专利名称：取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用的制作方法
技术领域：
取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用。该化合物可作 为经静脉途径或静脉外途径给药的镇静催眠和/或麻醉药物使用。
背景技术：
丙泊酚(Propofol，化学名2，6_ 二异丙基苯酚)，是目前临床上广泛应用的全身 麻醉诱导、维持及重症监护时的镇静药物。丙泊酚具有起效快，代谢失活快的特点，自1977 首次作出临床报告以来，逐步在全世界范围内得以推广应用。由于丙泊酚在水中的溶解度 仅为146mg/L，因此目前临床应用的制剂是由丙泊酚，10%大豆油，2. 25%甘油和1.2% 精制蛋黄卵磷脂等配制而成的0/W型乳剂，至今这种剂型仍在世界各国广泛应用。例如在 美国，还加入0. 005%依地酸二钠，作为细菌生长的抑制剂。该制剂为白色乳状液体，pH7. 0 稍有粘性，易于注射，在室温下稳定，对光不敏感，以氮气封装在安瓿中。但这种制剂仍然有 许多缺点。例如，作为注射用的乳剂，加入的各种稳定剂及增溶剂不可避免地易引起一些过 敏反应；制剂中加入的大豆油、卵磷脂等容易滋生细菌，必须在严格无菌操作下配制，而且 开启后不能储存；较大的油滴可能导致栓塞；可能会引起心脏方面的毒副作用等，且此类 制剂也不能克服丙泊酚易被氧化变质的缺点。这些问题都在一定程度上限制了 2，6_ 二异 丙基苯酚的使用。解决2，6- 二异丙基苯酚上述缺点的一些化学方法目前已有报道，基本是通过修 饰2，6- 二异丙基苯酚中的羟基而制得的一些水溶性前药，如W0200213810披露的丙泊酚磷 酸酯等。但此类化合物中有些无法实现在体内快速释放出2，6-二异丙基苯酚，不能起到迅 速诱导麻醉的效果。又如W02003059255中描述的前药，其水解后会释放出可能引起副作 用的甲醛分子。又如W0200213810中描述的丙泊酚琥珀酸单酯钠盐，是一种水溶性大的2， 6- 二异丙基苯酚衍生物，但其在水溶液中不稳定，也限制了水溶性2，6- 二异丙基苯酚前体 药物的开发与应用。
发明内容
鉴于上述情况，本发明将首先将提供一种取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物，在 此基础上本发明将进一步提供一种该化合物的制备方法，以及该化合物在药物中的应用。本发明所称的取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物，其结构如式(I )所示
4
(I )式中的Y为Cb4的直链碳链，优选的是该直链碳链Y为饱和碳链，特别是以该直 链碳链Y为-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-为最佳讽和M2为相同的或各自分别为氢、碱金属 离子、质子化胺或质子化氨基酸。上述式(I )化合物结构中的该直链碳链Y除为简单的直链碳链形式外，还可以 为其碳链上至少有一个H为包括甲基、乙基、环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取 代基所取代的形式。实验结果显示，上述式(I )结构的本发明化合物是一类具有良好水溶性可以作 为丙泊酚前体药物的化合物，且其水溶液稳定。配置成药学上可以接受的溶液剂型作为经 静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用 进入体内后，在体内广泛存在的碱性磷酸酶作用下可迅速脱去磷酸根，并进一步快速分解 释放出其中的取代苯酚结构(丙泊酚)而产生镇静催眠和/或麻醉效应，从而能有效克服 取代苯酚结构中的羟基易被氧化、水溶性差的缺点，也增加了前药在体外的稳定性，具有在 体外较稳定，进入体内能快速分解的特点。同时，该式(I )化合物释放出来的磷酸根、轻 基酸或对应的酯化产物等对于人体都没有毒性。因此，本发明该式(I )取代苯酚羟基酸 酯的磷酸酯化合物在作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用 的中枢抑制性药物中应用时，可具有理想的作用和效果。上述取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物的一种典型制备方法，可以由2，6_ 二异 丙基苯酚(II)为原料，按下述步骤进行1'与二酸酐化合物(III)在去酸剂存在和4-二甲氨基吡啶催化下反应形成单 酯中间体(IV)。实验显示，该反应在常温至回流的各种温度下都可以顺利完成，甚至在低 于o°c的低温下同样也可以进行和完成。除去三乙胺后的剩余物加水后用盐酸等常用的 酸调节PH至酸性，使沉淀析出完全。分离沉淀得到2，6-二异丙基苯酚的二酸单酯中间体 (IV)；除使用二酸酐化合物(III)外，还可以使2，6_二异丙基苯酚(II )与等摩尔的二酸 化合物(ΙΙΓ )，在等摩尔N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)缩合剂和催化量的4-二甲氨 基吡啶存在下，于0°C 室温下充分反应后，滤除反应物中的沉淀，滤液蒸除溶剂，得到二酸 单酯中间体(IV)。对所得到的二酸单酯中间体(IV)粗品，还可以进一步用环己烷/乙酸 乙酯或其它适当溶剂进行重结晶，得到精制的中间体(IV )。2':中间体(IV)经硼氢化钠和碘，完全反应后(如无气泡产生、溶液颜色减退成 无色)，得到相应的取代苯酚羟基酸酯化合物中间产物(V )。3'中间产物(V )与磺酰卤试剂在去酸剂存在下经磺酰化反应得到相应的磺酰 酯中间体(VI)，反应在-40°c 回流温度的各种条件下都可以顺利完成。
4':磺酰酯中间体(VI)与卤化碱金属盐反应得到卤代中间体(νπ)，反应温度 在室温 回流范围的各种温度条件下都可以顺利完成。5'卤代中间体(ΥΠ)在三乙胺等叔胺类化合物或吡啶存在下，与磷酸进行酯化 反应后经酸化，或进一步与碱金属碱或带有碱性氨基的胺或氨基酸在碱性条件下成盐，得 到所说式(I )所示的目标产物取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物。反应过程如下 如上述，反应式中所说的二酸化合物(III’)或二酸酐化合物(III)中的Y为Cb4 的直链碳链，其中优选的是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O所说的磺酰商试剂一般可以选择对 甲苯磺酰卤或甲基磺酰卤，X为卤原子，其中优选为Cl ;NaX'中的X'为Cr、Br_或Γ等卤 离子，可优选为Γ。根据第5'步中所用的碱或含碱性基团化合物的不同，目标产物(I ) 中的M1和M2可以为相应的氢或碱金属离子、质子化胺或质子化氨基酸等。上述的制备过程，一般可以选择在包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、 石油醚、环己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMS0、四氢呋喃、乙醚、三乙胺、吡啶等多种常用反 应溶剂介质中的至少一种中进行。制备过程中所说的去酸剂，一般可以选择常用的吡啶或 三乙胺等叔胺类化合物。可以理解，本发明上述式(I )结构取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物，使2， 6_ 二异丙基苯酚(丙泊酚)形成了其羟基酸酯的磷酸酯衍生物，并可进一步与碱或含碱性 基团的分子形成药学上可接受的药用盐，改善了丙泊酚的水溶性，并能使其在体内快速分 解，增加前药在体外的稳定性，因而可以在经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠 和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中被应用，增加了丙泊酚前药的适用范围。以下结合附图所示实施例的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详 细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上 述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包 括在本发明的范围内。
图1是本发明丙泊酚羟基丁酸酯磷酸盐的体外血浆内分解曲线图。图2是本发明丙泊酚羟基戊酸酯磷酸盐的体外血浆内分解曲线图。
具体实施例方式实施例1将20g丙泊酚(II )溶解于50ml三乙胺中，加入14g琥珀酸酐(III)和0. 02g的 4_ 二甲氨基吡啶(DCC)，于室温搅拌16小时，减压蒸除三乙胺，残余物冲入IOOml水中，用 6N盐酸调节pH值到1，析出大量白色沉淀，过滤后减压烘干得丙泊酚琥珀酸单酯(IV)粗 品，用环己烷/乙酸乙酯重结晶得到针状晶体23. 5g，产率75.4%，mp :103_104°C。将2. 54g四氢硼钠悬浮于45ml无水四氢呋喃，冷却至5°C以下，缓慢滴加含18g丙 泊酚琥珀酸单酯(IV)的四氢呋喃溶液，并保持温度在5°C以下。滴毕低温搅拌2小时，待 气泡放完，开始滴加含8. 28g碘单质的四氢呋喃溶液70ml，保持溶液颜色不发黄，滴毕保温 搅拌1小时，蒸去四氢呋喃，加入IOOml乙酸乙酯析出沉淀，过滤掉固体，滤液分别用IOOml 饱和碳酸氢钠溶液和IOOml水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，蒸去乙酸乙酯，得 无色油状丙泊酚ω-羟基丁酸酯(V)中间体16. 24g，点板无杂点，产率95%。将上述中间体(V )溶于40ml 二氯甲烷，冷至5°C以下，加入Ilg对甲苯磺酰氯， 混合后缓慢滴加12g三乙胺并保持低温反应2小时后，再于室温反应过夜。将反应液倒入 50ml的6N盐酸中，震荡后分出有机层，水洗有机层一次，分出有机层，减压蒸干溶剂，用环 己烷重结晶，得丙泊酚ω-羟基丁酸单酯对甲苯磺酸酯(VI)白色固体18. 2g，mp :73_74°C， 产率70. 8%。将7. 75g中间体(VI)溶于40ml DMF中，加入4. 9g碘化钠，于50°C搅拌反应1小 时，点板无原料，将反应液冲入400ml水中，用IOOml乙酸乙酯萃取，分出有机层，减压蒸去 溶剂，得碘代中间体(VD )粗品7. 50g。将7. 5g碘代中间体(ΥΠ )粗品溶于IOOml乙腈，再用50ml乙腈混合9g的85 % 磷酸和13g三乙胺，将后者溶液加入含中间体(ΥΠ)粗品的乙腈溶液中，于65°C反应3小 时，点板无原料，停止反应，减压蒸去溶剂，残余物与IOOml的3N盐酸混合得浑浊液体，分别 用IOOml 二氯甲烷溶液萃取水层数次，合并有机层，减压蒸去溶剂得黄色软化固体丙泊酚 ω-羟基羟基丁酸酯的磷酸酯产物(I )的粗品。该粗品加入氢氧化钠的甲醇溶液，调pH 值9，减压蒸去甲醇，加入30ml乙酸乙酯和15ml丙酮，析出大量白色固体，继续于70°C回 流10分钟后静置冷却，过滤后减压干燥，即得丙泊酚ω -羟基丁酸酯的磷酸酯二钠盐产物 (I )的白色晶体4.25g。结构检测1)核磁共振仪=BRUKER 400M,以D2O为溶剂，TMS为内标，δ单位为ppm 1HNMR ( δ ) 1. 06 1. 08 (2s，12Η)，1. 94 2. 01 (m，2H)，2. 78 2.83(m，4H)， 3. 74 3. 78 (q, 2H)，7. 20 7. 26 (m, 3H)。其中，3. 74 3. 78的多重峰是分子中与磷酸酯 连接的碳上氢的信号。2)核磁共振仪BRUKER 400M,以D2O为溶剂，TMS为内标，δ单位为ppm。
13CNMR( δ ) 21. 94,23. 03,25. 87,25. 94,27. 11,30. 48,63. 15，124. 40，127. 39， 140. 85，144. 66，176. 09.其中，63. 15的信号是分子中与磷酸酯连接的碳信号，176. 09的信
号是分子中羰基碳的信号。3)高分辨质谱仪美国ABI公司API3000LC_Ms/Ms，电离方式EDI。Ms+ 389. 1100 (C16H24O6PNa2)。实施例2将20g丙泊酚溶解于IOOml 二氯甲烷中，加入13. 3g 丁二酸和0. 02g DCC,再加入 23. 2g DCC于室温搅拌6小时反映后，滤除反应液中的白色固体，滤液加150ml的6N盐酸洗 涤一次，分出有机层，减压蒸去溶剂后得浅黄色固体丙泊酚丁二酸单酯(IV)粗品，环己烷 /乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体26. 6g，产率85%，mp :102_103°C。由丙泊酚丁二酸单酯中间体(IV )继续制备得到丙泊酚ω-羟基丁酸酯的磷酸酯 和/或其二钠盐产物(I)的过程与实施例1的操作相同。实施例3将IOg丙泊酚(II )溶解于50ml三乙胺中，加入7g戊二酸酐(III)和O.Olg DCC, 于室温搅拌12小时后，减压蒸馏除去过量的三乙胺，残余物冲入IOOml水中，用6N盐酸调 节PH值1，析出大量白色沉淀，过滤后减压烘干得粗品，用环己烷/乙酸乙酯重结晶得到白 色片状晶体丙泊酚戊二酸单酯中间体(IV ) 10. 8g，产率65. 9%,mp :53_54°C。将2. 54g四氢硼钠悬浮于45ml无水四氢呋喃中，冷却至5°C以下，缓慢滴加含19g 丙泊酚戊二酸单酯中间体(IV)的四氢呋喃溶液，并保持温度在5°C以下。滴毕低温搅拌2 小时，待气泡放完，开始滴加含8. 28g碘单质的四氢呋喃溶液70ml，保持溶液颜色不发黄， 滴毕保温搅拌1小时，蒸去四氢呋喃，加入IOOml乙酸乙酯析出沉淀，过滤掉固体，滤液分别 用IOOml饱和碳酸氢钠溶液和IOOml水洗涤一次，分出有机层，无水硫酸镁干燥过夜，次日 滤除干燥剂，蒸去乙酸乙酯，得无色油状丙泊酚ω-羟基戊酸酯中间体(V)产品16. 9g，点 板无杂点，产率93%。将上述中间体(V)溶于40ml 二氯甲烷中，冷却至5°C以下，加入Ilg对甲苯磺 酰氯，混合后缓慢滴加12g三乙胺并保持低温反应2小时，然后于室温反应过夜。将反应液 倒入50ml的6N盐酸中，震荡后分出有机层，水洗有机层，分出有机层减压蒸干，环己烷重结 晶得淡黄色固体丙泊酚ω-羟基戊酸酯对甲苯磺酸酯中间体(VI)19g，mp :64_65°C，产率 72. 24%。将8g上述对甲苯磺酸酯中间体(VI)溶于40ml DMF中，加入4. 9g碘化钠，于50°C 搅拌反应1小时，点板无原料后，将反应液冲入400ml水中，用IOOml乙酸乙酯萃取，分出有 机层，减压蒸去溶剂，得碘代产物(ΥΠ )粗品8. lg。将上述碘代产物(ΥΠ )粗品溶于IOOml乙腈，另用50ml乙腈混合9g的85%磷酸 和13g三乙胺，将后者溶液加入碘代产物粗品的乙腈溶液中，于65°C反应3小时，点板无原 料，停止反应，减压蒸去溶剂，用IOOml的3N盐酸混合残余物得浑浊液体，分别用IOOml 二 氯甲烷溶液数次萃取水层后合并有机层，减压蒸去溶剂得黄色软化固体丙泊酚羟基戊酸酯 的磷酸酯产物(I )的粗品。向该粗品中加入氢氧化钠的甲醇溶液，调PH值9，减压蒸去 甲醇后，加入30ml乙酸乙酯和15ml丙酮，析出大量白色固体，继续于70°C回流10分钟后， 静置冷却，过滤后减压干燥，得丙泊酚ω-羟基戊酸酯的磷酸酯二钠盐产物(I )白色晶体2. 5g0结构检测1)核磁共振仪=BRUKER 400M,以D2O为溶剂，TMS为内标，δ单位为ppm。1HNMR(S) 1. 07 1. 08 (2s，12H)，1. 63 1. 66 (m，2H)，1. 77 1.78(m，2H)，
2.73 2. 75 (m, 2H)，2. 80-2. 83 (m, 2H)，3. 71-3. 74 (m, 2H)，7. 21 7. 25 (m, 3H)。其中，
3.71 3. 74的多重峰是分子中与磷酸酯连接的碳上氢的信号。2)核磁共振仪BRUKER 400M,以D2O为溶剂，TMS为内标，δ单位为ppm。13CNMR( δ ) :20· 98,21. 97,23. 01,23. 37,27. 22,29. 91,63. 81,124. 51,127. 47， 140. 99，144. 74，176. 38.其中，63. 81的信号是分子中与磷酸酯连接的碳信号，176. 38的信 号是分子中羰基碳的信号。3)高分辨质谱美国ABI公司API3000LC-Ms/Ms，电离方式EDI。
Ms+ 403. 1256 (C17H25O6PNa2)。实施例4将IOg丙泊酚溶于50ml 二氯甲烷，加入7. 4g戊二酸和0. Olg的DCC，再加入11. 6g 的DCC于室温搅拌6小时，之后将反应液中的白色固体过滤掉，滤液加80ml的6N盐酸洗涤 一次，分出有机层，减压蒸去溶剂后得浅黄色固体，用环己烷/乙酸乙酯重结晶，得白色针 状晶体丙泊酚戊二酸单酯中间体(IV )9g，产率54. 9%,mp :53_54°C。由丙泊酚戊二酸单酯中间体(IV )继续制备得到丙泊酚ω-羟基丁酸酯的磷酸酯 和/或其二钠盐产物(I)的过程与实施例3的操作相同。实施例5平行配制三份浓度为10mg/ml的实施例1丙泊酚ω -羟基丁酸酯磷酸酯二钠盐产 物(I )的溶液，加入已事先置于水浴箱(37°c)的小鼠、大鼠和兔血浆中，混合均勻，37°C 条件下分别于 Omin, lmin，3min，5min，7min，IOmin, 20min, 30min, lh，2h，3h 和 4h 时取上述 100 μ 1含药血浆，HPLC法测定活性物Propofol的浓度，结果如图1所示，显示丙泊酚羟基 丁酸酯的磷酸酯钠盐在血浆中可以迅速分解为活性物丙泊酚(II )。实施例6平行配制三份浓度为10mg/ml的实施例3丙泊酚ω -羟基戊酸酯磷酸酯二钠盐 产物(I )溶液，加入已事先置于水浴箱(37°C )的小鼠、大鼠和兔血浆中，混合均勻，37°C 条件下分别于 Omin, lmin，3min，5min，7min，IOmin, 20min, 30min, lh，2h，3h 和 4h 时取上述 100 μ 1含药血浆，HPLC法测定活性物Propofol的浓度，结果如图2所示，显示丙泊酚羟基 戊酸酯的磷酸酯钠盐在血浆也可以迅速分解为活性物丙泊酚(II )。实施例7将雌雄各半的昆明小鼠60只，随机分为注射用实施例1丙泊酚ω-羟基丁酸酯磷 酸酯二钠盐的试验组(η = 30)和阳性对照药物得普利麻(Diprivan )对照组(η = 30)， 采用序贯法测定丙泊酚羟基丁酸酯磷酸酯二钠盐和得普利麻(Diprivan )的麻醉的半数 有效量ED5Q。试验中经小鼠尾静脉注射给药，以小鼠前爪翻正反射(For印aw Righting Reflex, FRR)消失作为判断麻醉的终点指标；小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。结 果表明本发明丙泊酚羟基丁酸酯磷酸酯二钠盐ED5tl为130mg/kg，95%可信区间为125 140mg/kg，得普利麻(Diprivan )对照组的ED5tl为 5. 8mg/kg，95%可信区间为 5. 3 7. 8mg/kg。在ED5tl测定过程中，观察到本发明丙泊酚羟基丁酸酯磷酸酯二钠盐组的翻正反射消 失时间为150. 6士42. 1秒，恢复时间为480. 6士 124. 3秒，其起效时间明显长于得普利麻 (Diprivan )对照组(起效时间为21 士2秒，恢复时间为270. 6士 116. 2秒)。表明丙泊酚 羟基丁酸酯磷酸酯二钠盐可具有确切、可逆的麻醉作用。实施例8将雌雄各半的昆明小鼠60只，随机分为注射用实施例3的丙泊酚ω-羟基戊酸 酯磷酸酯二钠盐的试验组(η = 30)和阳性对照药物得普利麻(Diprivan )对照组(η = 30)，采用序贯法测定丙泊酚羟基戊酸酯磷酸酯二钠盐和得普利麻(Diprivan )的麻醉的 半数有效量ED5Q。试验中经小鼠尾静脉注射给药，以小鼠前爪翻正反射(For印aw Righting Reflex, FRR)消失作为判断麻醉的终点指标；小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。结 果表明本发明丙泊酚羟基戊酸酯磷酸酯二钠盐ED5tl为152mg/kg，95%可信区间为131 164mg/kg，得普利麻(Diprivan )对照组的ED5tl为 5. 9mg/kg，95%可信区间为 5. 1 7. 9mg/ kg。在ED5tl测定过程中，观察到本发明丙泊酚羟基戊酸酯磷酸酯二钠盐组的翻正反射消 失时间为180. 8士45. 6秒，恢复时间为500. 1 士 114. 6秒，其起效时间明显长于得普利麻 (Diprivan )对照组(起效时间为19士3秒，恢复时间为260. 2士 121. 6秒)。表明丙泊酚 羟基戊酸酯磷酸酯二钠盐也具有确切、可逆的麻醉作用。
权利要求
取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物，结构如式(Ⅰ)所示，式中的Y为C1～4的直链碳链，M1和M2为相同的或各自分别为氢、碱金属离子、质子化胺或质子化氨基酸。FSA00000179664800011.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是所说的直链碳链Y为饱和碳链。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征是所说的直链碳链Y 为-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-。
4.如权利要求1至3之一所述的化合物，其特征是所说的直链碳链Y上至少带有一个 包括甲基、乙基、环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基。
5.权利要求1至4所述取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物的制备方法，其特征是以2， 6_ 二异丙基苯酚(II )为原料，按下述步骤进行1'与二酸酐化合物(III)在去酸剂存在和4- 二甲氨基吡啶催化下反应形成单酯中 间体(IV)，或者是与二酸化合物(III’)在缩合剂N，N- 二环己基碳二酰亚胺和催化量的 4_ 二甲氨基吡啶存在下，反应生成二酸单酯中间体(IV )，2'中间体(IV)经硼氢化钠和碘，完全反应后，得到相应的取代苯酚羟基酸酯化合物 中间产物(V )，3'中间产物(V )与磺酰卤试剂在去酸剂存在下经磺酰化反应得到相应的磺酰酯中 间体(VI),4':磺酰酯中间体(vi)与卤化碱金属盐反应得到卤代中间体(vn)，5'卤代中间体(vn)在包括三乙胺的叔胺类化合物或吡啶存在下，与磷酸进行酯化 反应后经酸化，或进一步与碱金属碱或带有碱性氨基的胺或氨基酸在碱性条件下成盐，得 到所说目标产物取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物(I )，反应过程如下 (VI)(VE)(T )其中，所说的二酸化合物(III’)或二酸酐化合物(III)中的Y为Cb4的直链碳链，所 说的磺酰卤试剂为对甲苯磺酰卤或甲基磺酰商，X为卤原子，X'为卤元素离子，目标产物 (I )中的M1和M2为氢或碱金属离子、质子化胺或质子化氨基酸。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是反应过程中所说的去酸剂为吡啶或包括三 乙胺在内的叔胺类化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所说的制备过程在二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳、氯苯、苯、甲苯、石油醚、环己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMS0、四氢呋喃、乙醚、三乙胺、 吡啶中的至少一种反应介质中进行。
8.如权利要求5至7之一所述的制备方法，其特征是所说相应的二酸化合物(III’)或 二酸酐化合物(III)中的Y为饱和碳链。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是所说相应的二酸化合物(III’)或二酸酐化 合物(III)中的 Y 为-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O
10.权利要求1所述取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物(I)在作为经静脉或静脉外 途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
全文摘要
取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用。该化合物的结构如式(Ⅰ)所示，式中的Y为C1～4的直链碳链。该化合物水溶性好，水溶液稳定，在体内酶的作用下可迅速释放出具有镇静催眠和/或麻醉作用的2，6-二异丙基苯酚，且在式(Ⅰ)化合物中由于屏蔽保护了2，6-二异丙基苯酚中易被代谢的羟基，因而可具有减小2，6-二异丙基苯酚首过代谢的能力，因此经静脉外途径如口服后可产生中枢抑制作用，故可作为经静脉途径或如口服等静脉外途径给药的镇静催眠和/或麻醉药物。
文档编号A61P23/00GK101885735SQ20101020694
公开日2010年11月17日 申请日期2010年6月23日 优先权日2010年6月23日
发明者刘进, 张文胜, 杨俊 申请人:四川大学华西医院