专利名称：丹酚酸a在制备治疗或预防心肌细胞凋亡药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及丹酚酸A的新的医药用途，具体是指其在制备治疗和/或预防心肌细胞凋亡药物的用途。
背景技术：
心血管疾病是严重威胁人类健康的头号杀手，全世界每年死于心血管疾病的人数高达1500万，我国心血管疾病的死亡率也约占疾病总死亡率的50%左右。而在动脉粥样硬化、高血压、心肌病、心肌缺血-再灌损伤等多种临床上常见的心血管疾病中，心肌细胞凋亡在其病理生理变化中起了重要的作用。现已证实，心肌细胞在各种刺激因子的诱导下存在凋亡现象，凋亡的心肌细胞参与了致病的过程，是多种心血管病发生与演变的细胞学基石出[Sharov VG, Sabbah NH, Shimoyama H，et al. Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure[J]. Am J Pathol，1996，148 141 ；Saraste A，Pulkki K，Kallajoki M，et al. Apoptosis in human acute myocardial infarction[J]. Circulation，1997, 95 320 ；Fliss H，Gattinger D.Apoptosis in ischemic and reperfused rat myocardium [J]. Circ Res，1996,79 :949.]。缓角军心肌细胞凋亡是减轻心肌缺血性损伤、保护心脏功能的重要途径。心肌缺血、自由基反应、炎症反应、细胞因子剌激、毒素作用等多种病理因素均可引发心肌细胞凋亡。与心肌细胞凋亡有关的基因主要有两类抑制细胞凋亡的基因主要包括Bcl-2、Bcl-xL. Bcl-w. Mcl-U Al/ BflUBoo 和 Ced-9 等；促凋亡蛋白，包括 Bax、Bak、Bok/Mtd、Bcl_xS、Bid、Bim、Bad 和 Egl-I 等。这些基因的表达调控影响了细胞凋亡的过程[Gross A, McDonnell JM, Korsmeyer SJ. Bcl-2family members and the mitochondria in apotosis. Genes Dev，1999，13(15) 1899-1911.]。心肌细胞凋亡信号转导途径中死亡受体途径与线粒体途径研究最为成熟。 线粒体在细胞凋亡过程中起着主开关作用。细胞色素c (cytochrome C, Cyt c)释放到胞浆中后与凋亡活化因子-I、caspase-9分子形成凋亡体。凋亡体活化caspase-9，激活下游caspase分子，如caspase-3等，最终诱导凋亡发生。研究证明，抑制凋亡体形成的同时伴随caspase-9和-3失活能抑制心肌细胞凋亡[Takatani T, Takahashi K, Uozumi Y, et al. Taurine inhibits apoptosis by preventing formation of the Apaf-I/ caspase-9apoptosome[J]. Am J Physiol Cell Physiol,2004,287(4) :C949 953.]。此外，Bcl-2家族可调节线粒体途径中Cyt c释放，通过抑制Bax通道活化能抑制Cytc释放，从而 Φ制细胞凋亡[Hetz C, Vitte P A, Bombrun A, et al. Bax channel inhibitors prevent mitochondrion-mediated apoptosis and protect neurons in a model of global brain ischemia [J]. J Biol Chem，2005，280 (52) :42960-42970. ]。Akt 在调节心肌细胞生长及存活中起重要作用，激活其途径能抑制心肌细胞凋亡[Chen Y F，Kobayashi S，Chen J H. Short term triiodo—L—thyronine treatment inhibits cardiac myocyte apoptosis in border area after myocardial infarction in rats[J]. J Mol Cell Cardiol，2008，44 (1) 180-187. ]。Akt激活后可使促凋亡因子Bad.caspase-9磷酸化及上调P53的负向调节蛋白，阻断以上因子介导的凋亡途径。最近丝裂原活化蛋白激酶(MAP K)途径在心肌细胞凋亡中的作用日益受到关注。MAI3K有3个主要亚家族细胞外信号调节激酶(ERK)，c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38MAPK。其中p38MAPK在心肌缺血后细胞凋亡的信号转导途径中起中枢作用，通过抑制P38MAPK能明显上调Bcl-2蛋白表达[Kaiser R A,Bueno 0 F,Lips D J,el al. Targeted inhibition of p38mitogen_activated protein kinase antagonizes cardiac injury and cell death following ischemia-reperfusion in vivo[J], J Biol Chem，2004，279(15) : 15524-15530.]。丹参(radix salviae miltiorrhiza)为唇形科多年生草本植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的根及根茎，性微寒味苦，有活血祛瘀，消肿止痛，养血安神之功[中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典一部[M].北京化学工业出版社，2005: 52.]。现代药理学研究表明，丹参的化学成分主要分为脂溶性成分和水溶性成分两大部分。丹参的水溶性化学有效成分主要是酚酸类化合物，研究结果显示丹酚酸对于防治动脉粥样硬化发挥重要作用[戈升荣，俞一心.丹酚酸的药理作用研究进展[J].中药材， 2002,25(9) :683.]。丹参具有较强的抗氧化作用，是目前治疗心脑血管疾病首选的天然药物[Liu Y L Liu G T.Inhibition of human low-density lipoprotein oxidation by salvianolic acid A [J], Acta Pharm Sin, 2002,37 (2) :81-85.]。丹酚酸 A (salvianol acid A,SalA)属酚酸类化合物，是从丹参中提取的一种水溶性成分。丹酚酸A可抑制铁-半胱氨酸引起的线粒体脂质过氧化和ATP酶活性的丧失。脂质过氧化引起的心脏线粒体肿胀可被丹酚酸 A 抑制[LIN Tong-Jun, LIU Geng-Tao. Protective effect of salvianolic acidA on heart and liver mitochondria injury induced by oxygen radicals in rats. Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology, 1991,5(4) :276.]。同时丹酚酸 A 能够逆转黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶产生的氧自由基对心肌细胞膜钾通道活动的抑制[鲍光宏， 于德洁，屈金河，等.氧自由基抑制心肌细胞膜钾通道活动及丹酚酸A的作用.中国医学科学院学报，1993，15 (5) 320] 0丹酚酸A可以降低由于心肌缺血再灌注引起的室颤发生率， 减少乳酸脱氧酶(LDH)从胞体中的漏出，降低缺血心肌组织中脂质过氧化产物MDA的含量 [杜冠华，裘月，张均田.丹酚酸A对大鼠心肌缺血再灌注性损伤的保护作用.药学学报， 1995,30(10) :731.]。李定友等研究表明，丹参中除丹参素和原儿茶醛外，还有其它活性更强的抗氧化成分。丹酚酸A对心肌缺血/再给氧损伤的保护作用可能与其氧自由基清除活性有关。丹酚酸A10、5、2. 5mg/kg及丹酚酸B10mg/kg对结扎大鼠冠脉导致的急性心肌梗死模型有降低心电图ST段抬高惩度、减少梗死面积及降低血清CPK、LDH的作用，其中丹酚酸 A 10、5mg/kg的效价明显高于丹酚酸B，对静脉注射脑垂体后叶素导致的大鼠急件心肌梗死模型有降低心电图ST段抬高程度作用，其中丹酚酸A 10、5mg/kg的作用明显强于丹酚酸 B[宋延平，孔令姗，吴静，等.丹酚酸A与丹酚酸B改善大鼠心肌缺血作用比较.中国中医药信息杂志，2007，14 (9) :36.]。虽然丹酚酸A抗心肌缺血的动物体内实验已经有不少报道，但是其在抑制心肌细胞凋亡及其机制方面的研究尚未见报道。
发明内容
本发明的丹酚酸A结构式如下
权利要求
1.丹酚酸A在制备治疗和/或预防心肌细胞凋亡药物的用途。
2.丹酚酸A在制备用于预防或治疗溶栓、经皮冠状动脉介入术或冠脉搭桥术等原因弓I 起的心肌缺血再灌注损伤的药物中的用途。
3.丹酚酸A在促进抑凋亡蛋白Bcl-2的药物中的用途。
4.丹酚酸A在抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶Caspase-3蛋白表达的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，丹酚酸A在制备治疗和/或预防心肌细胞凋亡药物的用途。特别是丹酚酸A在制备用于预防或治疗溶栓、经皮冠状动脉介入术或冠脉搭桥术等原因引起的心肌缺血再灌注损伤的药物中的用途。
文档编号A61P39/06GK102274207SQ20101020919
公开日2011年12月14日 申请日期2010年6月11日 优先权日2010年6月11日
发明者刘军锋, 刘珂, 张爱红, 杨明艳, 范华英 申请人:山东靶点药物研究有限公司