呋喃并[3,2-g]色烯类化合物及其应用的制作方法

专利名称：：呋喃并[3,2-g]色烯类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及呋喃并[3，2-g]色烯类化合物，其作为雌激素受体调节剂的药物应用，及其制备方法。
背景技术：
：模拟雌激素样作用的化合物具有广泛的治疗及预防作用，其中包括缓解绝经期症状，治疗痤疮，治疗痛经和功能障碍性子宫出血，骨质疏松，前列腺癌和预防心血管疾病。研究发现雌激素受体有两种类型ERa和。配体与这两个亚型结合后，以不同的组织特异性发挥生理作用。本领域需要的是与雌激素替代疗法一样可产生阳性反应但无不良副作用或副作用减小的化合物，且对机体发挥组织特异性的雌激素样作用。呋喃并色烯类衍生物因其具有与雌激素类似的空间结构，可模拟雌激素，在生物体内与雌激素受体结合，发挥生理作用。本发明的化合物是雌激素受体的配体，可用于治疗或预防与雌激素功能相关的各种疾病，其中包括骨丢失，骨折，骨质疏松，转移性骨病，牙周病，软骨退化，子宫内膜异位，子宫纤维瘤疾病，潮热，LDL胆固醇水平升高，心血管疾病，认知功能缺损，大脑退化疾病，焦虑，由于雌激素缺乏所致的抑郁，炎症，炎性肠疾病，性功能障碍，高血压，视网膜变性和癌症，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤，子宫内膜癌和前列腺癌。雌激素是人体中一类重要的激素化合物，当妇女进入绝经期后，体内雌激素水平下降，由此引发更年期综合征、骨质疏松、老年痴呆症和心血管系统等疾病。针对绝经后雌激素水平下降，采取雌激素替代疗法(estrogenreplacementtherapy,ERT)，能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折和冠心病的发生率(TurnerRT，RiggsBL,SpelsbergTC.EndocrRev,1994,15(3):275_300；MoraS,KershnerDff,VigilanceCP，etal.CurrTreatOptionsCardiovascMed,2001,3(1)=67-79)但是，ERT可能诱发乳腺癌和子宫内膜癌(PerssonI，WeiderpassE,BergkvistL,etal.CancerCausesControl,1999,10(4):253_260)。为克服雌激素致癌变的不良反应，人们又发展了雌、孕激素联合使用的性激素替代疗法(hormoner印lacementtherapy，HRT)，但长期的HRT治疗仍可能增加乳腺癌的发生率，即使使用孕激素，并非在所有的情况下均能克服由雌激素所导致的子宫内膜癌的发生，这些不良反应限制了HRT的长期应用。选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs)对骨骼和心血管系统具有雌激素样作用，而对子宫和乳腺表现出抗雌激素作用的药物。但是临床上使用的它莫西芬和雷洛昔芬能导致子宫内膜癌和热潮红等不^jXjS(FisherB,CostantinoJP,WickerhamDL,etal.JNatiCancerInst,1998,901371-1388；WalshBff,KullerLH,WiIdRA,etal.JAmMedAssoc,1998,279:1445_1451)。
发明内容本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗雌激素相关的疾病的药物中的应用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中=R1可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-0H，-OCH3,-CH3,-NO2,-O(CH2)Ii1NR3R4,-0(CH2)n2C0NR5R6；R2可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-0H，-OCH3,-CH3,-NO2,-O(CH2)Ii1NR3R4,-0(CH2)n2C0NR5R6；其中R3R4独立的选自甲基或乙基，或R3R4与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或六亚甲基亚胺基环；Ii1为2至4的整数；R5R6独立的选自甲基或乙基，或R5R6与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或六亚甲基亚胺基环；或分别独立的选自氢和取代或未取代的苯环基团；112为1至3的整数。本发明还提供了式I化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本发明还预期包括含有药学上可接受的载体和本申请中具体公开的任意化合物的药物组合物。本发明还涉及制备本发明的组合物的方法。本发明还涉及能用于制备本发明化合物和药物组合物的方法和中间体。本发明的化合物可以单独给予或优选与药学上可接受的载体或稀释剂，任选根据常规的制药习惯与已知辅剂联合，在药物组合物中给予。化合物经口服给予或经非胃肠道包括静脉内，肌肉内，腹膜内，皮下，直肠和局部途径给予。在用于口服的片剂中，通常加入一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，以及润滑剂如硬脂酸镁。对胶囊形式的口服药来说，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。对根据本发明的治疗化合物的口服途径使用来说，被选化合物可以以例如片剂或胶囊的形式，或作为水溶液或混悬液而被给予。对片剂或胶囊形式的口服给药来说，活性药物成分能与可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体组合，载体例如有乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等；对液体形式的口服给药来说，口服药物成分可与任意的可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体例如乙醇，甘油，水等组合。此夕卜，还可在混合物中加入适宜的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，西黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。适宜的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠等。当水性混悬液口服使用时，可将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。也可加入某些甜味剂或矫味剂。对肌内，腹膜内，皮下和静脉内使用来说，通常制备成活性成分的无菌溶液，溶液的PH应该适当的调节和缓冲。对静脉内使用来说，应当控制溶质的总浓度以使制剂维持等渗。本发明的化合物还能以脂质体给药系统的形式例如小型单层囊泡，单层大囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇，硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。本发明的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为单独载体而给予，其中化合物分子是被偶联的。本发明的化合物还可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺_苯酚，聚羟基_乙基天冬酰胺_苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯_聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可生物降解的用于实现药物控释的聚合物偶联，所述聚合物有例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯类，聚缩醛类，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。本发明的化合物还可与已知的可用于治疗或预防以下疾病的药剂组合使用骨丢失、骨骨质疏松、转移性骨病、牙周病、软骨退化，子宫内膜异位，子宫纤维瘤疾病，潮热，LDL胆固醇水平升高，心血管疾病，认知功能缺损，大脑退化疾病，焦虑，由于雌激素缺乏所致的抑郁，炎症，炎性肠疾病，性功能障碍，高血压，视网膜变性和癌症，尤其是乳腺，子宫和前列腺癌。目前公开的化合物与可用于治疗或预防在此公开疾病的药剂的联合也在本发明的范围内。这样的药剂包括以下物质有机双膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞合成代谢剂例如PTH；降钙素；维生素D或合成的维生素D类似物；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIS)；芳香酶抑制剂；及其药学上可接受的盐和混合物。优选的组合是本发明化合物和有机膦酸盐。另一个优选的组合是本发明化合物和组织蛋白K抑制剂。另一个优选的组合是本发明化合物和雌激素。另一个优选的组合是本发明化合物和雄激素受体调节剂。另一个优选的组合是本发明化合物和成骨细胞合成代谢剂。“双膦酸盐”包括双膦酸盐及其药学上可接受的盐类和衍生物。“雌激素”包括但不限于天然存在的雌激素，合成的结合雌激素，口服避孕药和硫酸化雌激素。“雌激素受体调节剂”指干扰或抵制雌激素与受体结合的物质，无论机制如何。“组织蛋白酶K抑制剂”指的是能干扰半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶K活性的化合物。“雄激素受体调节剂”指的是能干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，不论机理如何，包括非那雄胺和其它的5α还原酶抑制剂。“破骨细胞质子ATP酶抑制剂”指的是质子ATP酶的抑制剂，其能在破骨细胞的顶膜上找到，并且已经报道其在骨的再吸收过程中发挥了显著作用。这种质子泵表示了用于设计骨再吸收抑制剂的引人注目的靶标，其可潜在地用于治疗和预防骨质疏松和相关的代谢疾病。“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制齐IJ。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物能用本领域已知的测定法容易地确定。“整联蛋白受体拮抗剂”指的是能选择性拮抗，抑制或对抗生理学配体与αYβ3整联蛋白结合的化合物，能选择性拮抗，抑制或对抗生理学配体与αYβ3整联蛋白结合的化合物，能选择性拮抗，抑制或对抗生理学配体与αYβ3整联蛋白和αYβ5整联蛋白结合的化合物，能选择性拮抗，抑制或对抗毛细管上皮细胞表达的特定整联蛋白的活性的化合物。拮抗αYβ3的作用选自抑制骨再吸收，抑制再狭窄，抑制黄斑变性，抑制关节炎和抑制癌症及转移生长。“成骨细胞合成代谢剂”指的是能构建骨的药剂，例如ΡΤΗ，降钙素能通过抑制破骨细胞的活性来抑制骨的重吸收。“维生素D”包括但不局限于维生素D3和维生素D2，它们是维生素D的羟基化生物学活性代谢物的天然存在的，生物学失活前体。“合成的维生素D类似物”包括作用类似维生素D的非天然存在的化合物。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂通过增加脑中5-羟色胺的数量而发挥作用，其非限制性实例包括氟西汀，帕罗汀，舍曲林，西酞普兰和氟伏沙明，也能用于治疗与雌激素功能有关的疾病。“芳香酶抑制剂”包括抑制芳香酶的化合物，其非限定性的选自氨鲁米特，来曲唑，福美坦，依西美坦，阿他美坦，法倔唑，氟罗唑，伏氯唑。有关本发明化合物的术语“给予”及其变体(例如“给予”化合物)的意思是将化合物或化合物的前药引入需要治疗的动物系统中。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如双膦酸盐化合物等)组合提供时，“给予”及其变体都可以被理解为包括同时和相继引入化合物或其前药以及其它药剂。本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。通常，这种前药是将本发明化合物的官能衍生物，其在体内易于转变为所需的化合物。这样，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包含用具体公开的化合物或可能未被具体公开的化合物，但是其能在给予患者后于体内转化为特定的化合物，以治疗所述的各种疾病。用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法，在此引入作为参考。这些化合物的代谢物包括将本发明的化合物引入生物环境后产生的活性物质。本发明还包含可用于治疗骨质疏松或其它骨病的药物组合物，治疗包括给予治疗有效量的本发明化合物，该组合物含有或不含有药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的适宜组合物包括含有本发明化合物和药学上可接受载体例如盐水的水溶液，PH在一定水平上，例如为7.4。溶液可以通过局部推注而被引入到患者的血流中。当本发明的化合物被给予人类受试中，日剂量将通常由处方医师确定，剂量一般根据患者个体的年龄，体重和反应以及患者症状的严重程度而变化。在一个示例性应用中，将适宜量的化合物给予接受治疗的哺乳动物。当用于所指示的作用时，本发明的口服剂量将为约0.Olmg每kg体重每天(mg/kg/天)到约100mg/kg/天，优选0.01到10mg/kg/天，最优选0.1到5.Omg/kg/天。对口服给药来说，组合物优选以片剂的形式被提供，其中片剂包含0.01，0.05，0.1,0.5，1.0,2.5,5.0，10.0，15.0,25.0,50.0，100和500mg的活性成分，用于调节受治患者症状的剂量。药物一般包含约0.Olmg到约500mg的活性成分，优选约Img到约IOOmg活性成分。对于静脉注射，在恒速输注期间，最优选的剂量将为约0.1到约1Omg/kg/分钟。本发明的化合物可以以每日一次的剂量给予，或者是可以将每日总剂量分为每日两次，三次或四次的剂量给予。此外，本发明的优选化合物可以以鼻内药物的形式通过局部使用适宜的鼻内载体，或通过经皮途径，使用本领域普通技术人员已知的经皮贴剂形式而给予。对于以经皮给药系统的形式进行的给药来说，剂量给药在整个给药方案中当然将是连续的而不是间断的。本发明的化合物能与其它可用于治疗雌激素介导的状况的药剂组合使用。这种组合的各个成分能在治疗期间以不同的次数分别或同时以分开的形式或单一组合的形式给予。因此本发明能被理解为包含所有这样的同时或交替治疗的方案，而且术语“给予”也相应的按此解释。本发明化合物与其它可用于治疗组织蛋白酶介导状况的药剂的组合的范围，原则上包括与能用于治疗与雌激素功能有关疾病的任意药物组合物的任意组合。因此本发明还可以包括与第二种药剂组合的使用，其中第二种药剂选自有机双磷酸盐化合物，组织蛋白酶K抑制剂，雌激素，雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，破骨细胞质子ATP酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，整联蛋白受体拮抗剂，成骨细胞合成代谢齐U，降钙素，维生素D，合成的维生素D类似物，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，芳香酶抑制齐U，及其药学上可接受的盐和混合物。本发明的化合物能与其它可用于治疗由雌激素介导的状况的药剂组合使用。这种组合的每个成分都能在治疗期间以不同的次数分别给予或同时以分开的形式或单一组合的形式给予。因此本发明应被理解为包含所有这样的同时或交替治疗的方案，而且术语“给予”也应按此解释。应该理解，本发明化合物与其它可用于治疗雌激素介导状况的药剂的组合的范围原则上包括与能用于治疗与雌激素功能有关疾病的任意药物组合物的任意组合。使用本发明化合物的剂量方案将根据多种因素进行选择，这包括患者的类型，种属，年龄，体重，性别和医学状况；受治状况的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所用的特定化合物或其盐。普通技术医师，兽医或临床医师可容易的确定和开具需要预防，抗击或阻止状况发展的有效药量。在本发明的方法中，在此详细描述的化合物能形成活性成分，并根据给药形式即口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆剂等而与适当选择的适宜的药学稀释剂，赋形剂或载体(在此统称为‘载体’物质)混合，并符合常规的药学习惯。本发明化合物的药学上可接受的盐类包括由无机或有机酸形成的常规无毒盐。常规的无毒盐包括源自无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的盐，以及由有机酸例如醋酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水扬酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基-苯甲酸，反丁烯二酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，三氟醋酸等制备的盐类。本发明化合物的药学上接受的盐类能由包含酸性或碱性部分的本发明化合物经常规的化学方法合成。通常，碱性化合物的盐类能通过离子交换色谱法制备，或将游离碱与化学计量或过量的所期望的成盐无机或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来制备。类似的，酸性化合物的盐类可通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成。本发明的化合物能根据以下的一般方案使用适宜的物质来制备，并且通过随后的具体实施例进一步的举例说明。以下制备步骤的条件和方法的各种已知变化也能用于制备这些化合物。所有的温度均为摄氏度，除非另有指明。下面的流程图描述了本发明几个代表性实施例的制备。<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>流程图1其中=R1可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-0H，-OCH3,-CH3,-NO2,-O(CH2)Ii1NR3R4,-O(CH2)n2C0NR5R6；R2可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-0H，-OCH3,-CH3,-NO2,-O(CH2)Ii1NR3R4,-O(CH2)n2C0NR5R6；其中R3R4独立的选自甲基或乙基，或R3R4与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或六亚甲基亚胺基环；Ii1为2至4的整数；R5R6独立的选自甲基或乙基，或R5R6与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或六亚甲基亚胺基环；或分别独立的选自氢和取代或未取代的苯环基团；Ii2为1至3的整数。本发明所述化合物制备方法简单，收率稳定，制备的化合物能较好的预防和治疗雌激素相关的疾病。具体实施例方式以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。实施例12-苯甲酰基-3-(4-甲氧基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯的制备在圆底烧瓶中加入2，，4，_二羟基苯乙酮0.26mol，与232mL原甲酸三乙酯混合均勻，再向其中缓慢滴加高氯酸26.4mL。反应30min后加入300mL乙醚，析出固体。抽滤，将晾干的固体转移入IOOOmL圆底烧瓶，加入250mL热水，回流两小时，抽滤，用乙醇进行重结晶得7-羟基色酮22.69g，收率53.2%,MSm/z(M)162。将7-羟基色酮0.15mol放入IOOOmL圆底烧瓶中，加入5%钯碳2.50g和300mL乙醇，通入氢气，于50°C下反应48h后，抽滤除去钯碳，旋蒸除去乙醇，得7-羟基色满21.39g，收率92.4%，MSm/z(M)150。将7-羟基色满0.Imol溶于50mL丙酮，置于IOOmL单颈瓶中，加入三乙胺0.1lmol,搅拌下滴加4-甲氧基苯甲酰氯0.1Imol，TLC监测反应完全，倒入500mL冰水中，调PH值至7，抽滤得7-(4-甲氧基)_苯甲酰氧基色满12.558，收率90.9%，1^m/z(M)2840将7-(4-甲氧基)_苯甲酰氧基色满0.05mol和60mL四氯化锡置于IOOmL单口瓶中，加热回流12小时后，有黄色固体析出，降至室温后将反应液倒入含有20mL浓HCl的200g碎冰中，有黄色固体析出，抽滤，用IOmL无水乙醇重结晶得6-(4_甲氧基)苯甲酰基-7-羟基色满12.05g，收率84.9%，MSm/z(M)284。Mp148.4-150.5°C。1H-NMR(CDCl3,600MHz,δ:ppm):2.00(t，2H，CH2)，2.67(t，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，4.24(t，2H，CH2),6.43s,1H,ArH)，6.99(dd,2H,ArH,J=8.4Hz)，7.30(s,1H,ArH)，7.65(dd,2H,ArH,J=8.4Hz)，12.24(s，1H,OH)。将6-(4-甲氧基)苯甲酰基-7-羟基色满0.005mol和溴代苯乙酮0.005mol、四丁基溴化铵0.0025mol和30%碳酸钾水溶液15mL，30mL二氯甲烷置于IOOmL单口瓶中，30°C搅拌12h，TLC监测反应完全，分离出有机相，水相用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用2%NaOH水溶液，水，饱和NaCl溶液洗。干燥，旋蒸。再用IOmL无水乙醇重结晶得2-苯甲酰基-3-(4-甲氧基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.53g。收率30.2%。Mp106.3-108.5°C。ESI-MSm/z(M+1)385.13^H-WR^OOMHz，CDCl3,δ:ppm):2.04(t，2H，CH2),2.91(t，2H，CH2),3.83(s，3H，OCH3),4.27(t，2H，CH2),6.90(dd，2H，ArH,J=8.4Hz,J=1.8Hz)，7.01(s，1H,ArH)，7.32(s,1H,ArH)，7.34-7.47(m,5H,ArH)，7.84(dd,2H,ArH,J=8.4Hz,J=L8Hz)。实施例22-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯的制备按照实施例1方法，得到2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-6，7_二氢_5H_呋喃并[3,2-g]色烯黄色晶体0.65克，收率60%，Mp130.3-132.5°C。ESI-MSm/z(M+l)385.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.04(t,2Η,CH2)，2·91(t，2H,CH2)，3.83(s,3H,OCH3)，4.26(t,2H,CH2),6.83(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.03(s,1H,ArH),7.30(s,1Η,ArH)，7.35-7.49(m,5Η,ArH)，7.90(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例3:2-(4-氯苯甲酰基)-3_(4-甲氧基苯基)_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例1方法，得到2-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯黄色晶体0.56克，收率60%，Mp135.3-137.5°C。ESI-MSm/ζ(M+l)419.13!1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2Η，CH2)，2·91(t，2Η，CH2)，3·84(s，3Η,OCH3)，4.27(t，2H，CH2),6.92(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.00(s,1Η,ArH)，7.31-7.32(m,3Η,ArH)，7.40-7.41(m,2H,ArH)，7.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例42-(4-甲基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例1方法，得到2-(4_甲基苯甲酰基)-3-(4_甲氧基苯基)_6，7_二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.69克，收率60%，ESI-MSm/z(M+l)399.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.34(s，3H，CH3)，2.91(t，2H，CH2)，3.84(s，3H，OCH3),4.27(t，2H，CH2)，6·80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7·41-7.47(m,3H,ArH),7.55(s,1Η,ArH)，7.68(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=1.9ΗZ)。实施例52-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)_6，7_二氢_5Η_呋喃并[3,2-g]色烯的制备按照实施例1方法，得到2-(4_甲氧基苯甲酰基)-3-(4_甲氧基苯基)_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率60%，ESI-MSm/z(M+l)415.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.91(t,2H,CH2)，3.84(s,6H,OCH3)，4.27(t,2H,CH2)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.18(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.78(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例6:2-(4-羟基苯甲酰基)-3-苯基-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯的制备在-15°C搅拌条件下，向1毫摩尔2-(4_甲氧基苯甲酰基)_3_苯基_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的二氯甲烷溶液中加入相应的1毫摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液，反应4h，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后倒入50mL水中，抽滤，乙醇重结晶得到所需的产物0.24克，收率80%，ESI-MSm/z(M+l)371.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2·91(t，2H，CH2),4.27(t,2H,CH2),6.89(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.41-7.55(m,7H,ArH)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例7:2-苯甲酰基-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯的制备按照实施例6方法，得到2-苯甲酰基-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率80%，ESI-MSm/z(M+l)371.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δppm)2.05(t，2H，CH2),2.91(t，2H，CH2),4.27(t，2H，CH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9ΗZ)，7.47(s，1Η,ArH)，7.55(s,1Η,ArH)，7.63-7.73(m,5H,ArH)，7.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=L9Hz)。实施例8:2-(4-氯苯甲酰基)-3-(4_羟基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯的制备按照实施例6方法，得到2-(4-氯苯甲酰基)-3-(4_羟基苯基)_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率60%，ESI-MSm/z(M+l)405.08；1HNMR(600MHz,CDCl3,δppm)2.05(t，2H，CH2),2.91(t，2H，CH2),4.27(t，2H，CH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s，1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.68(m,4H,ArH)，7.94(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例9:2-(4-甲基苯甲酰基)-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例6方法，得到2-(4-甲基苯甲酰基)-3-(4_羟基苯基)_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率60%，ESI-MSm/z(M+1)385.08；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.34(s,3H,CH3)，2.91(t,2H,CH2)，4.27(t,2H,CH2)，6.86(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.42-7.47(m，3H，ArH)，7.55(s，1H，ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.OHz，J=1.9Hz)，7.77(dd,2H,ArH,J=7.OHz，J=1.9Hz)。实施例10:2-(4-溴苯甲酰基)-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5!1-呋喃并[3，2_g]色烯的制备按照实施例6方法，得到2-(4-溴苯甲酰基)-3-(4_羟基苯基)_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率60%，ESI-MSm/z(M+l)449.08；1HNMR(600MHz,CDCl3,δppm)2.05(t，2H，CH2),2.91(t，2H，CH2),4.27(t，2H，CH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s，1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例112-(4-羟基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例6方法，得到2-(4-羟基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.67克，收率60%，ESI-MSm/z(Μ+1)401.08；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.91(t,2H,CH2)，3.83(s,3H,OCH3)，4.27(t,2H,CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。实施例12:2-(4-羟基苯甲酰基)-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5!1-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例6方法，得到2-(4-羟基苯甲酰基)-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.60克，收率60%，ESI-MSm/z(M+1)387.12；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2)，4·27(t，2H，CH2)，6·86-6.89(m，4H，ArH),7.47(s,1Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.62(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)，7.72(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ，J=1.9Ηζ)。实施例13:2-[4-(吗啉乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制备室温搅拌条件下，向1毫摩尔2-(4-羟基苯甲酰基)-3-苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1毫摩尔氯乙基吗啉盐酸盐，并加入1毫摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1毫摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30毫升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)484.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2),2.91(t,2H,CH2)，3.06(t,2H,NCH2)，3.44(s,2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2),4.01(m,2H,OCH2)，4.26-4.32(m，4H，OCH2)，4.64(s，2H，OCH2),6.84(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.02(s，1H,ArH)，7.30(s,1H,ArH)，7.36-7.41(m,3H,ArH)，7.48(m,2H,ArH)，7.91(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=L9Hz)。实施例14:2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)482.25；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1·45(s，2H，CH2)，1·59-1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2·50(s，4Η，NCH2),2.77(t，2H，NCH2),2.90(t，2H，CH2),4.13(t，2H，OCH2),4.26(t,2H,OCH2),6.82(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.02(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.30(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.33-7.38(m,3H,ArH)，7.47(m,2Η,ArH)，7.87(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例152-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_苯基_6，7_二氢_5Η_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)498.18；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.61(m,2Η,NCH2),3.66-3.72(m，6H)，4.27(t，2H，OCH2)，4.69(s，2Η，OCH2)，6.95(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)，7.01(s，1Η,ArH)，7.30(s,1Η,ArH)，7.35(m,2H,ArH)，7.43-7.48(m,3H,ArH)，7.85(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例16:2-[4_(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_苯基_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4-(哌啶-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]_3_苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)496.18；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.49(m,2Η,NCH2)，3.59(m,2Η,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.69(s,2H,OCH2)，6.95(dd,2H,ArH,J=9.OHz，J=3.OHz)，7.01(s，1H，ArH)，7.31(s，1H，ArH)，7.34(m，2H，ArH)，7.41-7.47(m，3H,ArH)，7.83(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)。实施例17:2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_苯基_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)484.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.17(t，3H，CH3)，1.24(t，3H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.68(s,2H,OCH2)，6.94(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.OHz)，7.01(s，1H,ArH)，7.31(s，1H,ArH)，7.34(m,2H,ArH)，7.40-7.46(m,3H,ArH)，7.82(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)。实施例18:2-[4_(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_苯基_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)456.17；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.50(m，6H，NCH3),4.27(t，2H，OCH2)，4.68(s，2H，OCH2)，6.94(dd，2H，ArH,J=9.0Hz,J=3.0Hz)，7.01(s，1H,ArH)，7.31(s，1H,ArH)，7.34(m,2H,ArH)，7.40-7.46(m,3H,ArH)，7.82(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.OHz)。实施例19:2-苯甲酰基-3-[4-(吗啉乙氧基)苯基]_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-苯甲酰基_3-[4-(吗啉乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)484.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2·91(t，2Η，CH2)，3·06(t，2H，NCH2)，3·44(s，2Η，NCH2),3.55(m,2H,NCH2),4.01(m,2H,OCH2)，4.26-4.32(m,4H,OCH2)，4.64(s,2H,OCH2)，6.84(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.02(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.30(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.36-7.41(m,3H,ArH)，7.48(m,2H,ArH)，7.91(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例202-苯甲酰基-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-苯甲酰基_3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)482.25；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1·45(m，2H，CH2)，1·59-1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2·50(s，4Η，NCH2),2.77(t，2H，NCH2),2.90(t，2H，CH2),4.13(t，2H，OCH2),4.26(t,2H,OCH2),6.82(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.02(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.30(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.33-7.38(m,3H,ArH)，7.47(m,2H,ArH)，7.87(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例212-苯甲酰基-3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-苯甲酰基-3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)470.25；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1·48(t，6H，CH3)，2·05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2)，3·24-3.30(m，4H，NCH2),3.47(s，2H，NCH2)，4·27(t，2H，OCH2)，4·59(s，2Η，OCH2)，6·92(dd,2Η,ArH,J=7.OHz，J=L9Hz)，7.02(s，1H,ArH)，7.29(s,1H,ArH)，7.36-7.39(m,2H,ArH)，7.46-7.51(m,3H,ArH)，7.88(dd,2H,ArH,J=7.OHz，J=1.9Hz)。实施例222-[4-(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]_3_苯基_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4-(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)470.25；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1·48(t，6H，CH3)，2·05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2)，3·24-3.33(m，4H，NCH2)，3·48(s，2H，NCH2)，4·27(t，2Η，OCH2)，4·60(s，2H，OCH2)，6.84(s，2H，ArH)，7.02(s，1H，ArH)，7.30(s,1H,ArH)，7.37-7.39(m,3H,ArH)，7.46-7.51(m,2H,ArH)，7.89(s,2H,ArH)。实施例23:2_苯甲酰基-3-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-苯甲酰基-3-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)498.18；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2)，3·60—3.72(m，8Η)，4.27(t,2H,OCH2),4.71(s,2Η,OCH2),6.95(dd,2Η,ArH,J=8.4Hz,J=2.4Ηζ)，7·01(s，1Η，ArH)，7.30(s,1Η,ArH)，7.33-7.36(m,2Η,ArH)，7.43-7.48(m,3H,ArH)，7.85(dd,2H,ArH,J=8.4Hz,J=2.4Hz)。实施例242-苯甲酰基-3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-苯甲酰基_3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)496.2；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.49(m,2Η,NCH2)，3.59(m,2Η,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.69(s,2H,OCH2)，6.95(dd,2H,ArH,J=9.OHz，J=3.OHz)，7.01(s，1H，ArH)，7.31(s，1H，ArH)，7.34(m，2H，ArH)，7.41-7.47(m，3H,ArH)，7.83(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)。实施例25:2_苯甲酰基_3-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-苯甲酰基-3-[4-(二乙胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)484.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.17(t，3H，CH3)，1.24(t，3H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.68(s,2H,OCH2)，6.95(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.OHz)，7.01(s，1H,ArH)，7.31(s，1H,ArH)，7.34(m,2H,ArH)，7.40-7.46(m,3H,ArH)，7.82(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)。实施例26:2_苯甲酰基_3-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-苯甲酰基-3-[4-(二甲胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)456.17；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2),3.01(s,3H,NCH3),3.ll(s，3H，NCH3)，4.27(t，2H，OCH2)，4.71(s，2H，OCH2)，6.95(dd，2H，ArH,J=9.OHz,J=3.0Hz)，7.01(s，lH，ArH),7.31(s,lH,ArH),7.34(m,2H,ArH),7.41-7.47(m,3H,ArH),7.84(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.OHz)。实施例27:2_苯甲酰基-3-[4_(苯胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-苯甲酰基-3-[4-(苯胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/ζ(M+1)504.17；1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2)，4·27(t，2Η,OCH2)，4.65(s,2H,OCH2)，7.00-7.02(m,3H,ArH)，7.18(t,1H,ArH)，7.30(s,1H,ArH)，7.33-7.50(m,7H,ArH)，7.61(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)，7.86(dd,2H,ArH,J=8.4Hz，J=2.4Hz)，8.25(s，1H，NH)。实施例28:2_苯甲酰基-3-[4-(苄胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-苯甲酰基_3-[4-(苄胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)518.19；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，4.27(t，2H，OCH2),4.58(m，4H，CH2)，6.92(dd，2H，ArH,J=8.4Hz,J=2.4Hz)，7.01(s,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH)，7.31-7.38(m,7H,ArH)，7.47(m,3H,ArH)，7.86(dd,2H,ArH,J=8.4Hz,J=2.4Hz)。实施例292-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(吗啉乙氧基)苯基]_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_氯苯甲酰基)-3-[4_(吗啉乙氧基)苯基]_6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)518.17；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2),3.44(s，2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m,2H,OCH2)，4.26-4.32(m,4H,OCH2)，4.64(s,2H,OCH2),6.92(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.00(s,1H,ArH),7.31-7.32(m,3H,ArH),7.40-7.41(m,2Η,ArH)，7.80(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例30:2-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]_6，7_二氢_5Η_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_氯苯甲酰基)-3-[4_(哌啶乙氧基)苯基]_6，7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%ESI-MSm/z(M+l)516.19；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1·45(m，2H，CH2)，1·59—1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2.50(s，4H，NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t,2H,OCH2)，4.26(t,2H,OCH2),6.92(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)，7.00(s,1Η,ArH),7.31-7.32(m,3Η,ArH),7.40-7.41(m,2Η,ArH)，7.80(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=L9Ηζ)。实施例31:2-(4_氯苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)504.19；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2·05(t，2H，CH2),2.90(t,2H,CH2),3.24-3.33(m,4H,NCH2)，3.48(s,2H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.60(s,2H,OCH2)，6.92(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.00(s,1H,ArH)，7.31-7.32(m,3H,ArH)，7.40-7.41(m,2H,ArH)，7.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)。实施例32:2-(4_氯苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)476.16；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.05(s，6H，NCH3),3.15(t，2H，NCH2)，4.27(t，2H，OCH2)，4.60(s，2H，OCH2)，6.92(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.00(s，1H,ArH)，7.31-7.32(m,3H,ArH)，7.40-7.41(m,2H,ArH)，7.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例332-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(吗啉乙氧基)苯基]-6，7_二氢_5Η_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(吗啉乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)498.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2),3.44(s，2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m,2H,OCH2)，4.26-4.32(m,4H,OCH2)，4.64(s,2H,OCH2),6.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.41-7.47(m,3Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)。实施例34:2-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3,2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)496.24；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1·45(m，2H，CH2)，1·59—1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2.50(s，4H，NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t,2H,OCH2)，4.26(t,2H,OCH2),6.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.41-7.47(m,3Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ，J=1.9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ，J=1.9Ηζ)。实施例352-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)484.24；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2),3.24-3.33(m,4H,NCH2)，3.48(s,2H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.60(s,2H,OCH2)，6.80(dd,2H,ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Hz)，7.41-7.47(m,3Η,ArH),7.55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=L9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=L9Ηζ)。实施例362-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)456.21；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2),3.05(s,6H,NCH3),3.15(t，2H，NCH2),4.27(t，2H，OCH2),4.60(s，2H，OCH2),6.80(dd，2H，ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Hz)，7·41-7.47(m，3H，ArH)，7·55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Ηζ)，7.77(dd，2H，ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)。实施例37:2_(4_甲基苯甲酰基)-3_[4_(吗啉-2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4_(吗啉_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)512.21；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2),2.90(t,2Η,CH2),3.60-3.72(m，8H)，4.27(t，2H，OCH2)，4·71(s，2H，OCH2),6.80(dd，2H，ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Ηζ)，7·41-7.47(m，3H，ArH)，7·55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=L9Ηζ)。实施例38:2_(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4_(哌啶_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)510.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.49(m,2Η,NCH2)，3.59(m,2Η,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.69(s,2H,OCH2)，6.80(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=L9Hz)，7.41-7.47(m,3H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.77(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例392-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/ζ(M+1)498.22!1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):1·17(t，3H，CH3)，1·24(t，3H，CH3)，2·05(t，2H,CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t，2H，OCH2)，4.68(s，2H，OCH2),6.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz),7.41-7.47(m,3H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.68(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.77(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)。实施例40:2-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(二甲胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/ζ(M+1)470.19；1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2)，3·01(s，3Η,NCH3),3.11(s，3H，NCH3),4.27(t，2H，OCH2),4.71(s，2H，OCH2),6.80(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Ηζ)，7·41-7.47(m,3Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=L9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Ηζ)。实施例41:2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(吗啉乙氧基)苯基]_6，7_二氢_5Η_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_溴苯甲酰基)-3-[4_(吗啉乙氧基)苯基]_6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)562.12；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2),3.44(s，2H，NCH2),3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m，2H，OCH2)，4.26-4.32(m，4H，OCH2)，4.64(s,2H,OCH2)，6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.47(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例42:2_(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]_6，7_二氢_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_溴苯甲酰基)-3-[4_(哌啶乙氧基)苯基]_6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)560.14；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1·45(m，2H，CH2)，1·59—1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2.50(s，4H，NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t，2H,OCH2)，4.26(t,2H,OCH2)，6.86(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)。实施例432-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)548.14；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2),3.24-3.33(m,4H,NCH2)，3.48(s,2H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.60(s,2H,OCH2)，6.86(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)。实施例442-(4-溴苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)520.10；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2),3.05(s,6H,NCH3),3.15(t，2H，NCH2),4.27(t，2H，OCH2),4.60(s，2H，OCH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s，1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。实施例45:2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_溴苯甲酰基)-3-[4_(吗啉_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)576.09；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.60—3.72(m，8H)，4.27(t,2H,OCH2),4.71(s,2H,OCH2),6.86(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz),7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。实施例46:2_(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4_溴苯甲酰基)-3-[4_(哌啶_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)575.12；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.49(m,2H,NCH2),3.59(m,2Η,NCH2),4.27(t，2H，OCH2),4.69(s，2H，OCH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=L9Ηζ)，7.47(s,1Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.62-7.65(m，4H，ArH)，7.79(dd,2Η,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Ηζ)。实施例47:2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(二甲胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/ζ(M+1)534.08；1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2)，3·01(s，3Η,NCH3),3.11(s，3H，NCH3),4.27(t，2H，OCH2),4.71(s，2H，OCH2),6.86(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.47(s,1Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.62-7.65(m，4H，ArH),7.79(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ，J=1.9Ηζ)。实施例48:2-[4_(哌啶乙氧基)苯甲酰基]_3_(4-甲氧基苯基)_6，7_二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)512.24；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1·45(m，2H，CH2)，1·59—1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2.50(s，4H，NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t，2H,OCH2)，4.26(t,2H,OCH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.OHzjJ=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.OHzjJ=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。实施例49:2-[4_(吗啉乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(吗啉乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)514.22；'HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2)，3.44(s,2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m,2H,0CH2)，4.26-4.32(m,4H,0CH2)，4.64(s,2H,0CH2),6.89(dd，2H，ArH，J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。实施例50:2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)500.24；'HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.24-3.33(m,4H,NCH2)，3.48(s,2H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.60(s,2H,0CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。实施例51:2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)514.22；1HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm)1.17(t,3H,CH3),1.24(t,3H,CH3)，2.05(t,2H,CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.68(s,2H,0CH2),6.89(dd，2H，ArH，J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。实施例52:2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_(4-甲氧基苯基)_6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)526.22；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.49(m,2H,NCH2)，3.59(m,2H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.69(s,2H,0CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。实施例53:2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_(4-甲氧基苯基)_6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_甲氧基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)528.19；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.60—3.72(m，8H)，4.27(t,2H,0CH2)，4.71(s，2H,0CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.68-7.72(m，4H，ArH)。实施例54:2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)486.18；1HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm)2.05(t,2H,CH2),2.91(t,2H,CH2)，3.01(s,3H,NCH3)，3.11(s，3H,NCH3)，4.27(t,2H,0CH2)，4.71(s，2H,0CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。实施例55:2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)498.22；'HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm)1.45(m，2H，CH2)，1.59—1.63(m，4H，CH2)，2.05(t，2H，CH2)，2.50(s,4H,NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t，2H,0CH2)，4.26(t,2H,0CH2)，6.86-6.89(m，4H，ArH),7.47(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.62(dd，2H，ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。实施例56:2_[4-(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)486.22；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.24-3.33(m，4H，NCH2),3.48(s，2H，NCH2),4.27(t，2H，0CH2),4.60(s，2H，0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。实施例57:2-[4-(吗啉乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(吗啉乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)500.2；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2)，3.44(s,2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m,2H,0CH2)，4.26-4.32(m,4H,0CH2)，4.64(s,2H,0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。实施例582-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)458.19；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.05(s，6H，NCH3)，3.15(t,2H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.60(s,2H,0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。实施例59:2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并21[3,2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)442.19；1HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.90(t,2H,CH2)，3.05(s,6H,NCH3)，3.15(t,2H,NCH2)，4.27(t，2H，0CH2)，4.60(s，2H，0CH2)，6.94(dd，2H，ArH,J=9.0Hz,J=3.0Hz)，7.01(s，1H,ArH)，7.31(s，1H,ArH)，7.34(m,2H,ArH)，7.40-7.46(m,3H,ArH)，7.82(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.0Hz)。实施例60:2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_(4_羟基苯基)_6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)512.2；'HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm):1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.49(m,2H,NCH2)，3.59(m,2H,NCH2)，4.27(t，2H，0CH2)，4.69(s，2H，0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。实施例61:2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)637.28；1HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm)1.58-1.68(m，12H)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.49(m,4H,NCH2)，3.59(m,4H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.69(s,4H,0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.55(s，1H,ArH),7.62(dd，2H，ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。实施例62:2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_(4_羟基苯基)_6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)500.2；1HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm)1.17(t,3H,CH3),1.24(t,3H,CH3),2.05(t,2H,CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t，2H，0CH2)，4.68(s，2H，0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。实施例63:2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3_[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)613.28；1HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm):1.17(t，6H，CH3)，1.24(t,6H,CH3)，2.05(t,2H,CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.38-3.44(m,8H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.68(s,4H,0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。实施例64:2_[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制备按照实施例13方法，得到2-[4_(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)472.17^HNMR(600MHz，CDC13，8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.01(s，3H,NCH3)，3.11(s，3H，NCH3)，4.27(t，2H，0CH2)，4.71(s，2H，0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。药物组合物在下述制剂中，“活性成分”是指式1化合物，或其盐或溶剂化物。实施例65:明胶胶囊组分活性组分淀粉，NF淀粉可流动粉末350厘施硅氧烷流体质量(mg/胶囊:0.1-10000-6500-6500-15实施例66:片剂组分质量(mg/片)活性组分2.5-1000微晶纤维素200-650二氧化硅10-650硬脂酸5-15实施例67:片剂组分质量(mg/片)活性组分25-1000淀粉45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮4(为10%水溶液)羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁0.5滑石1将活性组分，淀粉和纤维素通过45目U.S.筛并充分混合，将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过14目U.S.筛，将这样得到的颗粒在50-60°C干燥并通过18目U.S.筛。将羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁和滑石，先通过60目U.S.筛，然后加入至上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。实施例68:悬浮剂<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至部分的抛射剂22中，冷却至30°C，并转移至容器中。然后将所需量加入至不锈钢容器中并用剩余喷射剂稀释，然后安装阀门装置。实施例70:栓剂la^质量(mg/栓剂)活性组分250饱和脂肪酸甘油酯类2000_将活性组分通过60目U.S.筛并将其悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类化合物中，然后将混合物倾入至标准的2g腔栓剂模中并冷却。实施例71:可注射制剂H~活性成分50mg等渗盐溶液lOOOmL将以上溶液静脉内注射给药至患者，速度约lmL每分钟。药理药效实验实施例72雌激素受体结合实验雌激素受体配体结合试验设计为采用闪烁亲近检测，使用含氚的雌二醇和重组表达的雌激素受体。在杆状病毒表达系统中生产全长重组人类ER-a及ER-0蛋白。ER-a及ER-0提取物在含有6mMa-单硫代甘油的磷酸缓冲盐水中以1400稀释。将200yL等分样的稀释受体制备物加入96孔Flashplate板每一孔中。用SaranWrap覆盖培养板，于4°C温育过夜。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>将药物通过45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合以形成均勻糊状物，将苯甲酸溶液，矫味剂，和着色剂用一些水稀释，并边搅拌边加入，然后加入足够量水以达到所需的体积。实施例69:气溶胶第二天早上将20yL含有10%牛血清白蛋白的磷酸缓冲盐水等分试样加入至该96孔板的每一孔中，且使其在4°C温育2h。然后用200iiL含有20mMTris(pH7.2)，ImMEDTA，10%丙三醇，50mMKC1及6mMa-单硫代甘油的缓冲液洗涤培养板。为在这些受体包被的培养板中进行测试，加入178PL相同缓冲液至96孔板的每一孔中。然后将20yL10nM3H-雌二醇溶液加入至该培养板的每一孔中。在0.OlnM到lOOOnM的浓度范围内评估测试化合物。测试化合物储液应在100%DMS0中制备为试验中测试所期望终浓度的100X。在96孔板测试孔中的DMS0量不应超过1%。最终加入至测试中的为配制于100%DMS0中的2yL测试化合物等分试样。密封这种板并使其在室温平衡3h。在为计数96孔板装备的闪烁计数器中计数板。部分样品雌激素受体结合实验抑制率列表如下(n=2)样品名IC5Q(iiM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯5.8基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯26.2基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯4.5基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯11.7基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-34.6二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)_6，7_7.1二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯实施例1-64的化合物表现出对ERa的结合亲和力在IC5(1=75至lOOOOnm范围内，而对ER3的结合亲和力在IC5Q=5至250nm的范围内。在上述标准药理测试步骤中得到的结果表明，本发明的化合物是雌激素化合物，某些化合物对ERa受体具有强烈的优先亲和力。本发明化合物从对ERa具有比ER3高的优先亲和力到对两种受体同时具有几乎相当的亲和力变动。因此，本发明化合物具有各种至少部分基于其受体亲和力选择性特征的活性。另外，由于各种新受体配体络合物不同，因此它与各种辅调节蛋白之间的相互作用也是不相同的，本发明化合物根据所处细胞环境将显示出不同的调节活性。例如，在某些细胞类型中，某化合物可作为雌激素激动剂，而在其它组织中，该化合物却是拮抗剂。具有上述活性的化合物通常被称为SERM(选择性雌激素受体调节剂)。然而，与大多数雌激素不同的是，很多SERM不引起子宫湿重的增加。这些化合物在子宫中具有抗雌激素活性，因而在子宫组织中可以完全拮抗雌激素激动剂的营养活性。然而，这些化合物在骨，心血管和中枢神经系统中作为雌激素激动剂。由于这些化合物具有上述的组织选择性，因而可用于治疗或预防由于雌激素缺乏(在某些组织例如骨和心血管中)或雌激素过量(在子宫或乳腺中)引起的或者与之相关的病理状态或综合症。甚至超出上述细胞特异性调节作用之上，本发明化合物还潜在的对某种受体类型是激动剂，而对另一种受体却是拮抗剂。例如，对ER0是拮抗剂，而对ERa是激动剂。这种雌激素受体选择性激动剂拮抗剂活性为这一系列化合物提供了药理学上显著不同的雌激素活性。可以方便的利用标准药理学测试步测得本发明化合物的活性特征。下面简要概述了几种代表性测试步骤。本发明所述化合物均表现出与雷洛昔芬类似的生物活性。实施例73大鼠子宫营养/抗子宫营养测试步骤可以在幼年大鼠子宫营养测试(4天)中测得化合物的雌激素和抗雌激素特性。将未发育成熟的大鼠(Sprague-Dawley大鼠)(雌性，18天大)分成六组测试。这些动物通过每天ip注射10μg化合物，100μg化合物，(100μg化合物和Iyg17β雌二醇)以检查抗雌激素类，和Iyg17β雌二醇处理，使用50%DMS0/50%盐水作为注射媒介。这些动物在第四天通过CO2窒息处死，取出子宫，剥去过量油脂，除去所有液体，测得湿重，取出一角的一部分进行组织学分析，其余的用来分离出完整的RNA以评价补体成分3基因表达。部分样品子宫增重列表如下(η=2)样品名增加百分比(%)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯26.2基)-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯38.8基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯8.7基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯9.8基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-0.6二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_12.2二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯实施例746周切除卵巢的大鼠测试步骤_骨和心脏保护作用在自TaconicFarm手术一天后，得到切除卵巢或假切除卵巢的雌性斯普拉道来氏CD大鼠(重240-275g)。将其以3或4只大鼠/笼，按照12/12(光亮/黑暗)时间表豢养在室内，同时提供鼠食和充足的水。动物在到达1天后开始进行各项研究治疗，按指示每周给药7天，持续6周。对各项研究，将一组未接受任何治疗的彼此年龄相当的进行过假手术后的大鼠作为未被处理的雌激素充足的对照组。全部治疗以指定浓度在吐温80的生理盐水溶液中进行，使得治疗量达到0.lmL/100g体重。将17β雌二醇溶解于玉米油(20μg/mL)中，按照0.ImL/大鼠进行皮下给药。根据组平均体重测量结果，每隔三周一次剂量。在开始治疗五周后以及结束研究一周前，评价每只大鼠的骨矿物质密度(BMD)。使用XCT-960M(pQCT；StratecMedizintechik,Pforzheim,Germany)评价麻醉后的大鼠中胫骨近端的总密度和小梁密度。测量如下进行在扫描前的十五分钟，将每只大鼠通过腹膜内注射45mg/kg氯胺酮，8.5mg/kg赛拉嗪，和1.5mg/kg乙酰丙嗪麻醉。将右后肢拉过直径为25mm的聚碳酸酯试管，绑在丙烯酸支架上使得踝关节位于直角，膝关节水平。聚碳酸酯试管被固定在滑动平台上使得其与PQCTR的孔径相垂直。调节平台使得股骨的远端和胫骨的近端位于扫描区域内。将平面扫描图像设定成长度为10mm，线性分辨率为0.2mm。当扫描图像显示在监测器上后，定位胫骨的近端。从距离该点3.4mm处开始pQCT扫描，厚度为1mm，体素(三维像素)大小为0.140mm，且由145次薄片投影组成。扫描完成后，图像显示在监测器上，描绘出包括胫骨但是无腓骨的感兴趣区域的轮廓。使用迭代算法自动除去软组织。剩余骨密度(总密度)以mg/cm3表示。将骨外侧的55%在同心螺旋机中剥离。剩余骨的密度(小梁密度)以mg/cm3表示。BMD评价一周后，大鼠通过CO2窒息处死，收集血液进行胆固醇测量。取出子宫，称重。使用利用胆固醇/HP试剂盒的Boehringer-MannheimHitachi911临床分析器测量总胆固醇。使用Dunnet，s检验的单向方差分析进行统计学比较。部分样品子宫增重列表如下(η=2)样品名增加百分比(％)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯35.5基)-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯23.9基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯12.4基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯6.2基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-3.2二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_15.1二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯实施例75:MCF-7/ERE抗增殖测试步骤在DMSO中制备得到测试化合物的储备溶液(通常为0.1M)，然后用DMSO进行10-100倍稀释使得操作溶液达到l-10mM。DMS0储备液储存于4°C(0.1M)或_20°C(<0.1M)下。使MCF-7细胞以每周两次通过生长培养基(D-MEM/F-12培养基)转代。细胞保持在置于5%C02/95%湿空气培养器中的37°C通气烧瓶中。在治疗前一天，将细胞用生长培养基以25000/孔铺在96孔滴定板中，在37°C下培养过夜。细胞在37°C下用50μL/孔的1/10稀释的腺病毒5_ERE_tk_荧光素酶在试验培养基(无酚磺酞的D-MEM/F-12培养基)中感染2h。然后将孔用150μλ试验培养基洗涤一次。最后，细胞分成多份复制品在37°C下处理24h，8孔/使用150μλ/孔媒介物1%v/vDMS0)或者用试验培养基稀释>1000倍的化合物治疗。在1μM的单剂量下进行测试化合物的初期筛选，其中所测试化合物是单独的(激动剂模式)或者与0.1ηΜ17β雌二醇联合(EC80拮抗剂模式)。每个96孔滴定板还包括媒介物对照组(0.1%v/vDMS0)和激动剂对照组(0.1或1ηΜ17β雌二醇)。在激动剂和/或拮抗剂模式中，对由10_14至10_5M对数增加的活性化合物进行剂量响应实验。根据这些剂量响应曲线，分别提到EC5c^niC5tltttj各治疗组最后的滴定孔中含有5yL3X10_5MICC-182780(IO-6M最终浓度)作为ER拮抗剂对照。治疗后，将细胞在振荡器上用25μL/孔的IX细胞培养溶解试剂(PromegaCorporation)溶解15分钟。细胞溶解产物(20μL)转移至96孔光度计盘中，使用100μL/孔的荧光素酶底物(PromegaCorporation)在MicroLumatLB96P光度计(EG&GBerthold)中测量荧光素酶活性。在注入底物之前，对每个孔进行Is背景测量。在注入底物之后，测得延迟Is后IOs内的荧光素酶活性。将这些来自光度计的数据用JMF软件(SASInstitute)分析；该程序减去来自每个孔荧光素酶活性的背景读数，然后计算每组治疗的平均和标准偏差。上述荧光素酶数据通过对数转换，利用HuberM-估计器降低远离中心的经转换结果的权重。利用JMP软件来分析转换和加权后的数据进行单向ANOVA(D检验)。将化合物治疗组与激动剂模式中的媒介物对照组结果，或者拮抗剂模式中的阳性激动剂对照组结果(0.1ηΜ17β-雌二醇)进行对比。对于最初的单剂量试验而言，如果化合物治疗组结果显著不同于相应的对照组的话(P<0.05)，就将结果表达为相对于17β-雌二醇对照组的百分比。另外，利用JMP软件由非线形剂量_响应曲线确定EC5tl和/或IC5tl值。部分样品MCF-7抗增殖测试列表如下(η=2)样品名IC5tl(PM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯21.8基)-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯42.3基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯5.6基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯4.9基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-22.9二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_13.5二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯实施例76对LDL氧化作用的抑制-抗氧化剂活性由屠宰场获得猪主动脉，清洗后转入冷却后的PBS中，收集主动脉上皮细胞。为了收集上述细胞，将主动脉的肋间血管打结，主动脉的一端用钳子夹住。将新鲜，灭菌过滤后的0.2%胶原酶(SigmaTypeI)置于血管中，血管另一端用钳子夹住以形成闭合体系。主动脉在37°C下培养15-20min，然后收集胶原酶溶液，离心分离5分钟。将团粒悬浮于7mL上皮细胞培养基中，该培养基为无酚磺酞且补充有炭剥离的FBS(5%)的DMEM/Ham’SF12培养基，然后播种于IOOmm培养皿中，在37°C，5%CO2中培养。20分钟后，细胞用PBS冲洗，加入新鲜培养基，在24小时重复上述操作。大约一周后上述细胞汇合。这些上皮细胞通常一周饲养两次，在汇合时用胰蛋白酶作用后以17的比例播种。在待评价化合物(5μM)存在下，于37°C进行12.5μg/mLLDL的细胞介导氧化作用，持续4小时。结果以抑制氧化过程的百分数表示，通过TBARS(硫代巴比妥反应活性物质)方法对游离醛进行分析而测得。部分样品对LDL抗氧化剂活性列表如下(η=2)样品名抑制氧化率(％)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯44.9基)-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯36.8基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯22.6基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯12.4基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-6.8二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_5.1二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯实施例77对乳腺癌细胞增殖的作用以文献中易于得到的标准药理学实验方法，所述方法可评价本发明化合物治疗和抑制各种恶性肿瘤或者过度增殖疾病的能力。切除卵巢的无胸腺nu/nu(裸)小鼠。肿瘤细胞注射前一天，用含0.36_1.7mgβ雌二醇(60或90天释放)的控释小丸或者安慰剂植入动物。采用10刻度精确转子，把小丸经皮下导入内雕纹区。接着，用1X10TMCF-7细胞或者IXlO7BG-I细胞皮下注射到小鼠乳腺组织中。将细胞与等体积的基底胶(matrigel)混合，后者为一种基底膜基质制备液以增强肿瘤建立。在肿瘤细胞植入(抑制方案)后一天或者肿瘤已经达到某一体积(治疗方案)后通过给药可评价受试化合物。每天腹膜内或者口服给予在盐水中的吐温-80媒介物中的化合物。每3或7天评介肿瘤体积。部分样品活性列表如下(η=2)样品名IC5tl(PM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯5.6基)-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯25.2基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯11.5基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯46.7基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-4.6二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_22.1二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯实施例78对HOB细胞中IL_6和GM-CSF生产的作用将人体破骨细胞HOB铺板在96孔皿内使其在常规HOB培养基(Ham氏F12，补充有28mMHEPES,Ph7.4,10%FCS,1.ImMCaCl2,2mM谷酰胺和1%抗生素-抗真菌剂)中的密度为7XIO3个细胞/孔。次日，细胞用化合物或载体处理(0.2%DMS0)处理30分钟，随后加ΛIL-Iβ(Ing/mL)和TNF-α(10ng/mL)。培养持续18至24小时。利用市售ELISA试剂盒测定培养基中IL-6和GM-CSF水平。本发明化合物显示出对IL-6和GM-CSF的抑制作用。部分样品活性列表如下(η=2)样品名IC5tl(PM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯25.8基)-6，7_二氢-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯5.2基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯44.5基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯32.7基)-6，7_二氢-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-3.6二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_38.1二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯实施例79对前列腺癌细胞增殖的作用将DU-145前列腺细胞铺板在96孔皿内，使其在无酚红MEMEagles培养基中的密度为2XIO3细胞/孔，该培养基中含有Earles’平衡盐，1%抗生素_抗真菌剂，2mM谷氨酰胺，0.ImM非必需氨基酸，ImM丙酮酸钠和10%炭提FCS。次日加入化合物和载体(0.2%DMS0)，并且每隔48小时更新培养基。5天后停止培养，利用上述Cyquant试剂盒分析增殖作用。部分样品活性列表如下(η=2)样品名IC5tl(PM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯8.5基)-6，7-二氢-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯35.2基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯14.5基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(吗啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯23.7基)-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-43.6二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-羟基苯基)-6，7_17.1二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯实施例80对卵巢癌细胞SK0V3增殖的作用对数生长期细胞用胰酶消化后，以6XIO3个/孔细胞数加人96孔培养板，置37°C、5%CO2培养箱中培养，第2天待大部分细胞贴壁后置人4°C恒温箱lh，以促成细胞同步化生长。吸去上清液，加人含10%新生小牛血清(FCS)RPMI1640培养液，200μL/孔，按实验设计分组。把无菌生理盐水配制的化合物注射液加入96孔中，每孔中加入200μL，使每孔的药物浓度分别为lmg/mL、2mg/mL和5mg/ml，以Omg/mL为阴性对照组。继续培养24、48、72h后，各孔分别加人20μLMTT溶液(浓度为5mg/mL)，轻轻震荡培养板，放回培养箱内再孵育4h，然后吸尽上清液，于各孔中加二甲亚砜200μL，置震荡器上震荡5-lOmin，用酶标光度计测出每孔中波长为580nm的吸光值(A=580)，A=580值与活细胞数量成正比。部分样品活性列表如下(η=3)样品名IC5tl(PM)2-苯甲酰基-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5Η-呋喃并0.8[3，2_g]色烯2-苯甲酰基_3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_二氢-5H-28.2呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氢72.2-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_氯苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_二8.5氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_29.7二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7_10.3二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(吗啉乙氧基)苯基]-6，7-二氢42.5-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氢32.8-5H-呋喃并[3，2-g]色烯-(4-溴苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7_二氢19.0-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二14.5氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基-乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)14.5-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢13.6-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-67_17.9二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯实施例81对骨肉瘤细胞U20S-EGFP-4A12G增殖的作用对数生长期细胞用胰酶消化后，台盼蓝计数，配制成细胞密度为1XIO4个/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔200μL，每孔约2XIO3个细胞，预培养24h，把无菌生理盐水配制的化合物注射液加入96孔中，每孔中加入200μL，使每孔的药物浓度分别为Img/mL、2mg/mL和5mg/ml，以Omg/mL为阴性对照组。在分别培养0h、12h、24h和48h后每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续孵育4h，终止培养。小心吸弃培养孔中的上清液，每孔加入150μL的二甲基亚砜(DMSO)，震荡lOmin，使甲腊充分溶解，选择490nm波长，在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收值(A值)，重复检测5次。部分样品活性列表如下(η=3)样品名IC5tl(PM)2-苯甲酰基-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-5Η-呋喃并13.7[3，2_g]色烯2-苯甲酰基_3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_二氢-5H-16.5呋喃并[3，2_g]色烯2-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-呋喃21.7并[3，2_g]色烯2-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氢26.3-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_氯苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_二36.1氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_5.8二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7_7.7二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(吗啉乙氧基)苯基]-6，7-二氢5.0-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氢13.3-5H-呋喃并[3，2-g]色烯-(4-溴苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7_二氢15.6-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二5.1氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基-乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)5.5-6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羟基苯基)-6，7-二氢10.8-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羟基苯基)-6，7_14.9二氢-5H-呋喃并[3，2-g]色烯。权利要求一种式I的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐其中R1可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH，-OCH3，-CH3，-NO2，-O(CH2)n1NR3R4，-O(CH2)n2CONR5R6；R2可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH，-OCH3，-CH3，-NO2，-O(CH2)n1NR3R4，-O(CH2)n2CONR5R6；其中R3R4独立的选自甲基或乙基，或R3R4与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或六亚甲基亚胺基环；n1为2至4的整数；R5R6独立的选自甲基或乙基，或R5R6与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或六亚甲基亚胺基环；或分别独立的选自氢和取代或未取代的苯环基团；n2为1至3的整数。FSA00000085333700011.tif2.一种药物组合物，包括作为活性成分的式I的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐中任何一个的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。3.式I化合物或其药物组合物在制备治疗骨吸收性疾病药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述骨吸收性疾病为骨质疏松症。5.式I化合物或其药物组合物在制备抑制细胞因子的相关疾病的药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述细胞因子为IL-6或GM-CSF。7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述的疾病包括乳腺癌，前列腺癌，结肠癌，子宫内膜癌，卵巢癌，骨肉瘤，多发性骨髓瘤，肾细胞癌或子宫颈癌。8.式I化合物或其药物组合物在制备治疗关节炎药物中的应用。9.权利要求1所述的化合物在表达ER细胞中调节基因表达中的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于其中ER为ERα或ERβ；其中所述细胞是骨骼，膀胱，子宫，卵巢，前列腺，睾丸，附睾，胃肠道，肾脏，乳腺，眼，心脏，血管壁，免疫系统，肺，脑垂体，海马或下丘脑的细胞。11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于将该组织与有效量的式1化合物接触。12.式I化合物或其药物组合物在制备治疗或预防雌激素相关性疾病的药物中的应用。13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于其中所述雌激素相关性疾病为乳腺癌，骨质疏松症，子宫内膜异位，心血管疾病，高胆固醇血症，前列腺肥大，前列腺癌，卵巢癌，肥胖，白内障，热潮红，皮肤效应，心境波动，失忆，绝经综合症，2型糖尿病，阿森海默症，尿失禁，胃肠道疾病，精子发生，损伤后的血管保护，学习和记忆，CNS效应，血脂水平，痤疫，多毛症，实体癌，骨肉瘤，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，或与接触环境化学品或天然激素失衡有关的不良生殖作用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，涉及呋喃并[3，2-g]色烯类衍生物及其应用。呋喃并[3，2-g]色烯类衍生物包括呋喃并[3，2-g]色烯类衍生物该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐，其结构通式如下呋喃并[3，2-g]色烯类衍生物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为雌激素受体调节剂，用于治疗或预防与雌激素功能相关的各种疾病，如骨丢失，骨折，骨质疏松，潮热，LDL胆固醇水平升高，心血管疾病，认知功能缺损，大脑退化疾病，焦虑，由于雌激素缺乏所致的抑郁，炎症，炎性肠疾病，性功能障碍，高血压，视网膜变性和癌症，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤，子宫内膜癌和前列腺癌。文档编号A61P35/00GK101805349SQ20101015084公开日2010年8月18日申请日期2010年4月20日优先权日2010年4月20日发明者刘晓平,李大伟,王世辉,王岩,胡春,黄二芳申请人:沈阳药科大学