专利名称：治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制剂，特别是涉及一种用于治疗儿童急性上呼吸道感染暑湿兼寒证的中药组合物及其制备方法与应用。
背景技术：
针对急性上呼吸道感染暑湿兼寒证的中药组合物对于防治ARTIs以及甲型Hmi 流感、手足口等传染性疾病具有重大意义。急性呼吸道感染(acute respiratory tract infections, ARTIs)迄今仍高居儿科门诊就诊数、住院数和疾病死亡数的首位，是我国小儿首位的感染性疾病，也是抗生素使用频率最高、累计用量最多、使用不规范和欠合理的疾病。世界卫生组织(WHO)公布2000 2003年度儿童死亡病因的评估报告全球年死亡儿童1，060万，其中5岁以下儿童疾病死亡数的73%归因于6种疾病，依次是肺炎(19%)、腹泻(18%)、新生儿肺炎和脓毒血症 (10%)、早产(10%)、疟疾(8%)和围产期窒息(8% )。在所有5岁以下死亡儿童中，53% 儿童的潜在死因为营养不良。我国小儿肺炎疾病死亡数约占全世界7%，但由于人口众多， 死亡的绝对数占了西太平洋地区2/3，而肺炎死亡中75%是婴幼儿，85%发生在农村和边远地区，这告诫我们要降低儿童死亡率，防治ARTIs，尤其肺炎是十分关键的。目前，已经上市的治疗儿童ARTIs的中药成药同类品种很多，但大多为针对四季感冒而设，针对夏令感冒的有效药物尚属空白领域，而本中药组合物为选择夏令感冒(发热和/或腹泻)作为切入点。同时，SARS流行及禽流感的暴发，对人类的健康与生命造成了严重的威胁。以甲型Hmi流感、手足口病等为代表的新发、突发传染病对公众健康造成严重威胁；发热性疾病的研究与诊治越来越被重视。本中药组合物对于开发有效药物，治疗发生于夏令暑湿季节的呼吸道感染等疾病提供疗效确切的中药制剂具有重要的实际意义。中医药在病毒性疾病防治中具有区别于现代医学的独特技术手段与优势，近年来在重大新发、突发传染病防治工作中已经显示出明确的、得到国际认可的效果。WHO的调查指出，目前药物失去作用的速度与发现新药的速度基本相似；病毒是许多ARTIs的元凶，抗生素对其无效；现代医学的防治手段，如疫苗注射、病毒对抗疗法，由于受到病毒快速变异、耐药性的发生而使效果受到限制。中药在治疗病毒性疾病中具有明确的优势，抗病毒中药除了直接杀灭病毒、抑制病毒复制外，还能有效阻止病毒感染，并能双向调节人体免疫系统，通过免疫细胞识别和吞噬病毒；一些中药具有较广泛的抗病毒作用，能够抑制多种病毒。这种情况下，发挥中医药的独特作用显得尤为重要。随着突发流行性疾病与病毒变异的加速，中医学采用辨证论治方法干预其优势越来越明显。急性上呼吸道感染暑湿兼寒证，即暑热外感，隶属于ARTIs范畴，其病因病机为外感风暑湿邪，客于肺卫，卫表失宣所致。此类患儿临床表现除发热外，绝大多数并见诸如恶心呕吐、纳呆、腹泻、身体困倦等暑湿困郁胃肠之症。
葛根芩连汤出自张仲景《伤寒论》，由葛根，黄连，黄芩，炙甘草组成，主治表证未解，邪热入里证，症见身热，下利臭秽，胸脘烦热，口干作渴，喘而汗出，舌红苔黄，脉数或促。 藿连汤出自《幼幼集成》，由正雅连，姜厚朴，藿香叶，生姜，大枣组成，主治小儿热吐不止，症见面赤唇红，吐次少而出物多，乳片已消，色黄，遍身发热而烦躁，夏月多见此证。新加香薷饮出自《温病条辨》，由香薷，银花，鲜扁豆花，厚朴，连翘组成，主治暑温初起复感风寒，症见恶寒发热，无汗，心烦而赤，口渴，苔白，脉右洪大左反小者。近年来，中医对本病的研究，在病因病机、诊治规律、药物及动物实验方面取得了长足的进展。目前，已经上市的治疗儿童ARTlS的中药成药同类品种很多，但大多为针对四季感冒而设，针对夏令感冒的有效药物尚属空白领域。同时，SARS流行及禽流感的暴发，对人类的健康与生命造成了严重的威胁。以甲型Hmi流感、手足口病等为代表的新发、突发传染病对公众健康造成严重威胁；发热性疾病的研究与诊治越来越被重视。本中药组合物暑热宁合剂作为专门治疗发生于夏令暑湿季节的呼吸道感染等疾病对于提供疗效确切的专门针对小儿夏令感冒的中药制剂具有重要的实际意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物及其制备方法与应用，该组合物是临床预防和治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物，该制备方法克服了汤剂等传统剂型的弊端，以期改善儿童急性上呼吸道感染患者的临床症状，以利于降低儿童的死亡率。为实现上述目的，本发明采用的技术方案是提供一种用于治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物，其中按重量份由以下药味构成广藿香10-90、大青叶30-130、淡豆豉30-130、厚朴30-130、粉葛30-130、香薷 10-90、石膏100-220、黄连5-50、黄芩30-130、滑石粉10-110、甘草5_50、金银花30-130、制半夏10-90，还有药用辅料。提供一种治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物的制备方法，用于治疗儿童急性上呼吸道感染。本发明的效果是本中药组合物克服了汤剂等传统剂型的弊端，采用醇提取的方法，保留了组合物中具有临床疗效的脂溶性等有效成分，采用高效动态循环提取设备，最大限度的提取出有效成分，保证了其临床疗效，具有扎实的临床基础和良好的临床疗效。该组合物主要针对小儿夏令感冒(发热和/或腹泻)，提出“清除胃肠湿热”治法，以葛根芩连汤、 藿连汤及新加香薷饮三方化裁而成，其配伍合理，组方严谨，具有清暑泄热，利湿化浊之功效，用于小儿暑热外感，发热恶寒，肢酸咽肿，头昏重、胀痛，呕吐、泄泻等病症。经对暑热宁治疗小儿夏令感冒发热169例临床观察结果表明，其愈显率达80. 47%，患儿发热、咽红肿、 腹泻、头晕、困倦乏力、恶心呕吐等症状的改善均明显优于对照药小儿解热丸，疗效确切，且安全无毒副作用。该中药组合物对儿童急性上呼吸道感染暑湿兼寒证的预防和治疗作用明显优于同类药物。
具体实施方式
结合实施例对本发明的治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物及其制备方法与应用加以详细说明。临床前药效学实验研究揭示了该中药组合物预防和治疗儿童急性上呼吸道感染的机理是中药组合物浸膏预防给药、治疗给药对细菌内毒素致家免发热、酵母致大鼠发热有明显的降温作用；灌胃给药，能明显缓解二甲苯致小鼠耳肿、角叉菜胶致大鼠足肿胀有明显的消肿作用；灌胃给药，对小鼠胃排空、小肠推进、胃肠激素有良好的调节作用冲药组合物浸膏灌胃给药可显著缓解顺钼致家鸽呕吐的呕吐症状；中药组合物浸膏多次灌胃给药对大鼠足跖汗腺分泌有明显的促进作用；该中药组合物浸膏多次灌胃给药在体内抗病毒、 抑菌等方面也有显著性作用。本发明是依据中医传统理论，剖析儿童急性上呼吸道感染暑湿兼寒证的症状此类患儿临床表现除发热外，绝大多数并见诸如恶心呕吐、纳呆、腹泻、身体困倦等暑湿困郁胃肠之症。确认儿童急性上呼吸道感染的病因病机为外感风暑湿邪，客于肺卫，卫表失宣所致。据此根据本病致病的特点，确立清暑泄热，利湿化浊的治疗大法，以张仲景的葛根芩连汤、陈飞霞的藿连汤和吴鞠通的新加香薷饮为基础方，结合临床经验加减化裁而成此中药组合物。本品根据目前临床常见儿童急性上呼吸道感染暑湿兼寒证的致病特点，以外感为主，兼顾湿困胃肠之症。以三方化裁而来，主要针对小儿夏令感冒(发热和/或腹泻)，提出 “清除胃肠湿热”治法，以葛根芩连汤、藿连汤及新加香薷饮三方化裁而成，其配伍合理，组方严谨，具有清暑泄热，利湿化浊之功效，用于小儿暑热外感，发热恶寒，肢酸咽肿，头昏重、 胀痛，呕吐、泄泻等病症。本发明的中药组合物由广藿香、大青叶、淡豆豉、厚朴、粉葛、香薷、石膏、黄连、黄芩、滑石粉、甘草、金银花、制半夏组成。该中药组合物中藿香发散表邪，芳香化湿，和中止呕，为君药；大青叶、双花、生石膏清解暑热，解毒利咽止痛，豆豉宣透表邪，香薷发汗，解毒化湿，六一散清暑利湿，助君药清暑泄热，共为臣药；半夏燥湿降气，和胃止呕，厚朴行气化湿，宽胸除满，葛根既可发表解肌，解热生津，又能升发脾胃清阳之气，黄芩、黄连清热燥湿，共为佐药；甘草调和诸药，引药归经为使药。全方十三味，藿香虽为君药，但是考虑到小儿的特点，用量精而不大；臣、佐药用量大助君药清暑泄热、行气化湿；全方配伍严谨，谨守病机，共奏清暑泄热，利湿化浊之功。该中药组合物功能清暑泄热，利湿化浊。主治儿童急性上呼吸道感染暑湿兼寒证。症见发热恶寒，肢酸咽肿，头昏重、胀痛，呕吐泻泄等症。本发明的中药组合物包括有以下成分组成按重量份由以下药味构成广藿香10-90、大青叶30-130、淡豆豉30-130、厚朴30-130、粉葛30-130、香薷 10-90、石膏100-220、黄连5-50、黄芩30-130、滑石粉10-110、甘草5_50、金银花30-130、制半夏10-90，还有药用辅料。所述大青叶药味能够用连翘、板蓝根、青黛、贯众、蒲公英、紫花地丁、野菊花、鱼腥草、射干、山豆根之一种替代；淡豆豉药味能够用薄荷、牛蒡子、蝉蜕、桑叶、菊花、蔓荆子、柴胡、升麻之一种替代。本发明的中药组合物所含辅料可使用糊精、淀粉、乳糖等，最佳为糊精。本发明的中药组合物的制备方法采用动态循环多功能提取浓缩设备，具体操作步骤如下a)蒸馏将上述的广藿香、香薷、金银花三味水蒸气蒸馏，收集蒸馏液、药渣，备用；b)水提取将a)项中的药渣与权力要求1所述的大青叶、淡豆豉、厚朴、粉葛、石膏、黄连、黄芩、滑石粉、甘草、制半夏置水提取罐中，按重量计加入所述中药组合物的6-10 倍量水，最佳为8倍量水煎煮2次，每次1-4，最佳为2小时，沸腾后蒸汽压力0. 03-0. 04Mpa, 合并煎液，滤过；c)浓缩水提取滤液置浓缩罐中，浓缩至相对密度为1. 01-1. 03，最佳为1. 02，温度50°C的清膏，浓缩温度50-100°C ；d)醇沉浓缩液置醇沉罐中，缓缓加入95%乙醇使其含醇量达50% _75%，最佳为 65%，充分搅拌后，静置8-20小时，最佳为12小时，滤过；e)回收乙醇滤液置减压回收罐中，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为 1. 04-1. 07，最佳为1. 05-1. 06，温度45°C的稠膏，浓缩温度40-100°C，得水提取物。f)合剂的制备水提取物中加入a)步骤中的蒸馏液，搅拌均勻，加水至相对密度约为1. 01-1. 05，搅勻，灌装，灭菌，即得合剂。实施例1广藿香10、大青叶30、淡豆豉30、厚朴30、粉葛30、香薷10、石膏100、黄连5、黄芩 30、滑石粉10、甘草5、金银花30、制半夏10。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得合剂。实施例2广藿香90、大青叶130、淡豆豉130、厚朴130、粉葛130、香薷90、石膏220、黄连50、 黄芩130、滑石粉110、甘草50、金银花130、制半夏90。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得合剂。实施例3广藿香50、大青叶83. 3、淡豆豉83. 3、厚朴83. 3、粉葛83. 3、香薷50、石膏166. 7、 黄连25、黄芩83. 3、滑石粉58. 3、甘草25、金银花83. 3、制半夏50。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得合剂。实施例4广藿香80、大青叶110、淡豆豉110、厚朴110、粉葛110、香薷80、石膏200、黄连40、 黄芩110、滑石粉100、甘草40、金银花110、制半夏80。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得合剂。实施例5广藿香20、大青叶50、淡豆豉50、厚朴50、粉葛50、香薷20、石膏130、黄连10、黄芩50、滑石粉30、甘草10、金银花50、制半夏20。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得合剂。实施例6
广藿香65、大青叶90、淡豆豉100、厚朴90、粉葛90、香薷65、石膏180、黄连30、黄芩100、滑石粉70、甘草30、金银花90、制半夏70。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得合剂。实施例7广藿香35、大青叶65、淡豆豉65、厚朴65、粉葛70、香薷70、石膏160、黄连20、黄芩65、滑石粉50、甘草20、金银花65、制半夏40。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得合剂。由以上各处方比例范围，按照上述中药组合物制备方法中的a)、b)、c)、d)、e)的方法提取，然后按如下步骤可制成胶囊g)胶囊的制备a’)水提取物平铺于真空干燥箱中，真空干燥。真空度-0.06--0.09Mpa，温度 40-100°C，得干膏；b，)干膏粉碎成细粉80-120目；c’ )干膏粉兑入适量糊精，过筛，混合均勻，混合时间10-50分钟；d，)混合后的干膏粉用95%乙醇制粒，制粒时间3-10分钟；e’)将d’)项中所制的湿颗粒平铺于干燥箱中，干燥，铺层厚度约2cm，干燥温度 50-100°C ；f’ )将干燥后的颗粒整粒，用目数为14目的筛网整粒；g’ )装胶囊，每粒胶囊装0. 3-0. 5g ；按照上述中药组合物制备方法中的a)、b)、c)、d)、e)的方法提取，a’)、b’)的方法真空干燥、干膏粉碎，C’ )的方法混合，加入适量适宜赋型剂，制粒或压片，可制成颗粒剂或片剂；或直接包装制成散剂；加糖浆混和、灭菌、罐装可制成糖浆剂；加炼蜜合沱可制成蜜丸；提取物及药物细粉加水或蜜水泛丸可制成水丸、水蜜丸；或泛指制成浓缩丸、糊丸等。按照上述中药组合物的a)、b)、C)、d)、e)的方法提取，c’)的方法混合，加入适量的蜂蜜混合制成煎膏剂。以上以实施例3为最佳实施方案。以最佳实施例3制备的中药组合物质量控制方法如下a)相对密度应为1. 01-1. 05《中国药典》2010年版一部附录ΥΠ A。b)pH值应为4. 0-6. 0《中国药典》2010年版一部附录ΥΠ G。c)总固体物取本品100ml，用干燥滤器迅速滤过，精密量取续滤液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105°C干燥3小时，置干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量，计算，即得。每Iml含总固体物应为45-95mg。d)其他应符合合剂项下有关的各项规定《中国药典》2010年版一部附录I J。e)微生物限度检查符合中国药典的规定。f)在常温保存下，该中药组合物的有效期为12个月。该中药组合物的毒性试验1、急性毒性试验中药组合物浸膏按100g/kg给小鼠灌胃给药，无死亡发生，未见活动异常。相当于临床用量的2次/日，5ml/次，每人按50kg计算800多倍。中药组合物浸膏按60g/kg给大鼠灌胃给药，无死亡发生，亦未见活动异常。相当于临床用量的400多倍。2、长期毒性试验中药组合物浸膏以36、16、8g/Kg/日给大鼠连续灌胃给药3个月，对血液学指标无 明显影响；对血液生化指标亦无明显影响；脏器系数、病理组织学检查亦未发现明显的病 理改变。以下对用上述中药组合物治疗儿童急性上呼吸道感染的临床应用加以说明。通过实施国家食品药品监督管理局批复的临床试验方案，对急性上呼吸道感染患 儿进行了发热、咽红肿、腹泻、头晕、困倦乏力、恶心呕吐、中医证候积分、中医证候单项指 标、总疗效、中医证候疗效、起效时间、抗病毒、抑菌等项的临床观察，研究中用该中药組合 物与对照药进行比较，按照国际通行的疗效评价标准对其评价，结果显示该中药組合物是 治疗儿童急性上呼吸道感染的有效而安全的内服中药制剂。采用随机双盲分层对照法，临床观察急性上呼吸道感染169例，其中治疗组90例， 毎次5ml，毎日2次，服用3天，观察患儿发热、咽红肿、腹泻、头晕、困倦乏力、恶心呕吐、综合 功能以及舌质、舌苔、脉象诸项指标的治疗前后变化情況，结果显示1、患儿发热治疗后恢复到0分和1分者为72例，占80% ；咽红肿治疗后恢复到0 分和1分者为75例，占83. 3% ；腹泻治疗后恢复到0-2分者为81例，占90% ；头晕治疗后 恢复到0-2分者占82% ；困倦乏カ治疗后恢复到0-2分者占78% ；恶心呕吐治疗后恢复到 0-2分者占83. 0% ；2、治疗前后患儿综合功能水平比较，病人综合功能水平治疗后恢复到0-2分水平 者为80% ；3、治疗前后患儿舌象、脉象积分比较，舌质、舌苔和脉象三证治疗后有显著性恢 复；4、治疗后患儿总疗效比较，治疗后的总有效率为91. 3%，而显效率为82% ；5、治疗后患儿中医证候疗效比较治疗后的总有效率为96. 7%，愈显率为80% ；6、治疗后患儿治疗组与对照组总疗效比较见表1 表1两组治疗后总有效率疗效比较[例(％ )]
组别 N 显效有效无效总有效率(％)
治疗组 90 72 (80) 15 (16.7) 3(3. 3)87(96. 7)
对照组 79 47(59.5) 22(27.8) 10(12. 7)69(87)7、治疗前后病人安全性指标无显著性差异(P > 0. 05)，治疗过程中及治疗后均未 发生不良反应。以上各项指标与对照组比较，该中药组合物的各项指标和临床疗效均优于对照 药，治疗后病人各项指标和症状改善情况明显优于同类药物。8、暑热宁合剂治疗儿童急性上呼吸道感染典型病例一例患儿孟某，男，1岁半，天津红桥人，主因“发热1天”，2007年8月9日入院。
患者于1天前出现发热，体温39. 5°C，给予西药静脉点滴，热退，2小时后又发热， 伴肢酸咽肿，头昏重、胀痛，呕吐、泄泻、纳呆、身体困倦等暑湿困郁胃肠之症，苔白，脉右洪大左反小。实验室检查血白细胞计数4. 5*109/L，体温39°C。诊断中医诊断暑热外感(暑湿兼寒证)西医诊断急性上呼吸道感染治疗用清暑泄热，利湿化浊之法。方药使用暑热宁合剂治疗3天，体温恢复正常，肢酸咽肿，头昏重、胀痛显著改善，呕吐、泄泻症状消失，纳呆、身体困倦明显缓解，舌质淡红，苔白，脉象平和。出院时检查体温 36. 6 °C，患儿精神、饮食、二便正常。
权利要求
1.一种治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物，其特征是该中药组合物按重量份包括有以下药味组成广藿香10-90、大青叶30-130、淡豆豉30-130、厚朴30-130、粉葛30-130、香薷10-90、 石膏100-220、黄连5-50、黄芩30-130、滑石粉10-110、甘草5_50、金银花30-130、制半夏 10-90，还有药用辅料。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征是所述大青叶药味能够用连翘、板蓝根、青黛、贯众、蒲公英、紫花地丁、野菊花、鱼腥草、射干、山豆根之一种替代；淡豆豉药味能够用薄荷、牛蒡子、蝉蜕、桑叶、菊花、蔓荆子、柴胡、升麻之一种替代。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征是所述药用辅料为糊精、淀粉、乳糖之ο
4.一种治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物的制备方法，其方法包括以下步骤a)蒸馏将权利要求书1所述的广藿香、香薷、金银花三味水蒸气蒸馏，收集蒸馏液、药渣，备用；b)水提取将a)步骤中的药渣与权力要求1所述的大青叶、淡豆豉、厚朴、粉葛、石膏、 黄连、黄芩、滑石粉、甘草、制半夏置水提取罐中，按重量计加入所述中药组合物的6-10倍量水煎煮2次，每次1-4小时，沸腾后蒸汽压力0. 03-0. 04Mpa，合并煎液，滤过；c)浓缩水提取滤液置浓缩罐中，浓缩至相对密度为1.01-1.03，温度50°C的清膏，浓缩温度50-100°C ；d)醇沉浓缩液置醇沉罐中，缓缓加入95%乙醇使其含醇量达50%-75%,充分搅拌后，静置8-20小时，滤过；e)回收乙醇滤液置减压回收罐中，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.04-1.07，温度45°C的稠膏，浓缩温度40-100°C，得水提取物；f)合剂的制备^fe)步骤中的水提取物中加入a)步骤中的蒸馏液，搅拌均勻，加水至相对密度约为1. 01-1. 05，搅勻，灌装，灭菌，即得合剂。
5.根据权利要求1或4制成的中药组合物，其特征是a)相对密度应为1.01-1.05《中国药典》2010年版一部附录ΥΠA；b)pH值应为4.0-6.0《中国药典》2010年版一部附录ΥΠ G ；c)总固体物取本品100ml，用干燥滤器迅速滤过，精密量取续滤液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105°C干燥3小时，置干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量，计算，即得。每Iml含总固体物应为45-95mg ；d)其他应符合合剂项下有关的各项规定《中国药典》2010年版一部附录IJ ；e)微生物限度检查符合中国药典的规定；f)在常温保存下，该中药组合物的有效期为12个月。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征是所述方法的f步骤中，能够将提取物制成丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、煎膏剂、胶囊剂或糖浆剂。
7.根据权利要求4所述制备方法制备的中药组合物，用于治疗儿童急性上呼吸道感
全文摘要
本发明提供一种用于治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物，按重量份由以下药味构成广藿香10-90、大青叶30-130、淡豆豉30-130、厚朴30-130、粉葛30-130、香薷10-90、石膏100-220、黄连5-50、黄芩30-130、滑石粉10-110、甘草5-50、金银花30-130、制半夏10-90，还有药用辅料。同时提供一种治疗儿童急性上呼吸道感染的中药组合物的制备方法，用于治疗儿童急性上呼吸道感染。本发明的效果是本中药组合物克服了汤剂等传统剂型的弊端，采用醇提取的方法，保留了组合物中具有临床疗效的脂溶性等有效成分，采用高效动态循环提取设备，最大限度的提取出有效成分，保证了其临床疗效，具有扎实的临床基础和良好的临床疗效。
文档编号A61K35/64GK102293883SQ20101020550
公开日2011年12月28日 申请日期2010年6月22日 优先权日2010年6月22日
发明者吕明远, 李正, 李进, 胡思源, 陈宝义, 马融 申请人:天津市石天药业有限责任公司