一种控释制剂的制作方法

专利名称：一种控释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种控释制剂。更具体地说，本发明涉及一种综合性能改善的被外覆 控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制剂的外覆于含有药物的芯 料的聚合物控释衣膜中含有以单分子状态和/或者以胶束状态分散的水溶性的每葡萄糖 单元上羟基平均被取代数(或DS)不低于5的环糊精衍生物。本发明还涉及一种控释制剂 的制备方法。
背景技术：
一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控制药 物释放。由于聚合物的水不溶性，常常需要在衣膜中形成微孔来改善控释衣膜的通透性 (permeability)以利于水分的渗透及药物的释放，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面 积较小时。至今，这类技术有三类代表，现分别简述如下。一是以US4629619为代表的此类技术把水溶性的致孔剂分散并混悬于含有水不 溶性聚合物的有机溶剂中，通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣 膜中的水溶性的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术的缺陷之一在于 制剂成型时使用了有机溶剂。有机溶媒的大量使用，工艺将存在明显局限性①不安全，有 易燃易爆性；②毒性，对环境和操作人员的健康存在危害；③溶煤价格昂贵且回收困难。因 此产业化设备必须配套防爆系统、空气污染监测系统和溶媒回收系统。工艺上的缺点是包 衣液粘度大，固含量低，包衣过程费时耗能，且必须控制产品中有机溶媒的残留量。二是以US5472712及US5639476为代表的此类技术把水溶性的致孔剂溶解于含 有水不溶性聚合物的水分散体(Aqueous polymeric dispersion)中，通过包衣使水溶性物 质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的水溶性物质在消化道中被消化液溶解形成 很小的微孔。此技术的优点在于避免了使用有机溶剂。但也有诸多缺陷水溶性致孔剂以 单分子形式存在衣膜中，微孔的孔径大小受制于水溶性致孔剂的分子大小，而绝大多数水 溶性致孔剂的分子大小与绝大多数药物分子大小相差无几，甚至更小，故不利于大多数的 药物的穿透，可应用的药物种类及数量受限制。而且，当包衣膜的通渗性可以满足实际应用 要求时，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时，其机械强度非常弱；另外，实际 可用的包衣膜生产时不易控制，生产重现性相对较差。三是US6974591为代表的此类技术一般地把不溶于水但可溶于酸性或碱性 的消化液的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的水分散体(Aqueous polymeric dispersion)中，通过包衣使致孔剂存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的致孔剂在 消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术一定程度地结合了前两类技术的优点，也 一定程度地克服了前两类技术的缺点。但此技术的缺陷也不少如，1)、微孔的形成或致孔 剂的溶解受制于消化液的酸性或碱性的强弱或PH值的高低及消化液量的多少，然而，患者 的消化液的PH值的高低及消化液量的多少常常变化不定，影响其因素非常多，如患者的体
6质、身体状况、饮食，再如患者在一天中不同时间内因生理节律等因素的影响，消化液的PH 值的高低也不同；甚至，消化道蠕动功能的强弱也较大地影响于微孔的形成或致孔剂的溶 解，消化道蠕动功能的强弱同样受较多因素如患者的体质、身体状况、饮食及生理节律等的 影响。2)、微孔的形成或致孔剂的溶解需要相对较长的时间，药物的释放表现出相对较长的 时滞性。3)、制剂的药物释放(生产)重现性或/和贮藏稳定性较差。此技术还使用一些 消化液可溶但水不溶的聚合物作为致孔剂。这些聚合物致孔剂与消化液不溶性的聚合物衣 膜材料通常大多数表现为部分相容和完全相容。当两种聚合物相互接触时，首先在界面处 相互湿润，然后两相大分子链段通过热运动而相互扩散，扩散的结果，使得两种聚合物在界 面两边产生明显的浓度梯度。这种具有明显浓度梯度的区域构成了两相间的界面层。界面 层的厚度主要决定于两种聚合物的相容性。随着相容性的增加，扩散程度提高，相界面越来 越模糊，界面层厚度越来越大，以致最终相界面完全消失，成为均相共混物，达到完全相容 (聚合物合金的相容性与增容，青岛大学学报，1995年5月，第10卷，第1期，第91页)。正 是由于聚合物间的这种相互扩散渗透，结果大分子的致孔剂与控释衣膜间的界面随时间的 延长变得越来越模糊，可形成的微孔也随时间的延长变得越来越模糊，孔径大小也变得不 恒定，从而使药物的释放行为变得不稳定，药物释放贮藏稳定性变差。然而，二者完全不相 容时，又会造成粒状的致孔剂也将成为衣膜中的应力集中点，成为衣膜中的薄弱环节，使衣 膜机械强度大幅降低。此外，以US4629619、US6974591为代表的技术，其中以消化液可溶性的极性的小 分子物质作为一般致孔剂，以消化液不溶性的非极性聚合物为一般衣膜材料，故二者共混 时会出现两相间界面能甚高，相互间的相容性及粘合力甚差的问题，结果造成分散不均，粒 状的致孔剂也将成为衣膜中的应力集中点，成为衣膜中的薄弱环节，使衣膜机械强度大幅 降低。这些弊端不但限制了致孔剂在衣膜中的添加量，而且还严重影响制剂产品性能。(《高 分子化学及物理》，王梓杰主编，中国轻工业出版社出版，1992年04月第1版，第345页；《高 聚物的表面与界面》，吴人洁主编，科学出版社(北京)，第104 110页；无机填料的改性， 江西化工，2001年，第4期，第17 18页)。还需要特别指出的是，以US4629619、US6974591为代表的技术，是把致孔粒子分 散混悬于分散溶媒中，由于重力的作用，这种混悬液易出现随高度而改变的浓度梯度，或者 说在不同高度，粒子的浓度是不同的，从而使制剂个体之间包衣膜内的致孔粒子的数量出 现差异，因而，制剂个体之间的药物释放易出现生产重现性差的问题。更严重的是，不同生 产批次之间，致孔粒子的平均粒径很难做到一样，即使平均粒径一样，致孔粒子的内部粒子 分布也会不一样(即某一粒径下的粒子数量随批次而发生变化)，这将导致在制剂批次间 出现较严重的物释放出现重现性差的问题。除了上述的技术外，也有技术采用或尝试采用水溶性环糊精在控释制剂的控释衣 膜中作致孔剂或成孔剂。例如，W02001012163在列出的控释制剂的控释衣膜中包含有聚 (乙二醇)3350(PEG 3350)、山梨醇、蔗糖、多元醇、木糖醇、甘露醇、碳水化合物、糖、乳糖、 麦芽糖、葡萄糖、水溶性环糊精、脲等水溶性物质(作致孔剂)。再如，W00041704根据其 实施例2制备另外的渗透泵片剂，并评估它们的溶出特性。被评估的成孔剂包括聚(乙二 醇)3350 (PEG 3350)、山梨醇、蔗糖、多元醇、木糖醇、甘露醇、碳水化合物、糖、乳糖、麦芽糖、 葡萄糖、水溶性环糊精、以及脲等。但上述两个技术没有对作致孔剂或成孔剂的水溶性环糊精作进一步说明或研究。因此，现实中还需要一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备技术，此技术 既能继承或进一步发扬上述已有技术的优势，又能克服上述已有技术的诸多缺陷。发明目的本发明主要目的就是提供一种综合性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释 制剂及其制备方法。该制备方法即能继承或进一步发扬上述已有技术的优势，又能克服或 缓解上述已有技术的诸多缺陷，如在制剂制备时可以不使用有机溶剂，该制剂药物释放受 体内及体外的影响相对较小，药物释放相对较快，时滞性相对较小，药物生物利用度更高， 药物释放贮藏稳定性及生产重现性被提高；且制剂的控释衣膜机械强度也被提高，等等。本发明的其他目的详见下面的说明书。

发明内容
本发明还提供了一种综合性能改善的被外覆控释衣膜包覆的控释制剂特别是零 级释放的控释制剂，该控释制剂包括1)、含有至少一种药物的芯料；2)、外覆于上述芯料 的控释衣膜，该控释衣膜包含有药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的 聚合物及至少一种以非颗粒形态仅以单分子状态和/或者以胶束状态分散于其中的任何 生理上允许的水溶性的平均取代度(DS)不低于5/n(此处η表示环糊精的环状结构中含有 的葡萄糖单元数，η彡6，为正整数)的环糊精衍生物。本发明还提供了一种综合性能改善的被外覆控释衣膜包覆的控释制剂特别是零 级释放的控释制剂的制备方法，该方法包括下列几个基本步骤1)、制备含有至少一种药物 的芯料；2)、用包含有至少一种下述的环糊精衍生物的药学上可接受的不溶于或几乎不溶 于水及胃和肠消化液的聚合物的水分散体对上述芯料包控释衣膜，上述环糊精衍生物为任 何生理上允许的水溶性的平均取代度(DS)不低于5/η(此处η表示环糊精的环状结构中含 有的葡萄糖单元数，η >6，为正整数)的环糊精衍生物，上述环糊精衍生物全部溶解于上述 的聚合物的水分散体中；3)、必要时，对上述的控释衣膜进行愈合(老化)处理。本发明使用的术语“控释衣膜”是指包覆于控释制剂的核芯外表面上的含有足够 量的疏水性(聚合物)材料的并具有足够机械强度维持控释制剂在置于水溶液释药过程中 的不破裂的包衣膜，该包衣膜能延缓释放上述控释制剂被置于水溶液时其所含的药物或洽 疗活性剂。本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“活 性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应 包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学 的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其 他成分等类似的含义。本发明使用的术语“一种”是指至少为一种，可以为只有一种，也可以为二种或多 种。本发明涉及的“药学上可接受的，，是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而 不会降低制剂稳定性和/或效力且适用于局部或全身给药的意思。
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具体实施例方式本发明涉及的控释衣膜中的致孔剂为任何生理上允许的水溶性的平均取代度 (DS)不低于5/n (此处η表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数，η ^ 6，为正整数) 的环糊精衍生物。本发明此处所用的术语“致孔剂，，是指有助于在本发明的控释衣膜中形成孔或者 提高控释衣膜的通渗性或水渗透性的物质，致孔剂在应用环境中可从控释衣膜中被溶解或 浸出(dissolved, extracted or leached)出来而形成孑本发明此处所用的术语“水溶性”是指在水中的溶解度(温度25°C )不小于30mg/ ml，较佳地不小于100mg/ml，更佳地不小于500mg/ml，最佳地不小于1000mg/ml。环糊精具有环状结构，已知有多种同系物(环中含如6-12个葡萄糖单元)，它们是 通过α-1，4苷键连接而成的环状化合物。经χ-射线衍射和核磁共振研究证明，环糊精的 立体结构是上狭下宽两端开口环状中空圆筒形。其伯醇羟基位于空洞小的一端开口处，仲 醇羟基排列在空洞大的一端开口处(《药物新剂型与新技术》，陆彬，人民卫生出版社，1998 年4月第1版，第29页)。三种常见的含葡萄糖单元数最小的环糊精为α-环糊精、β-环 糊精、Y-环糊精，它们的(筒管)外周直径分别为1.46nm、1.54nm、1.75nm，(筒管)环高 度均为0.79nm(《药用辅料手册，Handbook of Pharmaceutical Excipients》(原著第四 版)，R.C.罗，P. J舍斯基，P. J.韦勒编，郑俊民主译，化学工业出版社，2005年1月第1版， 第220页)。显然，此等环糊精的外周直径要比一般水溶致孔剂如氯化钠(直径0. 28nm)、氯 化钾(直径0. 32nm)、葡萄糖(直径0. 72nm)、氨基酸(直径0. 66nm)、尿素(直径0. 32nm) 等要大许多，但是其筒管环高度(或管长)显得有些不足，应用受到一定的限制。希望不完全受制于下列理论或原理。由于伯醇、仲醇羟基均位于筒管空洞两端的 开口处且可以被其他基团取代，故当环糊精的筒管结构中至少5个(或9个)羟基被其他 较长和/或较大的基团取代，就可以保证环糊精的筒管结构至少一侧有3 (或5个)个羟基 被取代(3个或更多个取代基团可围成一筒管，5个或更多个取代基团可围成一更圆整的筒 管)，这样相当于环糊精的筒管结构被延长和/或外周被放大。筒管结构中的羟基被其他 基团取代得越多，被延长的筒管越圆整；取代基团越长，筒管环高度(或管长)延长得越多； 取代基团越大，筒管环放大得越多；当筒管结构中的羟基被其他基团取代得足够多时(如 有不低于2n+5(或3)个羟基被取代，筒管结构较小端至少有5(或3)个取代基，最多有个η 取代基，筒管结构较大端至少有η+5 (或3)个取代基，最多有个2η取代基，此处η表示环糊 精的环状结构中含有的葡萄糖单元数)，筒管两端均可较完整地被延长。因而，此种环糊精 衍生物从控释衣膜溶出后可形成更长更大的管道。因此，用这种以分子状态分散于控释衣 膜的多基团取代的水溶性环糊精衍生物作致孔剂较一般以分子状态分散于控释衣膜的水 溶致孔剂包括其他常规环糊精有更多更大的优势。例如1)、可以获得更长更大的孔道，有利 于更较大的药物分子的穿透，从而受限使用的药物种数减少，释药速率增加，或者说更高的 生物利用度；再如2)、由于可以获得更长更大的孔道，控释衣膜的机械性能将增强。此外， 由于环糊精衍生物是水溶性的，可以溶解于而不是混悬分散于制备控释衣膜的聚合物水分 散体中，以分子形式分散于控释衣膜中，故还有优势3)、即可以避免在生产时使用有机溶 剂，又能提高控释衣膜的机械性能(如相对于US5472712及US5639476提涉的致孔剂)；4)、还可以克服或大幅减轻体内(如肠胃PH值的影响)、体外(如制备时因不溶于水分散体中 的溶剂受重量影响下沉从而分布不均进而使释药速率不均，贮藏时聚合物间互相扩散从而 使释药速率不稳定)的诸多因素对药物溶出的影响，克服或大幅减轻物释放出现生产重现 性或/和贮藏稳定性变差(如相对于US-6974591或US4629619提涉的致孔剂)；5)、还可 以大幅减少药物的释放表现出的时滞性(如相对于US-6974591提涉的致孔剂)。本发明中作为控释衣膜中的致孔剂，可以使用任何生理上允许的水溶性的平均取 代度(DS)不低于(3+210/n，较佳地不低于(3+2k2)/n，更佳地不低于(2n+k3)/n，最佳地不 低于(2n+k4)/n的环糊精衍生物，其中，η表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数， η彡6 (较佳地，7彡η彡12，更佳地，9彡η彡12)，1彡Ii1彡3 (η_1) /2，3彡k2彡3 (n_l) /2， 3 ^k3 ^ η, 5 ^k4 ^ η, η, k^ k2、k3、k4均为正整数，其值越大越好，该环糊精衍生物中的 葡萄糖单元上的取代基团包括但不限于羟烷基、烷基羧基、羧基烷氧基烷基、烷基羧氧基烷 基、烷氧羧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷基胺基、烷基阳离子(如烷基季铵离子)、烷基阴离 子(如烷基硫酸及其盐、烷基磺酸及其盐、烷基磷酸及其盐、烷基亚磷酸及其盐、烷基膦酸 及其盐、烷基亚膦酸及其盐、烷基硫代磷酸及其盐，所述的盐较佳地选自Na盐、K盐、Li盐 和/或NH4&)、糖基(较佳地为寡糖基)及它们的混合基团。上述环糊精衍生物中的取 代基团较佳地还含有一定数量的亲脂性基团，如未取代的烷基、环烷基、芳烷基及它们的混 合基团，以提高上述的环糊精衍生物与上述控释衣膜中含有含有的药学上可接受的不溶于 或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物亲合性或相容性，以利于提高控释衣膜的机械性 能；此外，还有利于防止或减缓这些水溶性物质因相容性甚差在湿气作用下从聚合物膜中 析出(即所谓的“泛霜”现象)，有利于防止或减缓释放重现性或稳定性变差，因水溶性物质 容易从聚合物膜中析出后留下微孔，微孔在表面张力及其他因素如水汽等作用下缩小或完 全愈合，从而使药物的释放行为变得不稳定。上述亲脂性基团的数量通常占上述环糊精衍 生物整个取代基团数量的0. 5-50%，较佳地2-30%。在以上定义中，术语“烷基”通常意指 包括含1-30个，较佳地3-24个，更佳地4-20个，最佳地6_18个碳原子的饱和或未饱和的 直链或支链的烃基，较佳地为饱和烃基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1- 二甲基乙基、丙 基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基等。 在以上定义中，术语“平均取代度(DS)表示每个葡萄糖单元中被取代的羟基平均数，由于 环糊精的每个葡萄糖单元在2，3,6位都有三个羟基是可以利用，因此DS最大为3。一个优选用于本发明环糊精衍生物实例为，如M. Nogradi在Drugs Future 9 (8) 577-578 (1984)所述的满足上述定义的醚类环糊精衍生物，例如满足上述定义的羟丙 基_环糊精、羟丁基_环糊精、羟基乙基_环糊精和支链(支化的)环糊精衍生物(如葡萄 糖基环糊精、二葡糖基环糊精、三葡糖基环糊精、麦芽糖基环糊精、二麦芽糖基环糊精、三麦 芽糖基环糊精)及其混合物。特别合适的例子如满足上述定义的2-羟乙基-环糊精、2-羟 丙基-环糊精和(2-羧基甲氧基)丙基-环糊精、二葡糖基环糊精、三葡糖基环糊精、二麦 芽糖基环糊精、三麦芽糖基环糊精及其混合物。此类中一个特别优选的实例为满足上述定 义的羟丁烯基醚环糊精，如W0-2001/044305所述。另一个优选可用于本发明的环糊精衍生物实例如满足上述定义的聚醚类环糊精 衍生物，例如美国专利US3459731中所述。为制备它们，通常将未取代的环糊精与氧化烯在 碱性催化剂存在下反应，优选在超大气压力下和高温下反应。因为环糊精的羟基部分可以被氧化烯取代，而氧化烯本身可以与另一个氧化烯分子反应，故在本发明用平均摩尔取代 度(MS)表示每个葡萄糖单元中取代剂平均摩尔数的量度。MS可以大于3，理论上没有限制。 在用于本发明组合物的聚醚类环糊精衍生物中，MS通常为1. 5至24，较佳地为2至12，更 佳地为3至9。一个较优选适用于本发明，特别是适用于外用药的实例为满足上述定义的季铵环 糊精衍生物(QACD)，如US-524109，US-3453257，W0-2003/105867所述。其一个具体实例如 满足上述定义的氯化3-(三甲基铵)-2-羟基丙基-β -环糊精。一个更优选适用于本发明实例如满足上述定义的磺丁基(醚)环糊精及其盐如钠 盐、钾盐，如US-5134127-A所述。 一个特别优选适用于本发明实例为满足上述定义的含有磺基烷基醚基及烷基醚 基的环糊精(SAE-AE-CD)衍生物，较佳地，为满足上述定义的磺基烷基醚基的平均取代度 (DS)不低于3/η且不高于3以及烷基醚基的平均取代度(DS)不低于2/η且不高于3的 环糊精(SAE-AE-CD)衍生物，更佳地，为满足上述定义的磺基烷基醚基的平均取代度(DS) 不低于5/η且不高于3以及烷基醚基的平均取代度(DS)不低于4/η且不高于3的环糊精 (SAE-AE-CD)衍生物，其中，η表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数。其优选的具 体实例如满足上述定义的SBEx-Mey- β —CD、SBEx-Ety-β —CD、SBEx-Pry- β —CD、SPEx-Mey- β —CD、 SPEx-Ety-β -CD、SPEx-Pry-β -CD、SEEx-Mey-β -CD、SEEx-Ety-β -CD、SEEx-Pry-β -CD、 SPtEx-Mey- β—CD、SPtEx-Ety- β—CD、SPtEx-Pry- β—CD、SHEx-Mey- β—CD、 SHEx-Ety- β -CD、SHEx-Pry- β -CD，SBEx-Ety- y -CD、SBEx-Pry- y -CD、SBEx-Mey- y -CD、 SPEx-Mey- y -CD、SPEx-Ety- y -CD、SPEx-Pry- y -CD、SEEx-Mey- y -CD、SEEx-Ety- y -CD、 SEEx-Pry-y-CD、 SPtEx-Mey-y-CD、 SPtEx-Ety-y-CD、 SPtEx-Pry-y-CD、 SHEx-Mey- y -CD、SHEx-Ety- y -CD、SHEx-Pry- y -CD，及其混合物，其中，5 ^ χ ^ 21(对于 β -⑶)或24 (对于γ -⑶)，4 < y < 21 (对于β -⑶)或24 (对于γ -⑶)，上述符号及缩写 如下CD 环糊精，SBE 磺基丁基醚基，SPE 磺基丙基醚基，SEE 磺基乙基醚基，SPtE 磺基 戊基醚基，SHE 磺基己基醚基，Et 乙基醚基，Me 甲基醚基，Pr 丙基醚基，x、y表示各取代 基的取代度。最优选适合本发明中使用的环糊精衍生物为，如W0-96/20222所揭示的，满足上 述定义的高级烷基的硫酸盐环糊精衍生物。其特征在于其高级烷基的平均取代度(DS) 不低于3/η且不高于3和硫酸盐基平均取代度(DS)不低于2/η且不高于3，较佳地，其 高级烷基的平均取代度(DS)不低于5/η且不高于3和硫酸盐基平均取代度(DS)不低 于4/η且不高于3，其中，η表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数。此处所述的 高级烷基通常为碳原子数为C6-C30的类脂、脂族或芳族碳链。此处所述的碳链较佳地为 线性碳链，其一般式较佳地为_0C( = 0)-(CH2)n-CH3，其中η至少为6，较佳地为6_24和/ 或-OC ( = 0) - (CH2)m-CH = CH- (CH2)m_CH3，其中 m至少为 6，较佳地为 6_24 ；较佳地为-OC (= 0)-(CH2)rCH3,其中1为6-24。上述线性碳链式的优选实例为-OC( = 0)-(CH2) 10_CH3 及-OC( = 0) -(CH2) 7-CH = CH- (CH2) ,-CH3线性碳链。上述的环糊精衍生物，其硫酸盐基团 为-OSO3R,其中，R为能形成单价阳离子的原子和/或分子，R较佳地选自H、Na、K、Li和/ 或NH4。上述的环糊精衍生物，较佳含有羟基，其中高级烷基、硫酸盐基团和羟基的合并总数不超过N，进一步的是其中N是从其得到衍生物的环糊精的羟基数。优选实例如满足上述 定义的硫酸钠基!￡-十二烷基(月桂)「β (或Y)-环糊精、硫酸铵基χ_角鲨烷基「β (或 Y)-环糊精、硫酸钾基χ_十六烷(或Y)-环糊精，及其混合物，其中，基团的下标数 字x、y为其取代度，4彡X彡21(对于β-CD)或24 (对于￥-0))，5彡7彡21(对于β-CD) 或24 (对于y -CD) ο在例如化学与药学通报28 1552-1558 (1980)，药学技报NO. 6452(1983年3月28 日)、应用化学国际英文版 19 :344-362(1980)，US-3459731，EP-A-0149197，EP-A-0197571， US-4535152，W0-90/12035和GB-2189245中叙述了其它的环糊精。其它述及用于本发 明组合物中的环糊精并提供关于环糊精的制备、纯化及分析资料的参考文献包括“环糊 精技术，，，Jozsef Szejtii, Kluwer Academic Publishers (1988)，其中一章“药物中的 环糊精”；“环糊精化学”，M.L. Bender 等，Springer-Verlag, Berlin(1978)；“碳水化合 物化学进展”，第 12 卷，M. L. Wolfrom 编，Academic press, New York，其中一章 “ α -糊 精”DexterFrench，189-260 页；“环糊精及其包藏络合物”，J. Szejtii, Akakemiai Kiado, Budapest, Hungary (1982} ；I. Tabushi 在化学研究才艮告(Acc. Chem. Research) 1982，15， P66-72 ；W. Sanger,在应用化学(AngeWandte Chemie) 92，P343-361 (1981) ；A. P. Croft 和 R-A.Bartsch 在四面体(Tetra-hedron)，39，P1417-1474 (1983) ；Irie 等在药学研 究(Pharmaceutical Research)，5，P713-716 (1988) ；Pitha 等在国际药学杂志(Int. J. Pharm. ) , 29, 73, (1986) ；DE-3118218 ；DE-3317064 ；EP+94157 ；US-4659696 ； US-43839920 ；季铵环糊精衍生物(QACD) (US-524109, US-3453257, W0-2003/105867)；含环 糊精的聚合物和它们的制备方法(Comprehensive Supra molecular Chemistry，第3卷， J. L. Atwood 等编辑，Pergamon Press (1996))；美国专利 US-5608015。通常，不含亲脂性基团的或者亲脂性基团含量较低的(如占上述环糊精衍生物整 个取代基团的量不高于25% )的高取代的水溶性环糊精衍生物较低取代的水溶性环糊精 衍生物或未取代的水溶性环糊精，有利于阻止聚合物链上的疏水性基团进入环糊精衍生物 分子中的空洞(穴)，有利于环糊精衍生物从控释衣膜(聚合物)中溶出，从而减少制剂的 药物释放时滞时间。如果可能的话，本发明中所使用的水溶性的环糊精衍生物(通常是亲脂性基团含 量较高的(如占上述环糊精衍生物整个取代基团的量高于50%)的高取代的水溶性环糊 精衍生物)分子中的空洞(穴)较佳地被预先“占用”，即水溶性的环糊精衍生物预先包合， 这样可以减小控释制剂的药物释放的时滞时间(lag time)。希望不完全受制于此理论或 原理，因水溶性的环糊精衍生物分子中的空洞(穴)可被控释衣膜中聚合物链上的疏水性 基团“占用”，即聚合物链上的疏水性基团进入环糊精衍生物分子中的空洞(穴)，环糊精 衍生物从控释衣膜(聚合物)中溶出的时间被延长甚至溶出困难，从而使制剂表现一定的 药物释放时滞性。上述水溶性的环糊精衍生物通常被其所能包合的药学上可接受的物质， 如芯料中的药物和/或药学上能接受的辅料如优选的脂溶性辅料预先包合。被其包合的 芯料中的药物可作为速释部分被先释放。合适的用于被包合的辅料实例如动植物油脂类、 半合成油脂、天然或人工蜡类、高级脂肪(C8-C24)酸、高级脂肪(C8-C24)酸酯及高级烷基 (C8-C24)醇、高级烷基(C8-C24)醚、聚氧乙烯高级烷基(C8-C24)醚(如聚氧乙烯油基醚)、 山梨糖醇酐高级脂肪(C8-C24)酸酯(司盘类)、聚氧乙烯山梨糖醇酐高级脂肪(C8-C24)酸酯(吐温类)、聚氧乙烯高级脂肪(C8-C24)酸酯(如聚氧乙烯单油酸酯、聚乙二醇单或 双硬脂酸酯)及其混合物。优选的示例性的脂溶性的辅料包括但不限于十六烷基酯蜡、失 水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单肉豆蔻酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、丙二醇单月桂酸 酯、丙二醇单肉豆蔻酸酯、丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、 辛醇、癸醇、十二醇、十四醇、十六醇、十八醇、聚西托醇乳化蜡、乳化蜡、月桂酸异丙醇酰胺、 辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、乙二醇单硬脂酸酯、自乳化单硬脂酸 酯、二乙二醇单月桂酸酯、微晶蜡、单硬脂酸甘油酯、椰子油酸单乙醇酰胺、甘油单癸酸酯、 氢化植物油、白蜂蜡、黄蜂蜡、甘油单棕榈酸酯、对羟基苯甲酸丁酯、山嵛酸、巴西棕榈蜡、虫 白蜡、胆固醇硬脂酸酯、萜烯树脂、氢化蓖麻油、胆固醇棕榈酸酯、对羟基苯甲酸丙酯、没食 子酸十二醇酯、没食子酸辛酯、挥发油、脂溶性维生素、胆酸及其衍生物，及其混合物。致孔剂即上述的环糊精衍生物在控释衣膜中的用量由此技术领域中技能熟练的 技术人员依据药物的性质及所期望的释药速率决定。致孔剂即上述的环糊精衍生物的用量 通常依其粒径、控释衣膜聚合物的种类及其用量、药物的性质、所希望的释药速率等决定， 通常为0.5% 80% (重量比)，较佳地 60% (重量比)，较佳地为3% 50% (重 量比)，更佳地为5% 40% (重量比)，这是基于控释衣膜组分的干重量。由于致孔剂的用量是影响或决定控释衣膜的孔隙率的主要因素，因此，控释衣膜 的孔隙率通常位于0. 5% 80%，较佳地 60%，较佳地为3% 50% (，更佳地为 5% 40%。此处所用的术语“孔隙率”是指控释衣膜中的致孔剂溶解或降解后所留下的空 间占原完整控释衣膜的体积的比例。为了简便计算，且因致孔剂的溶解或降解并不影响原 控释衣膜内在或外在的尺寸大小，“孔隙率”也可以用控释衣膜中的致孔剂的重量占整个原 控释衣膜的重量的比例近似地表示。故“孔隙率”在本发明可用下列两种计算公式计算
致孔剂的体积 致孔剂的重量/致孔剂的密度
公式1
孔隙率
公式2
控释衣膜的体枳技释衣膜的体积
_致孔剂的重畺/致孔剂的密度 —制剂的表面枳X控释衣膜的厚度
■率 致孔剂的》
控释衣膜各成分的重量 适合本发明的控释衣膜中的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消 化液的聚合物可以为药学上可接受的分散于水溶液中的水不溶性的或几乎水不溶性的嵌 段聚合物或共聚物，通常为疏水性聚合物。合适的聚合物可选自但不限于不溶于或几乎不 溶于水及胃和肠消化液的纤维素酯类、丙烯酸(酯)类聚合物、聚醋酸乙烯酯类、聚氯乙烯 类及其组合物。优选的示例的合适的聚合物实例包括但不限于乙基纤维素、醋酸纤维素、丙 酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素(cellulose acetate propionate)、硝酸纤维 素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、
13聚乙烯乙酸酯、甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚 碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯_间丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚 物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚异丁烯、poly (ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylam onioethylmetacrylatchloride)；其中，优选醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋 酸丙酸纤维素(cellulose acetate propionate)；更优选醋酸纤维素。这是因为它们具有 更强的机械性能。可采用上述聚合物商业上可供应的胶乳、伪胶乳及乳状液包控释衣膜，如乙基纤 维素(EC)有Aquacoat 和Surelease ，丙烯酸树脂有Eudragit RS30D、Eudragit RE30D及Eudragit RL30D,醋酸纤维索(CA)有CA398_10胶乳，聚醋酸乙烯酯有 Kollicoat SR 30D 及 K0LLID0N SR。另一个可采用的实例为US4557925所提供的含80 95%的聚氯乙烯、0. 5 19% 的聚乙烯乙酸酯及0. 5 10%聚乙烯醇的三元共聚物的水分散体包衣液。另一个可用的实例为含50 100%聚氯乙烯及0 50%聚乙烯乙酸酯共聚物的 水分散体包衣液。控释衣膜聚合物在干衣中的比例依所选择的聚合物的种类、致孔剂的种类及其用 量、药物的性质、所选择的剂型及其所希望的释药模式等决定，通常为20% 99. 5% (重量 比)，较佳地40% 99% (重量比)，更佳地50% 97% (重量比)，最佳地60% 95% (重量比)，这是基于控释衣膜组分的干重量。为了提高或增强控释衣膜的机械性能及药物释放稳定性，尤其是提高温度低于其 玻璃化转变温度(Tg)时聚合物出现的玻璃态的韧性及抗冲击能力和/或提高温度高于其 玻璃化转变温度(Tg)时聚合物出现的高弹态的尺寸稳定性及强度，本发明可在控释衣膜 加入聚合物的增强剂和/或增韧剂等机械性能改善剂。可用于本发明的增强剂包括但不限于药学上可接受的填料增强剂、纤维增强剂及 其混合物。合适的填料增强剂可以为已表面改性的刚性无机粒子及刚性有机粒子。刚性无机 粒子包括但不限于碳酸盐类、硫酸盐类、金属氧化物、金属粉、碳素化合物、含硅化合物及其 混合物的细或超细颗粒。刚性无机粒子优选的实例包括但不限于绿坡缕石、皂粘土、碳酸 钙、硫酸钙、硫酸钡、炭黑、二氧化硅、白陶土、云母、滑石、磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸镁、 三硅酸镁。上述无机粒子的平均粒径通常小于(含)lym，较佳地小于(含)400nm，更佳地 小于(含)lOOnm，更更佳地小于(含)20歷，最佳地小于(含)5nm。纳米级的粒子(小于 IOOnm)可以同时提高强度、韧性、抗冲击能力及尺寸稳定性，因此为优选。上述无机粒子较 佳地已用表面活性物质如脂肪酸、树脂酸及其盐、酯处理或用硅烷偶联剂等偶联剂处理或 在粒子表面上如利用酸酐化学接拉大分子或其他合适方式进行了表面改性。其中，上述无 机粒子用表面活性物质如脂肪酸、树脂酸及其盐、酯处理进行表面改性为更优选。刚性有机 粒子优选的实例包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、甲基丙烯酸甲酯 /苯乙烯共聚物(MMA/ST)及苯乙烯/丙烯腈共聚物(SAN)。可用于本发明的纤维增强剂包括药学上可接受的无机纤维、有机纤维和金属纤 维。无机纤维是以矿物质为原料制成的化学纤维，可用的实例如玻璃纤维、石英玻璃纤维、 硼纤维、陶瓷纤维和金属纤维等。可用的有机纤维实例如合成纤维如芳纶纤维、奥纶纤维、聚酯纤维、尼龙纤维、维尼纶纤维、聚丙烯纤维、聚酰亚胺纤维等；天然有机纤维如棉纤维、 剑麻纤维、木纤维等。金属纤维的实例如银、铜、镍等金属合成纤维。以天然有机纤维、金属 纤维为优选。增韧剂可以具有降低复合材料脆性和提高复合材料抗冲击性能。可用于本发明的 可以为活性增韧剂也可以非活性增韧剂类。活性增韧剂是指其分子链上含有能与基体树 脂反应的活性基团，它能形成网络结构，增加一部分柔性链，从而提高复合材料的抗冲击性 能。非活性增韧剂则是一类与基体树脂很好相溶、但不参与化学反应的增韧剂。为了与生 物体有较好的相容性及降低生产成本，非活性增韧剂为优选。用于本发明的增韧剂可以为合适的橡胶类增韧剂、热塑性弹性体类增韧剂及其它 增韧剂及其混合物。橡胶类增韧剂的实例如液体聚硫橡胶、液体聚丁二烯橡胶、丁腈橡胶、 乙丙橡胶及丁苯橡胶等。热塑性弹性体通常是一类在常温下显示橡胶弹性、在高温下又能 塑化成型的合成材料。热塑性弹性体的实例包括但不限于聚氨酯类、苯乙烯类、聚烯烃类、 聚酯类、间规1，2_聚丁二烯类和聚酰胺类等，优选聚酯类和聚烯烃类。其它增韧剂包括但 不限于低分子聚酰胺和低分子的非活性增韧剂，如苯二甲酸酯类。较佳地，本发明可以在水分散体混悬液同时添加增韧剂及增强剂，以获得更全面 优异机械性能的衣膜。机械性能改善剂通常用量0.5% 40% (重量比)，较佳地 25%，更佳地 2% 15%，这是基于衣膜组分的干重量。在本发明涉及的包衣液中可以添加通用添加剂材料。通用添加剂材料在药物包衣 层中的加入量和应用是专业人员熟悉的。通用的添加剂包括但不限于抗粘着剂(分离剂)、 稳定剂、颜料、消泡剂、抗氧化剂、促渗透剂、光泽剂、香料或调味剂。它们用作加工助剂，并 应该保证安全和可重现的制备方法以及长时间贮存稳定性或赋予药物剂型附加的有利特 性。它们在加工前加入配制的聚合物中，能影响衣层的渗透性，这同样可以用作附加的调节 参数。消化液可溶的但水不溶的衣膜及控释衣膜中常用的添加剂的介绍如下。·增塑剂为改进衣膜的质量，常在包衣处方中添加增塑剂以降低聚合物的玻璃化转变温度 (Tg)至合适的范围内，并提高包衣材料的成膜能力，增强衣膜的柔韧性和强度，改善衣膜对 底物的粘附状态。合适的玻璃化转变温度(Tg)范围通常为0 70°C，较佳地为10 50°C， 最佳地为佳地为15 40°C。必要时可利用不同性质的增塑剂例如水溶性的、水中难溶或水中不溶的增塑剂来 调节控释衣膜的释药速率。增塑剂一般地为高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子(Mr约为150 800，较佳地为300 500)的液体物质或低熔点的固体物质。可用增塑剂的实例如生理学
相容的由C6 C4tl (优选C6 C3tl、特别优选Cltl C16)脂肪族或芳香族一至三元羧酸与C1 C8(优选C2 C6、特别优选C2 C5)脂肪族醇形成的亲脂性的酯。这种增塑剂的实例如邻 苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙基酯、乙酰 柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、三丁基葵二酸酯、脱水山梨醇酯、蔗糖酯。其他可用增塑剂的 实例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油。
增塑剂的用量依据所期望衣膜的性质，如玻璃化转变温度、机械性能等，增塑剂的 种类，成膜剂(即水不溶性成膜聚合物)的种类、用量等而定，通常用量为5 50% (重量 比)，优选10 40% (重量比)，特别优选10 30% (重量比)，这是基于衣膜组分的干重量。·抗粘着剂(分离剂)抗粘着剂(分离剂)通常为有益的疏水材料，一般加入喷射悬浮液中。它们阻止 成膜期间核的聚集。优选使用滑石，硬脂酸镁或硬脂酸钙，研细的硅酸，高岭土或HLB值为 3 8的非离子型乳化剂。在本发明的衣层中的通常用量为聚合物的0.5 100% (重量 比)。在特别有利的实施方案中，分离剂以浓缩形式作为最终涂层加入。涂覆以粉末形式或 由5 30%固含量的悬浮液通过喷涂而进行。需要量比加工入聚合物层中时的量少，占药 物剂型重量的0.1 2%。·稳定剂稳定剂优选为乳化剂或表面活性剂，即有一定界面活性物质，对水分散体起稳定 作用。合适的稳定剂实例如有二乙醇胺、单乙醇胺、三乙醇胺、脂肪酸类、羟丙基甲基纤维 素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、壬苯醇醚、辛苯昔醇、油酸、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸 酯、聚乙二醇脂肪酸类(Polyoxyl fatty acid)、聚乙二醇烷基醚(Polyoxyl hydrocarbon ether)、聚山梨醇酯(Tween)、脱水山梨糖醇酯(Span)、脂肪酸盐类、聚维酮、月桂基硫酸 钠、十六烷基硬脂基硫酸钠、蔗糖硬脂酸脂、多乙氧基醚及其混合物。稳定剂的含量为1 15% (重量比)，优选5 10% (重量比)，这是基于水分散体包衣液组分的湿重量。·颜料通常用于控释衣膜中。很少以可溶性颜料形式加入。一般将氧化铝或氧化铁颜料 分散加入。二氧化钛用作白色颜料。在本发明的衣层中颜料的加入量为聚合物混合物的 20 60% (重量比)。然而由于颜料结合能力高，加入量也可以高至100% (重量比)。·消泡剂 消泡剂一般地为二甲基硅油。特别有利的实施方案中，直接以浓缩形式用作最终涂层。涂覆以粉末形态或以 5 30%固含量的含水悬浮液喷涂而进行。需要量低于加工入聚合物层中时的用量，占药 物剂型重量的0. 1 2%。衣膜中所有使用的物质原则上必须是药学上可接受的，是无毒的，在药物中对病 人没有危险。下面就芯料作说明。可用于本发明的芯料包括但不限于规则或不规则形式的片、颗粒、丸、晶体、载药 树脂。颗粒、丸或晶体的尺寸通常为0.01 2. 5mm，片的尺寸通常在2. 5 30mm。它们通 常含有最高达95%的生物活性物质(或活性物质)以及最高达99. 9% (重量比)的其它 制药助剂。用于本发明的活性成分(或药物或生物活性物质)通常没有特别的限制。作为本 发明所用的活性成分，可以是上述的任何药学上的或营养学上的具有治疗作用的或预防作 用的物质。本发明可用的活性成分实例列举如下-中枢神经系统药物
-中枢兴奋药艾地苯醌、苯甲曲秦、吡拉西坦、吡硫醇、长春西丁、二甲弗林、茴拉 西坦、甲氯芬酯、咖啡因、莫达非尼、戊四氮。_镇痛药布桂嗪、丁丙诺啡、二氢埃托啡、夫洛非宁、荷包牡丹碱、可待因、罗通 定、吗啡、麦角胺、美普他酚、美沙酮、奈福泮、哌替啶、匹米诺定、羟考酮、氢吗啡醇、曲马多、 舒马普坦、四氢帕马丁、右丙氧芬、右美沙芬、左啡诺、左吗拉胺。-解热镇痛药阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁、羟布宗、噻拉米特、水杨酸镁、 水杨酸咪唑、异丙安替比林。-抗炎镇痛药阿明洛芬、阿西美辛、阿扎丙宗、安吡昔康、奥古蛋白、奥沙拉秦、贝 诺酯、吡洛芬、布洛芬、布西拉明、醋氯芬酸、丁苯羟酸、二氟尼柳、芬布芬、氟比洛芬、氟芬那 酸、胍西替柳、环氯茚酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、金硫葡糖、金诺芬、来氟米特、氯芬那酸、洛 索洛芬、马兜铃酸、美洛昔康、美沙拉秦、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、依托度酸、扎托洛芬、愈 创蓝油烃、依托芬那酯、伊索昔康、酮洛芬、替诺昔康。-抗痛风药氨基葡萄糖、苯溴马隆、别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、伊替马唑。_抗震颤麻痹药苯海索、比哌立登、多瑞肽、恩他卡朋、金刚烷胺、卡比多巴、喹高 利特、雷沙吉兰、美金刚、司来吉兰、托卡朋、溴隐亭、左旋多巴、莫非吉兰、莫西芬辛、帕立太 特、多奈哌齐。_抗精神病药阿立必利、阿尼哌醇、阿扎哌隆、安哌齐特、氨磺必利、奥卡哌酮、奥 沙氟嗪、奥昔哌汀、丙氯拉嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、氟哌利多、氟哌噻吨、氟司必林、利培酮、 林卡唑、硫必利、硫利达嗪、氯氮平、氯哌帕生、氯哌噻吨、氯普噻吨、洛沙平、莫沙帕明、奈莫 必利、哌泊噻嗪、匹莫齐特、普拉克索、瑞莫必利、舒必利、五氟利多、佐替平、溴哌利多、奥氮平。-抗焦虑药阿普唑仑、艾司唑仑、丁螺环酮、氟他唑仑、劳拉西泮、氯美扎酮、美他 沙酮、珠氯噻醇、依替唑仑、氟地西泮。-抗抑郁症药阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、奥匹哌醇、地昔帕明、地美替林、氟 伏沙明、氟西汀、卡匹帕明、氯米帕明、马普替林、米安色林、帕罗西汀、哌甲酯、普罗替林、曲 米帕明、舍曲林、圣 约翰草提取物片、维洛沙秦、文拉法辛、西布曲明、西酞普兰、异卡波胼。_抗癫痫药奥卡西平、贝克拉胺、苯妥英、丙戊酸及其钠、镁盐、甲乙双酮、卡马西 平、卡西尼特、拉莫三嗪、利鲁唑、扑米酮、托吡酯、依沙双酮、依他西平、乙苯妥英、乙琥胺、 唑尼沙胺、噻加宾、美芬妥英。_镇静药、催眠药、抗惊厥药及其他奥沙唑仑、巴比妥、苯巴比妥、格鲁米特、喹硫 平、尼唑苯酮、天麻素、溴米索伐、依托咪酯、乙酰天麻素、扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦、倍他 司汀、长春胺、氟桂利嗪、氟美烯酮、氟替尔、环扁桃酯、己酮可可碱、甲磺双氢麦角胺、利扎 曲普坦、美西麦角、那拉曲坦、尼可占替诺、尼麦角林、血管舒缓素、烟酸、伊普吲哚、依来曲 普坦、依前列醇、异丙佐罗、罂粟碱、佐米曲普坦、左乙拉西坦。-植物神经系统药物阿罗洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、苯扎托品、比索 洛尔、东莨菪碱、酒石酸美托洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、莫 西赛利、纳多洛尔、山莨菪碱、塞利洛尔、塞他洛尔、噻吗洛尔、坦洛新、索他洛尔、育亨宾、樟 柳碱、卡维地洛、坦洛新、托吡卡胺、溴丙胺太林。-循环系统药物
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_钙拮抗药阿尼帕米、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、地伐帕米、法利帕米、桂利 嗪、拉西地平、马尼地平、噻帕米、维拉帕米、右维拉帕米。_治疗慢性心功能不全的药物布拉地新、地高辛、地诺帕明、毒毛花苷K、多巴酚 丁胺、多卡巴胺、黄夹苷、米力农、依诺昔酮、左西孟旦、阿利非君。_抗心律失常药阿普林定、胺碘酮、吡西卡尼、丙吡胺、氟卡尼、奎尼丁、莫地卡 尼、莫雷西嗪、普鲁卡因胺、普罗帕酮、伊伐布雷定、伊曲卡尼、托西溴苄铵、美西律、司替卡 尼。-防治心绞痛药奥昔非君、单硝酸异山梨酯、川芎嗪、地尔硫卓、丁四硝酯、海索 苯定、环磷腺苷、利多氟嗪、麝香酮、双嘧达莫、戊四硝酯、硝酸甘油、伊莫拉明、依他苯酮、环 磷腺苷。-周围血管扩张药阿扑长春胺、长春胺、批那地尔、长春考酯、长春培醇、达加帕 米、丁咯地尔、法舒地尔、戈洛帕米、胼屈嗪、卡屈嗪、米诺地尔、尼可地尔、萘呋胺、曲匹地 尔、双胼屈嗪、乌拉地尔、溴长春胺、烟酸肌醇、依那地平、异丙地、异丙沙明、罂粟林、留伐地 尔、左依莫帕米、佐勒汀。-降血压药阿夫唑嗪、阿拉普利、阿那立肽、氨氯地平、倍他尼定、贝那普利、八厘 麻毒素、布那唑嗪、地巴唑、地拉普利、地来洛尔、丁吡考胺、多沙唑嗪、厄贝沙坦、非洛地平、 福辛普利、粉防己碱、甲基多巴、黄豆苷元、酒石酸喷托铵、卡托普利、坎地沙坦、喹那普利、 可乐定、赖诺普利、雷米普利拉、利美尼定、利舍平、螺普利、洛非西定、美卡拉明、尼伐地平、 尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、帕吉林、培哚普利、群多普利、特拉唑嗪、替莫普 利、托洛尼定、西拉普利、硝苯地平、缬沙坦、伊拉地平、依利沙坦、依那吉仑、依那普利、依那 普利拉、依普罗沙坦、喷哚拉明、左洛非西定、佐芬普禾I』、佐芬普利拉、替米沙坦。-调节血脂药及抗动脉粥样硬化药阿托伐他汀、阿昔莫司、苯丙醇胺、苯赖加压 素、苯扎贝特、吡卡酯、苄氯贝特、达伐他汀、弹性酶、多巴胺、多培沙明、非诺贝特、氟伐他 汀、环丙贝特、吉非贝齐、考来替泊、考来烯胺、克伐他汀、克利贝特、来西贝特、氯贝丁酯、氯 贝酸铝、洛伐他汀、美伐他汀、尼卡那汀、尼可贝特、普伐他汀、普罗布考、西立伐他汀、辛伐 他汀、亚油酸、益多酯、右甲状腺素钠、猪去氧胆酸。_呼吸系统药物氨茶碱、氨溴索、奥西那林、奥昔拉定、苯丙哌林、比托特罗、苯佐 那酯、吡布特罗、地布酸钠、地美索酯、地普托品、厄多司坦、非诺特罗、福尔可定、海索那林、 克仑特罗、氯丁替诺、马布特罗、孟鲁司特、匹考哌林、特布他林、愈创甘油醚、愈创木酚磺酸 钾、扎莫特罗、左丙氧芬、异米尼尔、乙酰半胱氨酸、酮替芬、特布他林、妥洛特罗、依普拉酮、 萜品醇。-消化系统药物_抗酸药及治疗消化性溃疡病药奥美拉唑、巴柳氮、奥诺前列素、恩前列素、法莫 替丁、甘羟铝、枸橼酸铋钾、兰索拉唑、雷贝拉唑、硫糖铝、铝镁加、铝酸铋、铝碳酸镁、罗沙前 列醇、罗沙替丁、米索前列醇、尼扎替丁、哌仑西平、普劳诺托、泮托拉唑、曲昔派特、索法酮、 替仑西平、维生素U、伊索拉定、依卡倍特。-胃肠解痉药阿地芬宁。-助消化药奥西肽、促胰酶素淀粉酶、枸橼酸、卡尼汀、胃蛋白酶、西沙必利、胰蛋 白酶、胰酶、胰脂肪酶。
_止吐药、催吐药及肠胃推动药昂丹司琼、多潘立酮、格拉司琼、甲氧氯普胺、氯 波必利、托烷司琼、伊托必利、岩白菜素、左舒必利、四羟黄酮、来立司琼、林托必利、莫吉司 坦、莫沙必利。-肝胆疾病辅助用药奥拉米特、鹅去氧胆酸、非布丙醇、茴三硫、肌醇、肌苷、联苯 双酯、亮菌甲素、硫普罗宁、硫辛酸、马洛替酯、葡醛内酯、齐墩果酸、羟甲香豆素、羟甲烟胺、 去氢胆酸、去氢胆酸钠、去氧胆酸、乳果糖、水飞蓟宾、水飞蓟素、西阿尼醇、腺苷蛋氨酸、熊 去氧胆酸、原卟啉钠。_泌尿系统药物阿米洛利、阿佐塞米、氨苯蝶啶、贝美噻嗪、泊利噻嗪、布美他尼、 吡咯他尼、呋塞米、环戊噻嗪、氯索隆、螺利酮、美替拉酮、螺内酯、美夫西特、赖氨加压素、吲 达帕胺、依匹噻嗪、依索唑胺、依他尼酸、依他尼酸钠、依托唑啉、乙噻嗪、乙酰唑胺、异丙碘 铵、异波帕胺、去氨加压素、双氯非那胺、替普瑞酮、美替拉酮。_影响血液及造血系统的药物沙格雷酯、乙双香豆素、乙双豆乙酯、华法林、苯茚 二酮、醋硝香豆素、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、亚叶酸钙、叶酸、右旋糖酐铁、甲钴胺、富马酸 亚铁、葡庚糖酐铁、阿魏酸钠、核苷酸、茴香脑、茜草双酯、鲨肝醇、小檗胺、阿卡地新、阿那格 雷、阿前列素、奥扎格雷、贝前列素、吡吗格雷、达美格雷、达唑氧苯、呋格雷酸、利马前列素、 氯吡格雷、罗拉格雷、咪唑格雷、莫地帕泛、那法格雷、帕米格雷、前列地尔、曲克芦丁、噻氯 匹定、三苯格雷、沙替格雷、舒那格雷、西洛他唑、西前列烯、烟格雷酯、氧格雷酯、伊他格雷、 羟苯磺酯钙。-抗变态反应药物-抗组胺药阿伐斯汀、阿利马嗪、阿司咪唑、奥沙米特、奥索马嗪、苯海拉明、苯茚 胺、丙酰马嗪、布克力嗪、茶苯海明、茶氯酸异丙嗪、氮卓斯汀、丁夫罗林、多拉斯汀、多西拉 敏、恩布拉敏、非尼拉敏、非索非那定、二甲茚定、氯雷他定、氯马斯汀、氯哌斯汀、马来酸氯 苯那敏、美海屈林、美克洛嗪、美喹他嗪、尼普拉嗪、赛庚啶、司他斯汀、依巴斯汀、依美斯汀、 依匹斯汀、右溴苯那敏、扎鲁司特、左卡巴斯汀。-过敏反应介质阻释剂及其他阿扎他定、氨来咕诺、洛度沙胺、曲尼司特、色甘酸 钠、西替利嗪、扎普司特、普克罗米、普昔罗米、他扎司特。-肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素地夫可特、地塞米松、甲泼尼龙、甲泼尼 松、可的松、曲安西龙。-性激素及促性激素比卡鲁胺、雌酮、雌三醇、醋酸甲羟孕酮、达那唑、夫拉扎勃、 氟他胺、己二烯雌酚、己烷雌酚、己烯雌酚、甲地孕酮、甲羟孕酮、雷洛昔芬、尼鲁米特、孕三 烯酮、托瑞米芬、司坦唑醇、炔诺孕酮。-胰岛激素及其它影响血糖的药物阿卡波糖、吡格列酮、二甲双胍、伏格列波糖、 格列本脲、格列吡脲、格列吡嗪、格列丙唑、格列波脲、格列喹酮、格列美脲、格列齐特、甲苯 磺丁脲、米格列醇、曲格列酮、瑞格列奈、妥拉磺脲。-甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物奥替瑞林、泊替瑞林、氮替瑞林、碘塞罗宁、 二溴酪氨酸、甲状丙酸、甲状米登、甲状球蛋白、孟替瑞林、咪匹马唑、双碘酪氨酸、替拉曲 考、左甲状腺素、左甲状腺素钠、氨噻唑、丙硫氧嘧啶、碘硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶、甲巯咪唑、 卡比马唑、硫苯唑林。-抗微生物药物/抗生素
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-青霉素类阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、苯唑西林、氟氯西林、海他西林、环己 西林、磺苄西林、卡茚西林、氯唑西林、仑氨西林、萘夫西林、匹氨西林、匹美西林、青霉素V、 舒他西林、双氯西林、酞氨西林。-头孢菌素类氯碳头孢、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢泊肟、头孢布烯、头孢克洛、头 孢克肟、头孢拉定、头孢拉宗、头孢来星、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢特仑、头孢地尼。-β -内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、溴巴坦。-氨基糖苷类巴龙霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素。-四环素类及其他地美环素、多西环素、胍甲环素、美他环素、米诺环素、土霉素、 四环素、氯霉素。-大环内酯类阿奇霉素、醋竹桃霉素、地红霉素、红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、 交沙霉素、克拉霉素、罗红霉素、罗他霉素、螺旋霉素、麦白霉素、麦迪霉素、司丙红霉素、依 托红霉素、乙酰螺旋霉素。-其他抗细菌感染药左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、多粘菌素Ε、克 林霉素、林可霉素、磷霉素、米卡霉素、制霉素、黄藤素、小檗碱、雪胆素、鱼腥草素钠。-抗结核病药吡嗪酰胺、对氨水杨酸、对氨水杨酸钠、丙硫异烟胺、环丝氨酸、利 福布汀、利福喷汀、利福平、乙胺丁醇、异烟胼。-抗真菌药氟胞嘧啶、氟康唑、灰黄霉素、咪康唑、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素。_抗病毒药阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、拉米夫定、利巴韦林、吗啉胍、齐多夫 定、去氧氟尿苷、去羟肌苷、扎西他滨。_抗肿瘤药物白消安、环磷酰胺、洛莫司汀、司莫司汀、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、伊达比 星、氨鲁米特、他莫昔芬、阿那曲唑、丙卡巴胼、斑蝥素、卡培他滨、来曲唑、美法仑。-影响机体免疫功能的药物阿克他利、丙帕锗、硫唑嘌呤、咪唑立宾、他克莫司。_蛋白质DNA酶、藻酸酶、超氧化物歧化酶及脂肪酶、多肽、寡肽。-核苷酸。-维生素及营养类药维生素A、B、C、D、E、K等及其衍生物、氨基酸；-减肥药阿米雷司、安非拉酮、安非雷司、安非氯醛、奥替他明、苯氟雷司、苯托雷 司、苄非他明、丙己君、对氯苯丁胺、非尼雷司、芬布酯芬、氟拉明、芬美曲秦、芬普雷司、芬特 明、呋芬雷司。-其他药物非那雄胺、阿仑膦酸钠、阿洛司琼、奥利司他、依立雄胺、依帕司他、托
特罗定、托瑞司他。更优选用于本发明的药物实例包括但不限于LEC0Z0TAN(SRA_333)、阿莫西林、阿 莫西林_克拉维酸钾复方、阿司达莫、阿司匹林_磷酸川芎嗪复方、阿司匹林_双嘧达莫复 方、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韦、扑热息痛_盐酸伪麻黄碱_顺丁烯二酸右旋溴苯吡胺复方、别 嘌醇、丙硫氧嘧啶、丙戊酸镁、布洛芬、醋氯芬酸、单硝酸异山梨酯-阿司匹林复方、单硝酸 异山梨酯、地西泮、二甲双胍-罗格列酮复方、泛昔洛韦、非洛地平、非诺贝特、盐酸非索那 定-盐酸伪麻黄碱复方、氟伐他汀钠、阿昔莫司及复方、非洛地平-酒石酸美托洛尔复方、洛 伐他汀_烟酸复方、维生素B6复方、西替利嗪-盐酸伪麻黄碱复方、盐酸非索非那定_盐 酸伪麻黄碱复方、愈创甘油醚-伪麻黄碱-右美沙芬复方、富马酸喹硫平、富马酸美托洛尔、 富马酸依美斯汀、格列吡嗪-盐酸二甲双胍复方、格列喹酮、格列美脲-二甲双胍复方、格列齐特、枸橼酸钾、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、环丙沙星、茴拉 西坦、己酮可可碱、甲硝唑、酒石酸托特罗定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦参素、雷诺嗪、利 巴韦林、磷酸苯丙哌林、磷酸川芎嗪、硫普罗宁、硫酸吗啡、硫酸沙丁胺醇、氯雷他定_扑热 息痛-伪麻黄碱复方、氯雷他定-伪麻黄碱复方、罗格列酮、罗红霉素、洛伐他汀、马来酸曲 美布汀、马来酸依那普利-非洛地平复方、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地尔、萘普 生钠、尼可他汀、尼美舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氢溴酸达非那新、氢 溴酸加兰他敏、石杉碱甲、双环醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、头孢克洛、头孢克肟、维生素C 阴道控释片、维生素E烟酸酯、伪麻黄碱_萘普生钠复方、乌拉地尔、烟酸、烟酸_辛伐他汀 复方、盐酸安非他酮、盐酸氨溴索、盐酸奥昔布宁、盐酸倍他司汀、盐酸二甲双胍、盐酸伐昔 洛韦、盐酸环丙沙星、盐酸拉贝洛尔、盐酸尼卡地平、盐酸帕罗西汀、盐酸哌唑嗪、盐酸普罗 帕酮、盐酸普萘洛尔、盐酸氢吗啡酮、盐酸曲马多、盐酸曲美他嗪、盐酸坦洛新、盐酸坦索罗 辛、、盐酸左旋沙丁胺醇、盐酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲达帕胺、愈创甘油醚、愈 创甘油醚_盐酸伪麻黄碱复方、左羟丙哌嗪、苯扎贝特、吡贝地尔、茶碱、长春胺、甲磺酸二 氢麦角碱、甲磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托洛尔、酒石酸双氢可待因、卡比多巴-左旋多巴复 方、硫酸吗啡、硫酸庆大霉、硫酸亚铁、氯化钾、吗多明、萘呋胺、尼莫地平、双氯芬酸钠、维拉 帕米、维铁、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸普萘洛尔、格列吡嗪、盐酸地尔硫、吲哚美辛、阿 西美辛、茶碱_沙丁胺醇复方、地塞米松、对乙酰氨基酚、格列齐特、琥珀酸亚铁、卡马西平、 磷酸可待因、洛芬待因、马洛替酯、萘普生、碳酸锂、头孢氨苄、盐酸阿夫唑嗪、盐酸丁咯地 尔、盐酸噻氯匹啶、异丁司特、右美沙芬、正清风痛宁、5-单硝异山梨醇酯、丙戊酸钠、多巴丝 胼、硫酸庆大霉素-二氧化锆复方、马来酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑嗪、戈洛帕米、盐酸 哌甲酯、盐酸羟考酮。用于本发明活性物包括以下活性成分其药学上可选用的盐形式、游离酸形式、游 离碱形式、水合物、各种晶型及光学异构体。芯料除了活性物质还可以含有其它制药助剂，如缓控释材料、致孔剂、填充剂、粘 合剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂(包括助流剂、抗粘着剂)、渗透压活性物质(即渗透压促进 剂)、促渗透聚合物(助渗剂)等基本成分。此外，还可以包含增溶剂、助悬剂、甜味剂、芳香 剂、色素、吸收剂及表面活性剂(如起润湿、分散、增溶、乳化等作用)。制药助剂及其用量由 此领域技术熟练的技术人员根据实际情况如药物的性质、所希望的释药速率等选择。本发明涉及一种控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方 法。下面就控释制剂的制备方法中的各个基本步骤作详细说明。1)、制备含有至少一种药物的芯料制备含有至少一种药物的芯料的方法没有特别的限制。通常制备方法是将药用活 性物质、和/或无制药助剂等成分通过直接挤压方法，干、湿或烧结颗粒的挤压方法，挤出 和随后倒圆，湿或干态造粒或直接造丸(例如在圆盘上)或将粉末(粉末层)粘结到无活 性物质的球(粒子)或含活性物质的颗粒上，或者进一步以一定方式如压制制成片。2)、对芯料包控释衣膜将致孔剂即满足上述定义的任何生理上允许的水溶性的取代的环糊精衍生物全 部溶解于上述水及消化液不溶性的成膜性的聚合物的水分散体中，必要时加入或不加入药 用活性物质及其它控释衣膜其他添加剂的，混合均勻。聚合物在水分散体混悬液中的含量通常为2 30 %，较佳地5 20 %，更佳地8 15 %。水分散体混悬液还可含有一定量的 有机溶剂，其含量常为1 20%，较佳地1 10%，更佳地2 5%。利用上述所得的水分散体混悬液通过浇铸、浸蘸、涂刷或喷涂等涂层方法对芯料 制备衣层。较佳地采用喷涂方式进行。成膜过程不依赖于涂层方法而通过能量输入来进行。 这可以通过对流(热)、辐射(红外或微波)或传导来完成。由此将为涂覆而作为悬浮剂使 用的水蒸发掉，必要的话也可能应用真空加速蒸发。此过程需要较高干燥效率，因此本发明 常采用高效率包衣设备(如流化床、高效包衣锅)。控释衣膜材料的量通常为芯料包衣前的量的0.5 50% (重量)，较佳为5 30% (重量)，最佳地10 20 % (重量)；包衣层厚度通常为5 500 μ m,较佳为50 300 μ m， 更佳地100 200 μ m。包衣时芯料表面温度应高于水分散体最低成膜温度(MFT)(最低成膜温度是指水 分散体形成连续性衣膜的最低温度，在最低成膜温度以下，聚合物粒子不能变形融合而成 膜)。芯料表面温度在本发明通常高出最低成膜温度10 20°C。若芯料表面温度过低，可 能使衣膜出现裂缝，影响制剂释药特性；芯料表面温度过高则过分软化聚合物，导致衣膜粘 连。水分散体包衣时，芯料通常预热至20 90°C，较佳地30 70°C，更佳地30 50°C，先以较低喷液速率包衣，至芯料表面已包覆一薄层衣膜后，再提高喷液速率至包衣结 束，此操作可避免水分渗入芯料内部，造成储存过程芯料性质发生变化。水分散体包衣前，根据实际还可对芯料进行隔离层包衣，这有助于①避免水敏感 性药物在包衣过程中水解；②避免水溶性药物随水分蒸发而迁移至衣膜；③提高芯料的表 面平整性，减小孔隙率，保证衣膜连续性；④改善芯料表面疏水性，以利于水性包衣液的铺 展；⑤改善芯料脆碎度，避免包衣过程中的破碎现象。根据实际情况，可选择水溶性材料 (如如羟丙基甲基纤维素溶液和羟丙基纤溶液)或聚合物有机溶液进行隔离层包衣。然而， 此任一包衣都应充分薄，以免妨制剂的释药性能。最合适或较合适的工艺参数由此领域技术熟练的技术人员根据包衣材料和芯料 性质及实验结果等确定。以流化床包衣为倒，包衣温度、流化风量、雾化压力和喷液速率等 工艺条件均可根据实际情况优化定量控制。为了保护不稳定的活性成分在愈合处理中免于降解，可以使用氮气置换密闭的环 境(如密闭的箱体)中的空气。3)、愈合(老化)处理控释衣膜(必要时)包衣结束后，衣膜中聚合物粒子往往未完全融合，即膜愈合尚不完全。在聚合物和 空气的界面张力作用下，存放过程中可能发生进一步融合现象，形成更加致密的衣膜。融合 现象需较长时间才可完成，通常采用包衣后热处理工艺以加速衣膜愈合，以确保批次间释 放速率的相对稳定。愈合处理(curing treating)过程通常为水分蒸发后，将衣膜置于一定温度下或 同时一定湿度下等条件下一定时间，使衣膜中的聚合物粒子进一步融合，形成致密的衣膜。 所选择的温度应高于其玻璃化转变温度或最低成膜温度，较佳地高于10°c以上，更佳地高 于20 30°C以上，以上温度均应以不使包衣物料中的成分完全软化或熔化或不发生衣膜 粘连为度。所选择的湿度通常为相对湿度30 100 %，较佳地40 95 %，更佳地50 90 %。
22所需的时间为数小时至数十小时，较佳地20 72小时，较佳地24 48小时。愈合处理的 时间终点通常是对比在一定条件下愈合得到的样品与加速愈合试验得到(例如温度40°C、 相对湿度75%下加速愈合试验3月)的样品的溶出试验数据(按中国药典2005年二部附 录XD释放度测定法进行)确定。愈合处理可以以烘箱和流化床等热处理方式进行。流化床热处理具有高效、省时 等特点，可在同一设备中完成包衣和热处理操作，产业化适用性较高。包衣结束后升高系统 温度，物料在同一流化床设备中继续流化干燥，短时间内可促进膜愈合平衡。但与烘箱方式 相比，流化床方式对丧膜机械性能的要求较高，且热处理后膜愈合程度相对较低。故本发明 较佳地采用烘箱热处理方式。在较高热处理温度下，为了防止低熔点药物(如布洛芬)可能迁移进入衣膜中，造 成制剂释药加快现象、衣膜机械性能下降等问题，可对载药芯料进行隔离层包衣，或者降低 热处理温度。最合适或较合适的工艺参数，如愈合温度、湿度、时间由此领域技术熟练的技术人 员根据实验结果等确定。如果在包衣过程中衣膜已愈合完全，可不进行愈合(老化)处理，如用 Surelease(EC)水分散体包衣的制剂。用上述任一方法制备的制剂都可以包上一薄层包衣材料以改善制剂的表面整体 性或防止在贮存过程中制剂相互粘结。合适的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如 麦芽糖糊精和果胶、和纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，然而，任一包衣 都应充分薄并且是水溶性的，以免妨碍制剂的释药性能。用上述任一方法制备的药物剂型基本上可直接使用，如直接口服。用上述制备的 小片、颗粒或丸也可用计量设备装入如胶囊、袋(小药囊)或合适的多计量容器中。可能的 话，用上述制备的颗粒或丸在与其它助剂混合后通过压制得到，制剂在服用后分解，大部分 包覆的小单元释放出来。同样可以考虑将聚集物包埋入聚乙二醇或脂质中以制备检剂或阴 道用药物剂型。包覆的片剂用半球形容器或多剂量容器包装，病人服用前直接取出。由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可 有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。实施例为了举例说明本发明，提供了下述实施例。然而应该理解本发明不仅限于这些实 施例。实施例11、制备样品1)、制备片芯:
组分mg/片盐酸地尔硫卓240 月巴酸(adipic acid) 56
23
将地尔硫卓、肥酸、枸橼酸、氯化钠、乳糖和聚维酮混勻，用无水乙醇溶液进行造 粒；将湿的粒状物料强制过18目筛并干燥24小时；整粒后，再与硬脂酸、硬脂酸镁混合后 模压制成420mg的片芯，用一个7/16"的深弧凹形圆形(de印concave)冲模压制片。2)、对片芯按下列处方及工艺包衣包衣液处方 水分散体的固体含量为16(重量)％。将片芯在Hicoater/Fruend包衣机上包衣。 包衣条件参数喷速，lml/min ；入口温度，70 80°C ；出口温度，40 42°C ；片芯温度40°C ； 衣层厚度250 350 μ m。4)、愈合控释衣膜愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为50°C，愈合时间为30小时，得样品1。2、制备对照例样品把包衣液处方中的磺丁基(醚)-β_环糊精(DS= 1.30 1.45)换成磺丁基 (醚)-β -环糊精(DS = 0. 12 0. 15)及酒石酸氢钾(平均颗径56 μ m)，按上述方法及 条件分别制备对照例样品1、2。实施例2把实施例1包衣液处方中的磺丁基(醚)_β _环糊精(DS = 1. 30 1. 45)换成 羟丁烯基醚环糊精(DS = 2. 43 2. 56)制备实施例2，再换成羟丁烯基醚环糊精(DS = 0. 23 0. 36)及尿素制备对照例样品3、4，其他均实施例1。实施例3把实施例1包衣液处方中的磺丁基(醚)_β _环糊精(DS = 1. 30 1. 45)换成 硫酸钠基X-十二烷基y-β -环糊精(其中，χ = 4 9，y = 5 11)制备实施例3，再换成硫酸钠基X-十二烷基y-β-环糊精(其中，X = 1 2，y= 1 2)及醋酸纤维素二乙基 氨基醋酸酯(平均颗径56μπι)制备对照例样品5、6，其他均实施例1。
实施例4 1、制备样品 1)、制备片芯；
组分 (a)、取硝苯地平分散于5倍于其量的丙酮中，加入聚维酮，拌勻；再加入3倍于硝 苯地平量的异丙醇，最后加入聚山梨醇80，拌勻得液A。(b)、取氯化钠、微晶纤维素及羟丙基甲基纤维素置入流化床中，混勻后，喷入已拌 勻的液A制粒；干燥，直至干燥失重少于2. 5%得颗粒B。(c)、取 85 (wt) % 的颗粒 B、5. 0 (wt) % 的氯化钠、9. 0 (wt) % 的 PE0( Polyox 們尺-顺，分子量7，000，000)及l(wt) %的硬脂酸镁(以上比例基于上述四种颗粒的总重 量)混勻，用0. 3410〃标准弧度冲压片，片重307mg。2)、制备包衣液将醋酸纤维素加入乙酸乙醋-乙醇(95 5)中制得5%的溶液作为油相，以3mg/ ml的十二烷基硫酸钠水溶液为水相；用高速乳勻机，在搅拌速度不小于3000转/分钟的条 件下把水相缓缓滴加入油相中形成W/0型乳剂，继续滴加直至形成0/W型的初乳。将初乳 通过高压勻质机，反复6次。使用旋转蒸发仪在40°C，减压条件下将有机溶剂从所得乳剂中 除去。3)、包衣:在上述制得的醋酸纤维素加水分散体中加入羟丙基-Y-环糊精(DS = 2. 63 2. 75)及作增塑剂用的二乙酸甘油酯，其中醋酸纤维素羟丙基_环糊精二乙酸甘油酯 为1 2 1(重量比)，用水稀释至含3%的醋酸纤维素混悬液制得包衣液。用制得的包 衣液对片芯包控释衣膜。控释衣膜包衣增重为6%。用定时自动薄膜包衣机包衣，包衣条件参数为喷洒时间约20秒，鼓风时间约 30 40秒，鼓风温度50 70°C，片芯温度45 50°C。4)、愈合控释衣膜
愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为65°C，愈合时间为30小时。2、制备对照例样品把包衣液处方中的羟丙基-Y -环糊精(DS = 2. 63 2. 75)换成羟丙基-Y -环 糊精(DS = 0. 63 0. 85)及磷酸镁(平均颗径56 μ m)，按上述方法及条件分别制备对照 例样品7、8。实施例5把实施例4包衣液处方中的羟丙基-Y-环糊精(DS = 2. 63 2. 75)换成 SHEx-Pry- γ -⑶(其中，SHE表示磺基己基醚基，Pr表示丙基醚基，x、y表示各取代基的取 代度，χ = 4 9，y = 5 11)制备实施例5，再换成SHEx-Pry- γ -⑶(其中，SHE表示磺基 己基醚基，Pr表示丙基醚基，χ、y表示各取代基的取代度，χ = 1 2，y = 1 2)及氯化 钠制备对照例样品9、10，其他均同实施例4。检测例1体外释放度试验取样方法在每一批次样品取12片制剂，以其平均值计每批释药速率，共取9批次 样品(每批次生产工艺相同，且所有批次所用原辅料均源于同一批次产品)，即η = 9。盐酸地尔硫卓采用中国药典2005年版桨法(附录X C溶出度第二法)测定。转 速为50r/min，温度为(37士 1) °C，递质为人工胃液(pHl. 2盐酸溶液)900mL。将实施例及对 照例样品分别直接投入溶出杯中，每隔一定时间取样5mL，并补充同体积溶出递质。以HPLC 法在238nm的波长处监测定药物的释放。硝苯地平采用中国药典2005年版桨法(附录X C溶出度第二法)测定。转速为 50r/min，温度为(37士 1) °C，递质为人工胃液(pHl. 2盐酸溶液)900mL。将实施例及对照例 样品分别直接投入溶出杯中，每隔一定时间取样5mL，并补充同体积溶出递质。以HPLC法在 237nm的波长处监测定药物的释放。测定结果见表1-5。表1实施例1及其对照例1、2样品药物释放速率测试结果( 二(η = 9) 表2实施例2及其对照例3、4样品药物释放速率测试结果( 二 5二) (η = 9) 表3实施例3及其对照例5、6样品药物释放速率测试结果( S, ) (η = 9) 表4实施例ζ1及其对照例7、8样品药物释放速率测试结果(〗Si,■； ；) (η = 9)
表5实施例5及其对照例9、10样品药物释放速率测试结果(2±」Μ%) ) (η = 9)
试验结果表明，实施例制剂样品较以小尺寸分子作致孔剂的对照例样品药物释放 速率更快，与以可溶于消化液的颗粒物作致孔剂的对照例样品药物释放速率相当，但药物 释放重现性却较之高。 检测例2制剂药物释放稳定性测试测定样品实施例3、5及对照例6、10第1批中的样品。检测方法样品置入温度40°C，相对湿度85%的加速环境下，定期取样并测定制 剂未进行药物释放测试时的药物含量及药物释放度(测定12片，以平均值计)，其中，药物 释放度(％)=溶出进入溶出介质中的药物量/制剂中的药物量X100%。溶出进入溶出 介质中的药物量的测试方法参见检测例1 ；制剂中的药物量测试方法药物完全提取制剂 中后以HPLC法测定。测试结果见表6及7。表6实施例3与对照例6样品10小时的药物释放量测试结果
27 表7实施例5与对照例9样品10小时的药物释放量测试结果 从未进行过溶出试验的实施例3与对照例6的0月及加速6月样品上取控释衣膜， 用显微镜对其观察，结果发现对照例6加速6月样品的控释衣膜中的致孔剂与控释衣膜间 相对于0月样品发生了相互渗透，界面变得模糊；实施例样品未发现上述现象。对照例10的3月加速，特别是加速6月试验样品表面出现“泛霜”现象，“泛霜”率 分别为23%、57%，而实施例样品“泛霜”率分别2%、5%。取已进行过溶出试验的实施例5 与对照例10的0月及加速6月样品的溶出残留物即控释衣膜低温冷冻干燥衣膜中水分后， 用显微镜对其观察，结果发现对照例10的加速6月样品的溶出残留物即控释衣膜中的微孔 相对于0月样品较大程度地缩小。实施例样品未发现上述现象。结果显示，实施例较对照例具有更佳的贮藏稳定性。
检测例3制剂控释衣膜机械性能测试用实施例中制备样品及对照例样品所用的控释膜包衣液在聚四氟乙烯板上浇铸 制成厚度为150 μ m的薄膜，把薄膜切成IX 7cm的大小。然后在INSTR0N抗张强度测试器 下测定抗张强度。结果见表9。表9机能性能测定结果
结果表明，含有以分子形式分散的较高取代的水溶性的环糊精衍生物的薄膜较含 有以分子形式分散的较低取代的水溶性的环糊精衍生物及以分子形式分散的水溶性的物 质的薄膜具有更优的机械性能。检测例4制剂体内释放试验12名男性健康志愿受试者，随机交叉一次口服实施例样品和对照例样品各1片， 进行人体生物利用度研究，血药浓度用液相色谱法(HPLC)或液-质联用法(HPLC-MS/MS) 测定。测试结果见表10、11、及12。表10盐酸地尔硫卓体内释放测试结果(平均值士SD，η = 6) 表11硝苯地平体内释放测试结果(I)(平均值士SD，η = 6) 表12硝苯地平体内释放测试结果(II)(平均值士SD，η = 6) 结果显示，实施例样品较对照例样品有更佳的体内释放行为。结果也显示，对照例 6、8样品在体内释药行为的变异程度大于其他样品，这暗示着影响它们在体内的吸收影响 因素要多于其他样品。
权利要求
一种综合性能改善的控释制剂，该控释制剂包括1)、含有至少一种药物的芯料；2)、外覆于上述芯料的控释衣膜，该控释衣膜包含药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物及至少一种以非颗粒形态仅以单分子状态和/或者以胶束状态分散于其中的任何生理上允许的水溶性的平均取代度(DS)不低于(3+2k1)/n的环糊精衍生物，其中，n表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数，n≥6，1≤k1≤3(n 1)/2，n、k1均为正整数。
2.根据权利要求1的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物为任何生理上允许的 水溶性的平均取代度(DS)不低于(3+2k2)/n的环糊精衍生物，其中，η表示环糊精的环状结 构中含有的葡萄糖单元数，η ^ 6,3 ^k2 ^ 3 (n-1) /2，η、k2均为正整数。
3.根据权利要求1或2的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物为任何生理上允 许的水溶性的平均取代度(DS)不低于(2n+k3)/n的环糊精衍生物，其中，η表示环糊精的环 状结构中含有的葡萄糖单元数，均为正整数。
4.根据权利要求1至3中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物为任 何生理上允许的水溶性的平均取代度(DS)不低于(2n+k4)/n的环糊精衍生物，其中，η表示 环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数，n^6,5^k4^n,n,k4均为正整数。
5.根据权利要求1至4中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物选自 羟烷基环糊精衍生物、羟基烷氧基烷基环糊精衍生物、糖基环糊精衍生物、烷基季铵离子环 糊精衍生物、烷基胺基环糊精衍生物、烷基羧基环糊精衍生物及其盐、羧基烷氧基烷基环糊 精衍生物及其盐、烷基羧氧基烷基环糊精衍生物及其盐、烷氧羧基烷基环糊精衍生物及其 盐、烷基硫酸环糊精衍生物及其盐、烷基磺酸环糊精衍生物及其盐、烷基磷酸环糊精衍生物 及其盐、烷基亚磷酸环糊精衍生物及其盐、烷基膦酸环糊精衍生物及其盐、烷基亚膦酸环糊 精衍生物及其盐、烷基硫代磷酸环糊精衍生物及其盐、及它们的混合基团。
6.根据权利要求1至5中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物中的 葡萄糖单元上还进一步含有未取代的烷基、环烷基、芳烷基及它们的混合基团。
7.根据权利要求5或6的控释制剂，其特征在于所述的烷基选自含1-30个碳原子的烃基。
8.根据权利要求5至7中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的烷基选自含3-24个 碳原子的烃基。
9.根据权利要求5至8中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的烷基选自含6-18个 碳原子的烃基。
10.根据权利要求6的控释制剂，其特征在于所述的未取代的烷基、环烷基、芳烷 基及它们的混合基团的数量占所述的环糊精衍生物中的葡萄糖单元上取代基团数量的 0. 5-50%。
11.根据权利要求1至5中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物选自 羟基乙基_环糊精、羟丙基_环糊精、羟丁基_环糊精、二葡糖基环糊精、三葡糖基环糊精、 二麦芽糖基环糊精、三麦芽糖基环糊精及其混合物。
12.根据权利要求1至5中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物选自 羟丁烯基醚环糊精和/或磺丁基(醚)环糊精及其盐。
13.根据权利要求1至5中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物选自 含有磺基烷基醚基及烷基醚基的环糊精(SAE-AE-⑶)衍生物，该环糊精(SAE-AE-⑶)衍生 物的磺基烷基醚基的平均取代度(DS)不低于3/n且不高于3且其烷基醚基的平均取代度 (DS)不低于2/n且不高于3，其中，η表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数。
14.根据权利要求1至5中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物选 自 SBEx-Mey- β -CD,SBEx-Ety- β -CD、SBEx_Pry-β -CD、SPEx-Mey- β -CD、SPEx-Ety- β -CD、 SPEx-Pry- β -CD、SEEx-Mey- β -CD、SEEx-Ety- β -CD、SEEx-Pry- β -CD、SPtEx-Mey- β -CD、 SPtEx-Ety- β -CD、SPtEx-Pry- β -CD、SHEx-Mey- β -CD、SHEx-Ety- β -CD、SHEx-Pry- β -CD, SBEx-Ety- y -CD、SBEx-Pry- y -CD、SBEx-Mey- y -CD、SPEx-Mey- y -CD、SPEx-Ety- y -CD、 SPEx-Pry- y -CD、SEEx-Mey- y -CD、SEEx-Ety- y -CD、SEEx-Pry- y -CD、SPtEx-Mey- y -CD、 SPtEx-Ety-y-CD、SPtEx-Pry-y-CD、SHEx-Mey-y-CD、SHEx-Ety-y-CD、SHEx-Pry-y-CD, 及其混合物，其中，5 < χ < 21 (对于β -CD)或24 (对于γ -CD)，4彡y < 21 (对于β -CD) 或24 (对于γ -CD)，上述符号及缩写定义如下CD 环糊精，SBE 磺基丁基醚基，SPE 磺基 丙基醚基，SEE 磺基乙基醚基，SPtE 磺基戊基醚基，SHE 磺基己基醚基，Et 乙基醚基，Me 甲基醚基，Pr 丙基醚基，χ、y表示各取代基的取代度。
15.根据权利要求1至5中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物选自 含有碳原子数为C6-C30的类脂、脂族或芳族碳链的高级烷基的硫酸盐环糊精衍生物，该环 糊精衍生物的高级烷基的平均取代度(DS)不低于3/n且不高于3且其硫酸盐基平均取代 度(DS)不低于2/n且不高于3，其中，η表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数。
16.根据权利要求15的控释制剂，其特征在于所述的硫酸盐基团选自-OSO3R,其中，R 选自 H、Na、K、Li 和 / 或 ΝΗ4。
17.根据权利要求15或16的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物的高级烷基选 自线性碳链，其一般式为-OC ( = 0) - (CH2)n_CH3，其中，η为6至24，和/或-OC ( = 0) - (CH2) m-CH = CH-(CH2)m-CH3,其中，m 为 6 至 24。
18.根据权利要求1至5中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物选 自硫酸盐基x_十二烷β (或Y)-环糊精、硫酸盐基χ_十四烷基「日(或Y)-环糊精、 硫酸盐基厂十六烷基「0 (或Y)-环糊精、硫酸盐基χ_角鲨烷基「日(或Y)-环糊精及 其混合物，其中，基团的下标数字χ、y为其取代度，4 < χ < 21 (对于β -⑶)或24(对于 ￥-^)，5<7<21(对于β-⑶)或24 (对于Y-⑶)，所述的盐选自钠、钾、或铵盐。
19.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物预先 包合其所能包合的药学上可接受的物质。
20.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物预先 包合其所能包合的所述芯料中的药物。
21.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的不溶于或几乎不 溶于水及胃和肠消化液的聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤 维素、醋酸丙酸纤维素(cellulose acetate propionate)、硝酸纤维素、三戊酸纤维素、 三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、甲基 丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸 甲酯、丙烯酸乙酯-间丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚异丁炼、poly (ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylamonioethylmetacrylate hloride)及其组合物。
22.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的不溶于或几乎不溶 于水及胃和肠消化液的聚合物选自醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤 维素(cellulose acetate propionate)、含80 95%的聚氯乙烯、0. 5 19%的聚乙烯乙 酸酯及0. 5 10%聚乙烯醇的三元共聚物和/或含50 100%的聚氯乙烯及0 50%的 聚乙烯乙酸酯共聚物及其组合物。
23.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的环糊精衍生物在所 述的控释衣膜中的用量为0. 5% 80% (重量比)，基于控释衣膜组分的干重量。
24.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的核芯选自规则或不 规则形式的片、颗粒、丸、晶体或载药树脂。
25.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的药物选自中枢兴奋 药、镇痛药、解热镇痛药、抗炎镇痛药、抗痛风药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、抗焦虑药、抗 抑郁症药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、植物神经系统药物、钙拮抗药、治疗慢性心 功能不全的药物、抗心律失常药、防治心绞痛药、周围血管扩张药、降血压药、调节血脂药及 抗动脉粥样硬化药、呼吸系统药物、抗酸药及治疗消化性溃疡病药、胃肠解痉药、助消化药、 止吐药、催吐药及肠胃推动药、肝胆疾病辅助用药、泌尿系统药物、影响血液及造血系统的 药物、抗组胺药、过敏反应介质阻释剂、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促 性激素、胰岛激素及其它影响血糖的药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、青霉素类、 头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、抗结核病药、抗真菌 药、抗病毒药、抗肿瘤药物、影响机体免疫功能的药物、维生素及营养类药、减肥药。
26.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂，其特征在于所述的药物选自 LEC0Z0TAN (SRA-333)、阿莫西林、阿司达莫、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韦、别嘌醇、丙硫氧嘧啶、 丙戊酸镁、布洛芬、醋氯芬酸、单硝酸异山梨酯、地西泮、泛昔洛韦、非洛地平、非诺贝特、氟 伐他汀钠、富马酸喹硫平、富马酸美托洛尔、富马酸依美斯汀、格列喹酮、格列齐特、枸橼酸 钾、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、环丙沙星、茴拉西坦、己酮可 可碱、甲硝唑、酒石酸托特罗定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦参素、雷诺嗪、利巴韦林、磷酸 苯丙哌林、磷酸川芎嗪、硫普罗宁、硫酸吗啡、硫酸沙丁胺醇、罗格列酮、罗红霉素、洛伐他 汀、马来酸曲美布汀、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地尔、萘普生钠、尼可他汀、尼美 舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氢溴酸达非那新、氢溴酸加兰他敏、石杉 碱甲、双环醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、头孢克洛、头孢克肟、维生素C阴道控释片、维生 素E烟酸酯、乌拉地尔、烟酸、盐酸安非他酮、盐酸氨溴索、盐酸奥昔布宁、盐酸倍他司汀、盐 酸二甲双胍、盐酸伐昔洛韦、盐酸环丙沙星、盐酸拉贝洛尔、盐酸尼卡地平、盐酸帕罗西汀、 盐酸哌唑嗪、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、盐酸氢吗啡酮、盐酸曲马多、盐酸曲美他嗪、盐 酸坦洛新、盐酸坦索罗辛、、盐酸左旋沙丁胺醇、盐酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲达 帕胺、愈创甘油醚、左羟丙哌嗪、苯扎贝特、吡贝地尔、茶碱、长春胺、甲磺酸二氢麦角碱、甲 磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托洛尔、酒石酸双氢可待因、硫酸吗啡、硫酸庆大霉、硫酸亚铁、氯 化钾、吗多明、萘呋胺、尼莫地平、双氯芬酸钠、维拉帕米、维铁、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐 酸普萘洛尔、格列吡嗪、盐酸地尔硫、吲哚美辛、阿西美辛、地塞米松、对乙酰氨基酚、格列齐特、琥珀酸亚铁、卡马西平、磷酸可待因、洛芬待因、马洛替酯、萘普生、碳酸锂、头孢氨苄、盐 酸阿夫唑嗪、盐酸丁咯地尔、盐酸噻氯匹啶、异丁司特、右美沙芬、青藤碱、5-单硝异山梨醇 酯、丙戊酸钠、多巴丝胼、马来酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑嗪、戈洛帕米、盐酸哌甲酯、盐 酸羟考酮。
27.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂的制备方法，该方法包括1)、制备含有至少一种药物的芯料；2)、用含有所述的环糊精衍生物的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消 化液的聚合物的水分散体对上述芯料包控释衣膜，其中所述的环糊精衍生物全部溶解于所 述的聚合物的水分散体中。
全文摘要
本发明揭示了一种综合性能改善的被外覆控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制剂的外覆于含有药物的芯料的聚合物控释衣膜中含有以单个分子状态和/或者以胶束状态分散的水溶性的每葡萄糖单元上羟基平均被取代数(或DS)不低于5的环糊精衍生物。本发明揭示了该控释制剂的制备方法。该制剂药物释放受体内及体外的影响相对较小，药物释放相对较快，时滞性相对较小，药物生物利用度较高，药物释放贮藏稳定性及生产重现性被提高；且制剂的控释衣膜机械强度也被提高，等等。
文档编号A61K9/16GK101919803SQ20101022879
公开日2010年12月22日 申请日期2010年7月16日 优先权日2010年7月16日
发明者钟术光 申请人:钟术光