专利名称：硝基儿茶酚的给药方式的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的取代的硝基儿茶酚，并且涉及它们根据特定的给药方式在治疗中枢神经和周围神经系统机能障碍中的用途。
背景技术：
使用COMT抑制剂作为L-DOPA/芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂(AADCi)疗法的辅助剂的基本原理是基于它们具有能减少将左旋多巴(L-DOPA)代谢氧位甲基化形成3-0-甲基-L-DOPA(3-0MD)的能力。诱导的L-DOPA的临床性改善持续时间是短暂的，由于L-DOPA 较短的体内半衰期，其与3-0MD较长的半衰期形成对照。另外，3-0MD与L-DOPA竞争转运穿过血脑屏障(BBB)，这意味着仅有极少量的口服给药剂量的L-DOPA实际到达作用位点，即脑部。一般地，在用普通给药方式下开始L-DOPA治疗的仅几年之内，诱导的L-DOPA临床改善会在每个给药周期的末尾下降，导致所谓的“逐渐消失”模式的运动波动。所述“逐渐消失”现象和3-0MD累积之间的密切关系已经有描述(Tohgi，H.，et al.，Neurosci. Letters, 132 :19-22,1992)。据推测，这可能是由因3-0MD穿过BBB的转运系统的竞争所导致降低的 L-DOPA 脑部穿透性而引起的(Reches，A. et al. , Neurology, 32 :887_888，1982)，或者更简单地讲，这是由可以到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt, J.G.，Fellman, J. H.，Clin. Neuropharmaco 1.，7 =35-49,1984)。从效果上讲，COMT的抑制性保护了 L-DOPA避免在外周中氧位甲基化，如此便具有再现剂量的L-D0PA，平均血浆L-DOPA浓度会有提高。除了转运进入脑部的竞争性下降之外，明显更大百分比的该口服给药剂量的L-DOPA能到达作用位点。因此，COMT抑制性具有提高L-DOPA生物利用率的作用，并且用单一剂量L-DOPA可延长抗帕金森氏病的作用的持续时间(Nutt，J.G. , Lancet, 351 :1221-1222,1998)。迄今已报道的最有效的COMT抑制剂是3，4- 二羟基_4’ -甲基_5_硝基二苯甲酮 (托卡朋 CTolcapone)，澳大利亚专利 AU-B-69764/87)和(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3， 4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(安托卡朋(Entacapone)，德国专利DE 3740383A1)。虽然它们共有基本上相同的药效基团，Tolcapone区别于Entacapone之处在于它较容易地进入中枢神经系统(CNS)、并且能抑制脑内COMT以及外周组织C0MT。在其投入使用之后不久，在报道了几起肝脏毒性案例、包括三个因致命的暴发型肝炎而死的不幸案例之后，Tolcapone退出了市场。当今，Tolcapone仅仅是在帕金森神经机能障碍的患者中使用，这些患者对其它的治疗无反应，并且仅定时监测肝功能，其对于患者而言昂贵且不便。尽管实际的与Tolcapone有关的肝脏毒性机理起因尚不完全明了，体外试验表明， Tolcapone可能是代谢性地分解为活性中间体，并且据推测这些活性中间体可能与肝脏蛋白质形成共价加合物，导致肝细胞的伤害(Smith, K. S. et al, Chem. Res. Toxicol.，16 123-128,2003)。另一方面，虽然Entacapone与Tolcapone共有相同的硝基儿茶酚药效基团，但其与肝脏毒性无关，并且通常被认为是安全的药物。然而，不幸的是，Entacapone是明显比 Tolcapone低效的COMT抑制剂，并且体内半衰期要短得多。这意味着Entacapone作用持续时间非常有限，并且因此，该药物必须以很高的剂量与每个患者服用的L-DOPA的每次药量一起给药。这种情况下，Entacapone帕金森氏临床效果已成为一个问题一实际上，近年来研究(Parashos,S. A. et al. , Clin. Neuropharmaco 1. , 27 (3) :119-123,2004)显示，在帕金森氏病患者中停止Entacapone治疗的主要原因是被感觉缺少功效。此外，已知的COMT抑制剂体内半衰期相对较短，要求通常涉及一天给药几个剂量的连续治疗摄入，许多病人发现其非常烦累。例如，Tolcapone得一天给药三次。这一因素因此可能妨碍病人的适应性和生活品质。因此，仍然需要可显示出在生物活性、生物利用率和安全性上的平衡性的COMT抑制剂。特别是，人们需要体内半衰期长的COMT抑制剂。因此延长的对COMT的作用使得较少剂量就能够得到期望的治疗效果。
发明内容
我们目前已惊讶地发现，尽管半衰期相对较短，但通式I的化合物是非常有潜力的COMT抑制剂，其与现有技术COMT抑制剂相比具有格外长的作用持续时间。通式I的化合物还显著地增强L-DOPA的生物利用率并且提高L-DOPA至大脑的输送量。该化合物显著地长时间增大多巴胺在脑中的水平。更令人吃惊地的是，提高的L-DOPA水平在延长的时间期限内维持稳定。在给药通式I的化合物后，在COMT活性和L-DOPA生物利用率上的这些持续效果明显大于使用 Tolcapone时观察到的那些效果，Tolcapone是迄今已知的具有相当长作用持续时间的仅有的COMT抑制剂(Tolcapone具有2小时左右的末端半衰期，并且必须每天给药3次左右)。 另外，通式I的化合物在延长的时间期限内在L-DOPA至大脑的输送量方面可产生稳定的提高，其与使用Tolcapone时观察到的情况形成对照，Tolcapone容易在脑部诱导L-D0PA释药明显的波动。因此，由于L-DOPA水平持续和恒定的提高，通式I的化合物很可能具有治疗上的优点；而当使用Tolcapone时，会由于L-DOPA水平急剧的提高和下降而诱导不期望有的副作用比如运动障碍。通式I的化合物是具有下述化学式的化合物或者其药学可接受的盐或酯
权利要求
1.通式I的化合物或者其药学可接受的盐或酯的用途
2.通式I的化合物或者其药学可接受的盐或酯的用途
3.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每3天一次。
4.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每4天一次。
5.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每5天一次。
6.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每6天一次。
7.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每7天一次。
8.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱可用L-DOPA/AADCi治疗法治疗。
9.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱是运动障碍。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述运动障碍是帕金森氏病。
11.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物是 5-[3_(2，5- 二氯-4，6- 二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
12.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物被依序地或者以伴随方式与L-DOPA —起给药。
13.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物被依序地或者以伴随方式与AADCi —起给药。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述AADCi是卡比多巴或者苄丝胼。
15.一种包含药物组合物的包装产品，所述药物组合物包含通式I的化合物或者其药学可接受的盐或酯
16.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每3天一次。
17.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每4天一次。
18.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每5天一次。
19.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每6天一次。
20.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每7天一次。
21.如权利要求15至20中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱是可用L-DOPA/AADCi治疗法治疗的与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱。
22.如权利要求15至21中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱是运动障碍。
23.如权利要求22所述的包装产品，其特征在于，所述运动障碍是帕金森氏病。
24.如权利要求15至23中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述包装产品还包括 L-DOPA和其合适的给药说明书。
25.如权利要求15至M中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述包装产品还包括 AADCi和其合适的给药说明书。
26.如权利要求25所述的包装产品，其特征在于，所述AADCi是卡比多巴或者苄丝胼。
27.如权利要求15至沈中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述通式I的化合物是 5-[3- (2，5- 二氯-4，6- 二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
28.一种在需要的病人中治疗至少一种病理状态的方法，该方法包括大约每3天一次至大约每7天一次将药理学有效剂量的通式I化合物或者其药学可接受的盐或酯给药予该病人
29.如权利要求观所述的方法，其特征在于，所述给药是每3天一次。
30.如权利要求观所述的方法，其特征在于，所述给药是每4天一次。
31.如权利要求观所述的方法，其特征在于，所述给药是每5天一次。
32.如权利要求观所述的方法，其特征在于，所述给药是每6天一次。
33.如权利要求观所述的方法，其特征在于，所述给药是每7天一次。
34.如权利要求观至33中任一项所述的方法，其特征在于，所述病理状态是与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱。
35.如权利要求观至34中任一项所述的方法，其特征在于，所述状态或疾病可用 L-DOPA/AADCi治疗法治疗。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述状态或疾病是运动障碍。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述运动障碍是帕金森氏病。
38.如权利要求观至37中任一项所述的方法，其特征在于，所述通式I的化合物是 5- [3- (2，5- 二氯-4，6- 二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
39.如权利要求28至38中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括依序地或者伴随地与L-DOPA —起给药。
40.如权利要求28至39中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括依序地或者伴随地与AADCi —起给药。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述AADCi是卡比多巴或者苄丝胼。
全文摘要
本发明涉及新颖的通式I的化合物的给药方案，其中取代基在说明书中做了限定。
文档编号A61P25/16GK102355900SQ200980126137
公开日2012年2月15日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年7月29日
发明者D·A·利尔蒙斯, J·L·德阿尔梅达, P·M·V·阿劳若·苏亚雷斯·达·西尔瓦 申请人:比艾尔-坡特拉有限公司