专利名称：一种壳聚糖衍生物快速止血颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有止血、抑菌、消炎、促进伤口愈合的壳聚糖衍生物快速止血颗 粒及其制备方法，属于医疗用品领域，也属于生物材料领域。
背景技术：
伤口急救的主要目的是暂时性控制出血、尽快覆盖包扎伤口，将伤口与外界隔离 以减少感染机会，为清创创造良好的创面条件。传统的伤口止血材料主要是急救包、四头 带、止血带和绷带等，有时还有大量无菌敷料用于弥补急救包包扎止血的不足。大量无菌敷 料难以携带和消毒保存；急救包和四头带仅有无菌三角巾和1 2块中小敷料，对大面积伤 口以及复合伤、多发伤伤口的覆盖，止血效果欠佳。因此，开发易于携带、对大面积伤口有良 好止血效果的新型伤口止血材料已成为近年来的热点。国内外众多研究已经证实，壳聚糖及其衍生物具有优良的止血功能，加上它们固 有的特性——无毒、无抗原性，并具有生物相容性、抑菌活性、促进伤口愈合等，赋予其用作 止血材料的良好性能。但由于壳聚糖的极性差，并不适合直接用于伤口止血材料。目前，以 壳聚糖及其衍生物为原料制成止血材料的技术已在多个专利中公开，但这些专利中所采用 的原料为壳聚糖本身，由于壳聚糖不溶于水，因而和伤口部位的相互作用相对较低，不能充 分实现其促愈作用和抗菌性能。因此，需将壳聚糖经过化学改性以增强其水溶性和抑菌性 后才适宜用于伤口止血材料。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有壳聚糖伤口止血材料极性差，不能充分实现其促愈作 用和抗菌性能的缺点，提供一种能快速止血，与皮肤相容性好，具有良好的镇痛、促进伤口 愈合、抑菌等作用的壳聚糖衍生物快速止血颗粒及其制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案予以实现的一种壳聚糖衍生物快速止血颗粒，它含有质量百分含量分别为12. 5 50%的壳 聚糖盐酸盐和12. 5 50%的0-羧甲基壳聚糖，其余为辅料；所述辅料至少包括甘油和丙 二醇，甘油和丙二醇的质量比为1 4 1。本发明还提供了上述壳聚糖衍生物快速止血颗粒的制备方法，包括以下步骤(1)按上述壳聚糖衍生物快速止血颗粒中所含各种组份的质量百分含量，将壳聚 糖盐酸盐、0-羧甲基壳聚糖和辅料，与足量纯净水混合，然后充分搅拌使之混合均勻得到混 合液，向混合液中加入氨水调节PH值至7. 0 9. 0后，真空抽滤，得到滤液；所述辅料至少 包括甘油和丙二醇，甘油和丙二醇的质量比为1 4 1 ；(2)将滤液进行无菌喷雾干燥，得到壳聚糖衍生物快速止血颗粒。所述壳聚糖衍生物快速止血颗粒的粒径为0. 1 ii m 10 ii m，该止血颗粒的 水溶液的pH值为7.0 9.0。所述壳聚糖盐酸盐的分子量为1000 2，000, 000，脱乙酰度为80. 0% 90. 0%，该壳聚糖盐酸盐水溶液的pH值为4. 0 6. 0。所述0-羧甲基壳聚糖的分子量为1000 2，000, 000，脱乙酰度为70% 90%，羧 甲基化度为0. 5 1. 5，6位羟基的取代度为0. 5 1. 0。步骤(1)中是采用剪切式乳化机充分搅拌使之混合均勻，搅拌温度为10 30°C。步骤(1)中是在压强为5X105 7X105Pa下真空抽滤。步骤(2)中是在无菌型干燥机中进行无菌喷雾干燥，得到粒径为0. 1 ii m 10 ii m 的壳聚糖衍生物快速止血颗粒。与现有技术相比，本发明的优点如下(1)本发明是以壳聚糖盐酸盐和0-羧甲基壳聚糖为主要原料、添加适量的辅料来 制备壳聚糖衍生物快速止血颗粒，所用壳聚糖盐酸盐和0-羧甲基壳聚糖均溶于水，同壳聚 糖相比，其极性大大增强，有利于增强该止血颗粒与伤口部位的相互作用，从而充分发挥其 抑菌性能和促愈作用，可以直接用于伤口部位。(2)本发明的壳聚糖衍生物快速止血颗粒具有与人体体液适宜的pH值(7.0 9. 0)，对皮肤刺激性小，能快速止血，并具有镇痛、促进伤口愈合、抑菌等作用，适用于各种 外伤出血的伤口止血急救，包括大面积出血的止血。(3)本发明在制备过程中采用剪切式乳化机进行搅拌，可以保证原料在水中充分 溶解、均化，缩短生产时间，工艺简单，易于规模化生产。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护内容不局限于以 下实施例。实施例1取壳聚糖盐酸盐1. 0kg、0-羧甲基壳聚糖1. 0kg、以甘油0. 5kg和丙二醇0. 5kg作 为辅料，与40. 0kg纯净水混合，采用剪切式乳化机在15°C充分搅拌使之混合均勻，得到混 合液。上述壳聚糖盐酸盐的分子量为100，000 500，000，脱乙酰度为82.0%，该壳 聚糖盐酸盐水溶液的PH值为4. 3 ；0-羧甲基壳聚糖的分子量为100，000 500，000,脱乙 酰度为70%，羧甲基化度为0. 5 0. 7，6位羟基的取代度为0. 9。向上述混合液中加入氨 水调节混合液pH至7. 0 7. 5后，将上述混合液在压强为5X 105Pa下真空抽滤得到滤液， 最后将滤液送入无菌型喷干机中进行无菌喷雾干燥操作，制得粒径为0. 1 y m 10 y m的 无菌超细粉，即为壳聚糖衍生物快速止血颗粒，其中包括33. 3%的壳聚糖盐酸盐、33. 3%的 0-羧甲基壳聚糖、16. 7%的甘油和16. 7%的丙二醇。上述止血颗粒的水溶液的pH值 为 7.4。实施例2取壳聚糖盐酸盐0.75kg、0-羧甲基壳聚糖0.75kg，以甘油0.75kg和丙二醇 0. 75kg作为辅料，与40. 0kg纯净水混合，充分搅拌使之混合均勻，得到混合液。上述壳聚 糖盐酸盐的分子量为500，000 1，000, 000，脱乙酰度为85. 0%，该壳聚糖盐酸盐水 溶液的pH值为4. 7 ；0-羧甲基壳聚糖的分子量为500，000 1，000, 000，脱乙酰度为75%， 羧甲基化度为0. 7 0. 9，6位羟基的取代度为0. 7。向上述混合液中加入氨水调节混合液 pH至7. 6 8. 0后，将上述混合液在压强为7X 105Pa下真空抽滤得到滤液，最后将滤液送入无菌型喷干机中进行无菌喷雾干燥操作，制得粒径为0. 1 y m 10 y m的无菌超细粉，即 为壳聚糖衍生物快速止血颗粒，其中包括25. 0%的壳聚糖盐酸盐、25. 0%的0-羧甲基壳聚 糖、25. 0%的甘油和25. 0%的丙二醇。上述止血颗粒的水溶液的pH值为7. 8。实施例3
取壳聚糖盐酸盐0. 75kg、0-羧甲基壳聚糖1. 25kg、以甘油0. 5kg和丙二醇0. 5kg 作为辅料，与40. 0kg纯净水混合，采用剪切式乳化机在20°C充分搅拌使之混合均勻，得 到混合液。上述壳聚糖盐酸盐的分子量为1，000，000 1，500，000，脱乙酰度为87.0%，
的该壳聚糖盐酸盐水溶液的pH值为5. 1 ；0-羧甲基壳聚糖的分子量为1，000，000 1，500，000，脱乙酰度为80%，羧甲基化度为0.9 1.2，6位羟基的取代度为0.8。向上 述混合液中加入氨水调节混合液pH至8. 1 8. 5后，将上述混合液在压强为5X 105Pa 7X105Pa下真空抽滤得到滤液，最后将滤液送入无菌型喷干机中进行无菌喷雾干燥操作， 制得粒径在0. 1 y m 10 y m的无菌超细粉，即为壳聚糖衍生物快速止血颗粒，其中包括 25. 0 %的壳聚糖盐酸盐、41. 6 %的0-羧甲基壳聚糖、16. 7 %的甘油和16. 7 %的丙二醇。 上述止血颗粒的水溶液的pH值为8. 2。实施例4取壳聚糖盐酸盐1. 25kg、0-羧甲基壳聚糖0. 75kg、以甘油0. 5kg和丙二醇0. 5kg 作为辅料，与40. 0kg纯净水混合，采用剪切式乳化机在30°C充分搅拌使之混合均勻，得 到混合液。上述壳聚糖盐酸盐的分子量为1，500，000 2，000，000，脱乙酰度为88.0%，
的该壳聚糖盐酸盐水溶液的pH值为5. 4 ；0-羧甲基壳聚糖的分子量为1，500，000 200, 000，脱乙酰度为85%，羧甲基化度为1. 2 1. 5，6位羟基的取代度为0. 6。向上述混合 液中加入氨水调节混合液pH至8. 6 9. 0后，将上述混合液在压强为6 X 105Pa下真空抽滤 得到滤液，最后将滤液送入无菌型喷干机中进行无菌喷雾干燥操作，制得粒径在0. 1 y m 10 P m的无菌超细粉，即为壳聚糖衍生物快速止血颗粒，其中包括41. 6%的壳聚糖盐酸盐、 25%的0-羧甲基壳聚糖、16. 7%的甘油和16. 7%的丙二醇。1衬％上述止血颗粒的水溶液 的pH值为8.6。本发明中可以采用甘油和丙二醇作为辅料，还可以采用或者添加其他功能性辅 料。对本发明的壳聚糖衍生物快速止血颗粒进行抑菌实验，16 20h后观察菌落在止 血颗粒上的生长情况。结果见表1 表1.壳聚糖衍生物快速止血颗粒抑菌实验结果
金黄色葡萄球菌枯草芽孢杆菌 铜绿假单胞菌
白色念珠菌 黑曲霉菌
++ -/+ + -
++ -/+
有抑菌性 有抑菌性 有抑菌性 有抑菌性 有抑菌性
注+表示有菌落生长，“表示无菌落生长。
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研究本发明的壳聚糖衍生物快速止血颗粒对犬股二头肌创面的止血效果，以淀粉 作为对照，实验结果见表2:表2.壳聚糖衍生物快速止血颗粒的止血效果实验结果 采用瓷板法研究本发明的壳聚糖衍生物快速止血颗粒对家兔凝血时间的影响，以 淀粉和空白作为对照，方法如下在瓷板的一个凹坑内，加入1衬％止血颗粒的生理盐水溶 液0. 1ml，另外选择两个凹坑，分别加等量淀粉生理盐水溶液和生理盐水。在凹坑内 均加入3wt%氯化钙溶液1滴，用钉在木板上的大头针把药液与氯化钙溶液混勻，再向各凹 坑内同时加入含抗凝剂的血液3滴，立即计时，迅速用大头针搅拌10次混勻。以后每半分钟 用大头针穿过血液轻轻推挑一次，当出现血丝时为开始凝血，当推动血块时，可露出瓷板白 底即为血液完全凝固。从加入抗凝血液到血液完全凝固的时间为凝血时间。结果见表3:表3.壳聚糖衍生物快速止血颗粒对家兔凝血时间的影响结果 由以上实验结果可知，本发明的壳聚糖衍生物快速止血颗粒具有良好的抑菌性 能，能快速止血，并且具有与人体体液相适宜的PH值，因此可作为止血材料直接用于伤口 部位。
权利要求
一种壳聚糖衍生物快速止血颗粒，其特征在于该快速止血颗粒含有质量百分含量分别为12.5～50％的壳聚糖盐酸盐和12.5～50％的O-羧甲基壳聚糖，其余为辅料；所述辅料至少包括甘油和丙二醇，甘油和丙二醇的质量比为1～4∶1。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物快速止血颗粒，其特征在于所述壳聚糖衍生 物快速止血颗粒的粒径为0. liim 1011111，1衬％该止血颗粒的水溶液的？11值为7.0 9. 0。
3.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物快速止血颗粒，其特征在于所述壳聚糖盐酸 盐的分子量为1000 2，000, 000，脱乙酰度为80. 0% 90. 0%，该壳聚糖盐酸盐水溶 液的pH值为4.0 6.0。
4.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物快速止血颗粒，其特征在于所述0-羧甲基壳 聚糖的分子量为1000 2，000, 000，脱乙酰度为70% 90%，羧甲基化度为0. 5 1. 5，6 位羟基的取代度为0.5 1.0。
5.一种权利要求1所述壳聚糖衍生物快速止血颗粒的制备方法，其特征在于包括以下 步骤(1)按权利要求1所述壳聚糖衍生物快速止血颗粒中所含各种组份的质量百分含量， 将壳聚糖盐酸盐、0-羧甲基壳聚糖和辅料，与足量纯净水混合，然后充分搅拌使之混合均勻 得到混合液，向混合液中加入氨水调节PH值至7. 0 9. 0后，真空抽滤，得到滤液；所述辅 料至少包括甘油和丙二醇，甘油和丙二醇的质量比为1 4 1 ；(2)将滤液进行无菌喷雾干燥，得到壳聚糖衍生物快速止血颗粒。
6.根据权利要求5所述壳聚糖衍生物快速止血颗粒的制备方法，其特征在于步骤(1) 中所述壳聚糖盐酸盐的分子量为1000 2，000, 000，脱乙酰度为80. 0% 90. 0%，1衬％该 壳聚糖盐酸盐水溶液的pH值为4. 0 6. 0。
7.根据权利要求5所述壳聚糖衍生物快速止血颗粒的制备方法，其特征在于步骤(1) 中所述0-羧甲基壳聚糖的分子量为1000 2，000, 000，脱乙酰度为70 % 90 %，羧甲基化 度为0. 5 1. 5，6位羟基的取代度为0. 5 1. 0。
8.根据权利要求5所述壳聚糖衍生物快速止血颗粒的制备方法，其特征在于步骤(1) 中是采用剪切式乳化机充分搅拌使之混合均勻，搅拌温度为10 30°C。
9.根据权利要求5所述壳聚糖衍生物快速止血颗粒的制备方法，其特征在于步骤(1) 中是在压强为5X 105 7X 105Pa下真空抽滤。
10.根据权利要求5所述壳聚糖衍生物快速止血颗粒的制备方法，其特征在于步骤 (2)中是在无菌型干燥机中进行无菌喷雾干燥，得到粒径为0. lym 10 ym的壳聚糖衍生 物快速止血颗粒。
全文摘要
本发明公开了一种壳聚糖衍生物快速止血颗粒及其制备方法。该止血颗粒是将壳聚糖盐酸盐、O-羧甲基壳聚糖、辅料按一定比例与纯净水混合，充分搅拌混匀，加入氨水调节混合液pH值至7.0～9.0后，真空抽滤，再将滤液进行无菌喷雾干燥而成。本发明的壳聚糖衍生物快速止血颗粒具有与人体体液适宜的pH值，对皮肤刺激性小，能快速止血，并具有镇痛、促进伤口愈合、抑菌等作用，适用于各种外伤出血的伤口止血急救，包括大面积出血的止血。此外，本发明的制备方法简单，易于规模化生产。
文档编号A61P7/04GK101862469SQ201010190260
公开日2010年10月20日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者邹伟, 陈思全 申请人:武汉锐尔生物科技有限公司