专利名称：取代苯酚的羟基酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种取代苯酚的羟基酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用。该化 合物可作为经静脉途径或静脉外途径给药的镇静催眠和/或麻醉药物使用。
背景技术：
丙泊酚(Propofol，化学名2，6_ 二异丙基苯酚)，是目前临床上广泛应用的全身 麻醉诱导、维持及重症监护时的镇静药物。丙泊酚具有起效快，代谢失活快的特点，自1977 首次作出临床报告以来，逐步在全世界范围内得以推广应用。由于丙泊酚在水中的溶解度 仅为146mg/L，因此目前临床应用的制剂是由丙泊酚，10%大豆油，2. 25%甘油和1.2% 精制蛋黄卵磷脂等配制而成的0/W型乳剂，至今这种剂型仍在世界各国广泛应用。例如在 美国，还加入0. 005%依地酸二钠，作为细菌生长的抑制剂。该制剂为白色乳状液体，pH7. 0 稍有粘性，易于注射，在室温下稳定，对光不敏感，以氮气封装在安瓿中。但这种制剂仍然有 许多缺点。例如，作为注射用的乳剂，加入的各种稳定剂及增溶剂不可避免地易引起一些过 敏反应；制剂中加入的大豆油、卵磷脂等容易滋生细菌，必须在严格无菌操作下配制，而且 开启后不能储存；较大的油滴可能导致栓塞；可能会引起心脏方面的毒副作用等，且此类 制剂也不能克服丙泊酚易被氧化变质的缺点。这些问题都在一定程度上限制了 2，6_ 二异 丙基苯酚的使用。解决2，6- 二异丙基苯酚上述缺点的一些化学方法目前已有报道，基本是通过修 饰2，6- 二异丙基苯酚中的羟基而制得的一些水溶性前药，如W0200213810披露的丙泊酚磷 酸酯等。但此类化合物中有些无法实现在体内快速释放出2，6-二异丙基苯酚，不能起到迅 速诱导麻醉的效果。又如W02003059255中描述的前药，其水解后会释放出可能引起副作 用的甲醛分子。又如W0200213810中描述的丙泊酚琥珀酸单酯钠盐，是一种水溶性大的2， 6- 二异丙基苯酚衍生物，但其在水溶液中不稳定，也限制了水溶性2，6- 二异丙基苯酚前体 药物的开发与应用。
发明内容
鉴于上述情况，本发明将首先将提供一种取代苯酚的羟基酸酯化合物，在此基础 上本发明将进一步提供一种该化合物的制备方法，以及该化合物在药物中的应用。本发明所称取代苯酚的羟基酸酯化合物，其结构如式(I )所示 其中，式中的Y为Cb4的直链碳链，优选的是该直链碳链Y为饱和碳链，特别是以 该直链碳链Y为-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-为最佳。上述式(I )化合物结构中的该直链碳链Y除为简单的直链碳链形式外，还可以 为其碳链上至少有一个H为包括甲基、乙基、环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取 代基所取代的形式。实验结果显示，上述式(I )结构的本发明化合物作为丙泊酚的前体药物，配置成 药学上可以接受的乳剂等剂型经静脉途径进入体内，可以快速分解并释放出其中的取代苯 酚结构(丙泊酚)而产生镇静催眠和/或麻醉效应，从而能有效克服取代苯酚结构中的羟 基易被氧化的缺点，具有在体外较稳定，进入体内能快速分解的特点。同时，该式(I )化合 物释放出来的羟基酸或对应的酯化产物等，对于人体也没有毒性。因此，本发明该式(I ) 的取代苯酚的羟基酸酯化合物在作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/ 或麻醉作用的中枢抑制性药物中应用时，可具有理想的作用和效果。通过对式(I )化合 物结构中的羟基可进行进一步的修饰，还可以得到更为稳定的其它形式衍生物，例如与水 溶性分子键合后，可以得到在上述结构基础上的各种水溶性取代苯酚的衍生物。上述取代苯酚的羟基酸酯化合物的制备，可以由2，6_ 二异丙基苯酚(II )为原 料，与二酸酐化合物(III)在去酸剂存在和4-二甲氨基吡啶催化下反应形成二酸单酯中间 体(IV)；或者是由2，6-二异丙基苯酚(II )与二酸化合物(III')在缩合剂Ν，Ν-二环己 基碳二酰亚胺(DCC)和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，反应生成二酸单酯中间体(IV)。 然后，再由二酸单酯中间体(IV)与硼氢化钠和碘反应，得到相应的取代苯酚的羟基酸酯化 合物产物(I )，所说二酸酐化合物(III)和二酸化合物(ΙΙΓ )中的Y为Cb4的直链碳 链。反应过程如下
(II)(III) (ΙΙΓ)(IV)(I)。如上述，反应式中所说的二酸化合物(ΙΙΓ )或二酸酐化合物(III)中的Y为饱 和碳链，其中优选为-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O上述制备过程中所说的去酸剂，一般可以选择如吡啶或包括三乙胺在内的叔胺类化合物等有机碱性化合物。所说的制备过程通常可以在如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、石油醚、 环己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMS0、四氢呋喃、乙醚、三乙胺或吡啶等多种有机溶剂中进 行。本发明上述式(I )结构化合物的一种典型的制备过程可按下述方式进行1'将2，6_ 二异丙基苯酚(II )溶解于三乙胺中，加入二酸酐化合物(III)和催 化量的4-二甲氨基吡啶，搅拌下充分反应后，减压除去三乙胺。实验显示，该反应在常温至 回流的各种温度下都可以顺利完成，甚至在低于0°C的低温下同样也可以进行和完成。除去 三乙胺后的剩余物加水后用盐酸等常用的酸调节PH至酸性，使沉淀析出完全。分离沉淀得 到2，6_ 二异丙基苯酚的二酸单酯中间体(IV)。除使用二酸酐化合物(III)外，还可以使 2，6_ 二异丙基苯酚(II )与等摩尔的二酸化合物(ΙΙΓ )，在等摩尔N，N-二环己基碳二酰 亚胺(DCC)缩合剂和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，于0°C 室温下充分反应后，滤除 反应物中的沉淀，滤液蒸除溶剂，得到二酸单酯中间体(IV)。对所得到的二酸单酯中间体 (IV)粗品，还可以进一步用环己烷/乙酸乙酯或其它适当溶剂进行重结晶，得到精制的中 间体(IV )。2'将上步二酸单酯中间体(IV )与等摩尔量硼氢化钠于所说的溶剂(如无水四 氢呋喃等)中混合，搅拌下加入等摩尔量碘，充分反应后(如无气泡产生、溶液颜色减退成 无色)，减压蒸除四氢呋喃，用所说的有机溶剂(如乙酸乙酯等)溶解并用水洗涤充分后，除 去有机溶剂，得无色透明粘稠液体状的式(I )目标产物。可以理解，本发明上述式(I )结构取代苯酚羟基酸酯化合物，使2，6-二异丙基 苯酚(丙泊酚)形成了其羟基酸酯衍生物，克服了丙泊酚结构中的羟基易被氧化的缺点，具 有在体外较稳定，进入体内能快速分解的特点，因而可以在经静脉或静脉外途径对动物或 人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中被应用，增加了丙泊酚前药的适用范 围。以下结合附图所示实施例的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详 细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上 述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包 括在本发明的范围内。
图1是本发明丙泊酚羟基丁酸酯的体外血浆内分解曲线图。图2是本发明丙泊酚羟基戊酸酯的体外血浆内分解曲线图。
具体实施例方式实施例1将2，6-二异丙基苯酚(丙泊酚)20g溶于50ml三乙胺中，加入14g琥珀酸酐和 DCC(4-二甲氨基吡啶)0. 02g，室温搅拌16小时充分反应后，减压蒸除三乙胺，剩余物冲入 IOOml水中，用6N盐酸调节pH值到1，析出大量白色沉淀，过滤后减压烘干得丙泊酚琥珀酸 单酯中间体粗品，用环己烷/乙酸乙酯重结晶得到相应的针状晶体23. 5g，收率75.4%，mp 103-104°C。将2. 54g四氢硼钠悬浮于45ml无水四氢呋喃中，冷却至5°C以下，缓慢滴加含18g 丙泊酚琥珀酸单酯中间体的60ml四氢呋喃溶液，并保持温度在5°C以下。滴毕后低温搅拌 2小时，待无气泡产生，开始滴加含8. 28g碘单质的四氢呋喃溶液70ml，保持溶液颜色不发 黄，滴毕保温搅拌1小时，蒸去四氢呋喃，加入IOOml乙酸乙酯析出沉淀，滤除沉淀，滤液分 别用IOOml饱和碳酸氢钠溶液和IOOml水洗涤一次，分出有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸 除溶剂乙酸乙酯，得无色油状的丙泊酚ω-羟基丁酸酯(I )产品16. 24g，点板无杂点，产 率 95%。结构检测1)核磁共振仪=BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂，TMS为内标，δ单位为ppm。1HNMR ( δ ) :1· 19-1. 20(2s, 12H)，1. 62(s, 1H)，2· 04 2. 06(m，4H)，2· 76 2. 79 (m, 2H)，2· 89 2· 91 (m, 2H)，3· 78 3. 800 (m, 2H) ,7. 15 — 7. 26 (m, 3H)。其中，1. 62 (s,
1H)的峰为羟基上的活泼氢。2)核磁共振仪=BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂，TMS为内标，δ单位为ppm。13CNMR( δ ) :22· 71,22. 76,23. 67,27. 55,27. 69,30. 77,61. 96，123. 93，126. 53， 140. 29，145. 51，172. 57。其中，61. 96的信号是羟基所连碳原子的信号，而173. 57处的信号
是酯键中羰基碳信号。3)高分辨质谱检测质谱仪美国ABI公司ΑΡΙ3000 LC-Ms/Ms,电离方式EDI。Ms+ 265. 1808 (C16H25O3)。实施例2将20g丙泊酚溶解于IOOml 二氯甲烷中，加入13. 3g 丁二酸和0. 02g 二甲氨基吡 啶，再加入23. 2g的DCC，室温搅拌反应6小时后，滤除反应液中的白色固体，滤液加150ml 的6N盐酸洗涤一次，分出有机层，减压蒸去溶剂后得浅黄色固体丙泊酚琥珀酸单酯中间体 粗品，用环己烷/乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体26. 6g，产率85%，mp :102_103°C。由丙泊酚琥珀酸单酯中间体制备丙泊酚ω-羟基丁酸酯(I )终产品的操作按实 施例1同样方式操作。实施例3将IOg丙泊酚溶解于50ml三乙胺中，加入7g戊二酸酐和0. Olg的DCC，于室温搅 拌12小时，将反应液减压蒸馏除去过量的三乙胺，残余物冲入IOOml水中，用6N盐酸调节 PH值到1，析出大量白色沉淀，过滤后减压烘干得丙泊酚戊二酸单酯中间体粗品，用环己烷 /乙酸乙酯重结晶得到白色片状晶体10. 8g，产率65.9%，mp 53-540C0将2. 54g四氢硼钠悬浮于45ml无水四氢呋喃中，冷却至5°C以下，缓慢滴加含19g 丙泊酚戊二酸单酯中间体的60ml四氢呋喃溶液，并保持温度在5°C以下。滴毕后低温搅拌 2小时，待无气泡产生，滴加含8. 28g碘单质的四氢呋喃溶液70ml，保持溶液颜色不发黄，滴 毕保温搅拌反映1小时后，蒸去四氢呋喃，加入IOOml乙酸乙酯析出沉淀，滤除固体物，滤液 分别用IOOml饱和碳酸氢钠溶液和IOOml水洗涤一次，分出有机层，用无水硫酸镁干燥后， 滤除干燥剂，蒸去乙酸乙酯，得无色油状丙泊酚ω-羟基戊酸酯(I )产品16.9g，点板无杂 点，产率93%。结构检测
1)核磁共振仪=BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂，TMS为内标，δ单位为ppm。1HNMR ( δ ) 1· 19-1. 20 (2s，12Η)，1· 71-1. 73 (m，2Η)，1· 88 1. 91 (m，2H)，2. 67 2. 69 (m, 2H)，2. 87 2. 91 (m, 2H)，3. 71 3. 73 (m, 2H)，7. 15 7. 26 (m, 3H)。2)核磁共振仪BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂，TMS为内标，δ单位为ppm。13CNMR( δ ) :14· 19,21. 05,21. 15,27. 55,32. 10,33. 73,62. 18，123. 90，126. 48， 140. 27，145. 52，172. 33。其中，62. 18的信号是羟基所连碳原子的信号，而172. 33处的信号 是酯键中羰基碳信号。3)高分辨质谱质谱仪美国ABI公司API3000LC_Ms/Ms，电离方式EDI。MS+ 279. 1959 (C17H26O3)实施例4将IOg丙泊酚溶解于50ml 二氯甲烷中，加入7. 4g戊二酸和0. Olg的DCC，再加入 11. 6g的DCC于室温搅拌反应6小时后，滤除反应液中的白色固体，滤液加80ml的6N盐酸 洗涤一次，分出有机层，减压蒸去溶剂后得浅黄色固体，用环己烷/乙酸乙酯重结晶得白色 针状晶体丙泊酚戊二酸单酯中间体9g，产率54. 9%,mp :53_54°C。用丙泊酚琥珀酸单酯中间体制备丙泊酚ω-羟基戊酸酯(I )终产品的操作按实 施例3同样方式操作。实施例5丙泊酚羟基丁酸酯的体外血浆内分解试验平行配制三份浓度为10mg/ml的实施例1的丙泊酚羟基丁酸酯产物溶液，加入 已事先置于水浴箱(37°C)的小鼠、大鼠和兔血浆中，混合均勻，37°C条件下分别于Omin， lmin, 3min, 5min, 7min, IOmin, 20min, 30min, lh，2h，3h 和 4h 时取上述 100 μ 1 含药血浆， HPLC法测定活性物Propofol的浓度，结果显示丙泊酚羟基丁酸酯在血浆中可以迅速分解 为活性物丙泊酚(Propofol)。丙泊酚羟基丁酸酯的体外血浆分解率率曲线如图1所示。实施例6丙泊酚羟基戊酸酯的体外血浆内分解试验平行配制三份浓度为10mg/ml的实施例3的丙泊酚羟基戊酸酯产物溶液，加入 已事先置于水浴箱(37°C)的小鼠、大鼠和兔血浆中，混合均勻，37°C条件下分别于Omin， lmin，3min，5min，7min，IOmin, 20min, 30min, lh，2h，3h 和 4h 时取上述 100 μ 1 含药血浆， HPLC法测定活性物Propofol的浓度，结果显示丙泊酚羟基戊酸酯在血浆中也可以迅速分 解为活性物丙泊酚(Propofol)。丙泊酚羟基戊酸酯的体外血浆分解率率曲线如图2所示。实施例7丙泊酚羟基丁酸酯的初步药效学试验将雌雄各半的昆明小鼠60只，随机分为注射用本发明丙泊酚羟基丁酸酯药物试 验组(η = 30)和阳性对照药物得普利麻(Diprivan )对照组(η = 30)，采用序贯法测定取 代苯酚羟基酸酯和得普利麻(Diprivan )的麻醉的半数有效量ED5(I。试验中经小鼠尾静脉 注射给药，以小鼠前爪翻正反射(For印aw Righting Reflex, FRR)消失作为判断麻醉的终 点指标；小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。结果表明本发明药物试验组的ED5tl为 52mg/kg，95%可信区间为35 67mg/kg，得普利麻(Diprivan )对照组的ED50为6. Img/ kg，95%可信区间为5. 1 7. 9mg/kg。在ED5tl测定过程中，观察到本发明试验药物组的翻正反射消失时间为45. 3士 12. 3秒，恢复时间为235. 6士67. 9秒，其起效时间和恢复时间均略 长于得普利麻(Diprivan )对照组(起效时间为19士3秒，恢复时间为217. 6士67. 3秒)。 试验结果表明，本发明的丙泊酚羟基丁酸酯具有确切、可逆的麻醉作用。实施例8丙泊酚羟基戊酸酯的初步药效学试验将雌雄各半的昆明小鼠60只，随机分为注射用本发明丙泊酚羟基戊酸酯的试验 药物组(η = 30)和阳性对照药物得普利麻(Diprivan )对照组(η = 30)，采用序贯法测定 取代苯酚羟基酸酯和得普利麻(Diprivan )的麻醉的半数有效量ED5(I。试验中经小鼠尾静 脉注射给药，以小鼠前爪翻正反射(For印aw Righting Reflex, FRR)消失作为判断麻醉的 终点指标；小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。结果表明本发明试验药物的ED5tl为 60mg/kg，95%可信区间为36 72mg/kg，得普利麻(Diprivan )对照组的ED5tl为6. 5mg/ kg，95%可信区间为4. 9 8. lmg/kg。在ED5tl测定过程中，观察到本发明试验药物的翻正反 射消失时间为46. 1 士9. 5秒，恢复时间为256. 1 士61. 2秒，其起效时间和恢复时间均略长于 得普利麻(Diprivan )对照组(起效时间为21 士4秒，恢复时间为210. 4士56. 6秒)。试 验结果表明，本发明的丙泊酚羟基戊酸酯也具有确切、可逆的麻醉作用。
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权利要求
取代苯酚的羟基酸酯化合物，结构如式(Ⅰ)所示，式中的Y为C1～4的直链碳链。FSA00000179697700011.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是所说的直链碳链Y为饱和碳链。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征是所说的直链碳链Y 为-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
4.如权利要求1至3之一所述的化合物，其特征是所说的直链碳链Y上至少有一个H 为包括甲基、乙基、环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基所取代。
5.权利要求1至4所述取代苯酚的羟基酸酯化合物的制备方法，其特征是以2，6-二异 丙基苯酚(II )为原料，与二酸酐化合物(III)在去酸剂存在和4-二甲氨基吡啶催化下反 应形成二酸单酯中间体(IV)，或由2，6_ 二异丙基苯酚(II )与二酸化合物(ΙΙΓ )在缩 合剂N，N- 二环己基碳二酰亚胺和催化量的4- 二甲氨基吡啶存在下，反应生成二酸单酯中 间体(IV)，然后再由二酸单酯中间体(IV)与硼氢化钠和碘反应，得到相应的取代苯酚的 羟基酸酯化合物产物(I )，所说二酸酐化合物(III)中的Y为Cb4的直链碳链，反应过程 如下
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说的去酸剂为吡啶或包括三乙胺的叔胺 类化合物。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是所说的制备过程在二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、氯苯、苯、甲苯、石油醚、环己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMS0、四氢呋喃、乙醚、三 乙胺或吡啶中的至少一种有机反应溶剂中进行。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是按下述方式进行1'将2，6-二异丙基苯酚(II )溶解于三乙胺中，加入二酸酐化合物(III)和催化量 的4-二甲氨基吡啶，搅拌下充分反应后，减压除去三乙胺，加水后用酸调节pH至酸性析出 沉淀，分离沉淀，得到2，6_二异丙基苯酚的二酸单酯中间体(IV)，或者是以2，6-二异丙基 苯酚(II )为原料，与等摩尔的二酸化合物(ΙΙΓ )在等摩尔N，N-二环己基碳二酰亚胺缩 合剂和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，于0°C 室温下充分反应后，滤除反应物中的沉淀，滤液蒸除溶剂，得到二酸单酯中间体(IV)；2'将上步二酸单酯中间体(IV )与等摩尔量硼氢化钠于无水四氢呋喃中混合，搅拌 下加入等摩尔量碘，充分反应后减压蒸除四氢呋喃，用有机溶剂溶解并用水洗涤后，除去有 机溶剂，得无色透明粘稠液体状的式(I )目标产物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是所说相应的二酸化合物(ΙΙΓ)或二酸酐 化合物(III)中的 Y 为-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O
10.权利要求1所述取代苯酚的羟基酸酯化合物(I)在作为经静脉或静脉外途径对 动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
全文摘要
取代苯酚的羟基酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用。该化合物的结构如式(Ⅰ)所示，式中的Y为C1～4的直链碳链。实验显示，该化合物在体内酶的作用下可迅速释放出具有镇静催眠和/或麻醉作用的2，6-二异丙基苯酚，且在式(Ⅰ)化合物中由于屏蔽保护了2，6-二异丙基苯酚中易被代谢的羟基，因而可具有减小2，6-二异丙基苯酚首过代谢的能力，因此经静脉外途径如口服后可产生中枢抑制作用，故可作为经静脉途径或如口服等静脉外途径给药的镇静催眠和/或麻醉药物。
文档编号A61K31/222GK101906039SQ20101020693
公开日2010年12月8日 申请日期2010年6月23日 优先权日2010年6月23日
发明者刘进, 张文胜, 杨俊 申请人:四川大学华西医院