专利名称：一种可注射用药用组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种丹酚酸B的注射制剂，尤其涉及丹酚酸B的冻干粉针剂。
背景技术：
丹酚酸B(SalVian0lic Acid B)是丹参水溶性成分中含量最高、活性最强的酚酸类化合物，具有改善肾功能、防治心血管疾病、防治肝损伤、抗缺血性损伤、抗血小板聚集、 抗氧化、抗肿瘤、抗炎等药理作用。目前市场上有关丹酚酸B的制剂多为中药复方制剂，只有上海绿谷制药有限公司的注射用丹参多酚酸盐中，所含的丹酚酸B镁含量较高(为80%)；但迄今尚无丹酚酸B的单方制剂上市。丹酚酸B极易溶于水，但其水溶液不稳定，易受光、热、pH、添加剂等因素的影响而产生降解。因此，如何保证丹酚酸B的稳定性，是制剂过程中的重点和难点。专利CN101491495A中提供了一种丹酚酸B镁水针、粉针剂的制备方法，其组成包括丹酚酸B镁、药理允许的pH调节物质、稳定剂，冻干粉针剂还需加入赋形剂。然而，该专利中使用的活性药物为丹酚酸B镁，而镁离子会在一定程度上影响心血管功能；此外，该专利也没有对注射剂中所加入的稳定剂和赋形剂的长期安全性进行考察。
发明内容
本发明的目的是提供一种可注射用药用组合物及制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足临床应用的需要。本发明所述的可注射用药用组合物，具体为冻干粉针剂；所述冻干粉针剂，由丹酚酸B以及药理允许的pH调节剂组成，不含有其它赋形剂。 所述PH调节剂的加入量为冻干前体系的pH为4 5 ；发明人发现，pH对丹酚酸B稳定性有较大影响，当体系的pH小于4时，虽然体系是稳定的，但是难以应用于人体，当体系的PH大于5时，丹酚酸B的含量快速下降，因此，优选的，冻干前的体系的PH为4. 5 ；所述的PH调节剂为无机碱、碱性缓冲盐或碱性氨基酸；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠、碳酸氢钾或碱性缓冲盐；所述碱冲盐为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸三钾或磷酸三钠等无机盐(其水溶液为碱性，具PH缓冲能力)；所述碱性氨基酸为赖氨酸、精氨酸、细氨酸、缬氨酸或L-异亮氨酸；所述的冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤先将部分pH调节剂溶解于注射用水中，配成pH调节剂的浓度为0. 1 0.2mol/L 的溶液，再将丹酚酸B溶于上述溶液中，加入pH调节剂调节体系pH至4 5 ；加入0. 01 0. 5%针剂活性炭除热源，在50°C搅拌20min，过滤，补充注射用水至丹酚酸B的浓度为5 500mg/ml，过0. 22um微孔滤膜，分装后冻干。本发明的丹酚酸B的注射制剂，可直接用于静脉给药。本发明的丹酚酸B的注射制剂，为一种冻干粉针，一般情况下，粉针剂需加入支架剂，以保证制剂成形，或增加稳定性，本发明不加入支架剂，仍能保证制剂良好的稳定性。对静脉给药制剂而言，使用的辅料越少，安全性方面的不确定因素也越少。本发明的丹酚酸B的注射制剂，选择了合适的pH范围，既保证了注射剂的稳定性， 也保证了注射剂为生理可接受。能够供临床上安全使用，不会引起溶血等不良作用，安全性好。质量稳定可长期贮存，其稳定性和安全性完全符合注射剂制备的要求和临床使用的要求。本工艺所制备的注射剂无须加入稳定剂和冻干赋形剂等辅料，降低了注射剂的安全性隐患。本发明避免了镁盐的使用，可以防止镁离子对心血管的副作用。
图1为不同pH对丹酚酸B稳定性的影响。
具体实施例方式对比例1水针剂的制备将14. 4g NaOH溶于1800ml注射用水中，配成0. 2mol/L的NaOH溶液；另配制Imol/ L的NaOH溶液适量，备用；称取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的NaOH溶液1800ml，搅拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 4. 5，加入0. 5%针剂活性炭除热源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔滤膜过滤，灌装于安瓿瓶中并充入氮气，100°C灭菌40min，即可。稳定性将丹酚酸B的水针剂在温度40°C、相对湿度75%的加速条件下放置三个月。以原料药为标准，用HPLC外标法测定样品中丹酚酸B的含量，下降约15.2%。对比例2水针剂的制备将29. 5g Na3PO4溶于1800ml注射用水中，配成0. lmol/L的Na3PO4溶液；另配制lmol/L的NaOH溶液适量，备用；称取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的Na3PO4溶液 1800ml，搅拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 4. 5，加入0. 5%针剂活性炭除热源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔滤膜过滤，灌装于安瓿瓶中并充入氮气，100°C灭菌40min，即可。稳定性将丹酚酸B的水针剂在温度40°C、相对湿度75%的加速条件下放置三个月。以原料药为标准，用HPLC外标法测定样品中丹酚酸B的含量，下降约16.3%。实施例1冻干粉针剂的制备将29. 5g Na3PO4溶于1800ml注射用水中，配成0. lmol/L的Na3PO4溶液；另配制lmol/L的NaOH溶液适量，备用；称取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的Na3PO4溶液 1800ml，搅拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 4. 0，加入0. 5%针剂活性炭除热源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔滤膜过滤，分装至IOml冻干瓶，冻干。
冻干曲线-400C，5h (最低共熔点-12. 3°C )-25°C, 14h0°C，3h20°C,2h稳定性将丹酚酸B的冻干粉针剂在温度40°C、相对湿度75 %的加速条件下放置三个月。以原料药为标准，用HPLC外标法测定样品中丹酚酸B的含量，下降约0. 4%。实施例2将14. 4g NaOH溶于1800ml注射用水中，配成0. 2mol/L的NaOH溶液；另配制Imol/ L的NaOH溶液适量，备用；称取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的NaOH溶液1800ml，搅拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 5. 0，加入0. 5%针剂活性炭除热源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔滤膜过滤，分装至IOml冻干瓶，冻干。冻干曲线-400C，5h (最低共熔点-8. 30C )-20°C，14h0°C，3h20°C,2h稳定性将丹酚酸B的冻干粉针剂在温度40°C、相对湿度75 %的加速条件下放置三个月。以原料药为标准，用HPLC外标法测定样品中丹酚酸B的含量，下降约0. 6%。实施例3将14. 4g NaOH溶于1800ml注射用水中，配成0. 2mol/L的NaOH溶液；另配制Imol/ L的NaOH溶液适量，备用；称取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的NaOH溶液1800ml，搅拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 7. 0，加入0. 5%针剂活性炭除热源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔滤膜过滤，分装至IOml冻干瓶，冻干。冻干曲线-400C，5h (最低共熔点-8. 30C )-20°C, 14h0°C，3h20°C,2h稳定性将丹酚酸B的冻干粉针剂在温度40°C、相对湿度75 %的加速条件下放置三个月。以原料药为标准，用HPLC外标法测定样品中丹酚酸B的含量，下降约7. 2%。试验例1称取19份3. 6g的丹酚酸B,分别用NaOH溶液调节pH至2. 5,3. 0,3. 2,3. 4,3. 6、 3. 8,4. 0,4. 2,4. 4,4. 6,4. 8,5. 0,5. 2,5. 4,5. 6,5. 8,6. 0,6. 5,7. 0，加入 0. 5%针剂活性炭除热源，加注射用水至18ml ；另称取1份3. 6g的丹酚酸B，加注射用水至18ml，加入0. 5%针剂活性炭除热源。0.22um微孔滤膜过滤后，灌装于2mL安瓿瓶中并充入氮气，100°C灭菌 40min。将上述20种溶液分别在光照、40°C避光、冷藏避光三种条件放置50天，HPLC外标法测定其中丹酚酸B的含量。见图1。从图1中可以看出，pH对丹酚酸B的稳定性有很大影响。当pH大于5.0时，丹酚酸B的含量就会出现较为明显的下降趋势。试验例2称取2份29. 5g Na3PO4,分别溶于1800ml注射用水中，配成0. lmol/L的Nei3PO4 溶液；另配制lmol/L的NaOH溶液适量，备用；称取2份200g丹酚酸B，其中一份加入IOg EDTA ；分别将上述0. 2mol/L的Na3PO4溶液1800ml加入两份固体中，搅拌均勻后，再分别滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 4. 5，加入0. 5 %针剂活性炭除热源，加注射用水至 2000ml。用0. 22um微孔滤膜过滤后，分装至IOml冻干瓶，冻干。冻干曲线-400C，5h (最低共熔点-12. 30C )-25°C，14h0°C，3h20°C，2h稳定性试验十天影响因素实验将上述制剂在光照(开口)、光照(闭口)、40°C、6(TC的条件下放置10天，HPLC法测定样品中丹酚酸B的含量；加速实验将上述制剂在40°C、湿度75%的条件下放置三个月，HPLC法测定样品中丹酚酸B的含量；模拟临床稳定性实验将上述制剂配成临床使用的浓度，放置在室内明亮处，10 小时候测定样品中丹酚酸B的含量。表1ρΗ4. 5丹酚酸B冻干制剂的稳定性试验
权利要求
1.可注射用药用组合物，其特征在于，为冻干粉针剂，由丹酚酸B以及药理允许的PH调节剂组成，不含有其它赋形剂，所述PH调节剂的加入量为冻干前体系的pH为4 5。
2.根据权利要求1所述的可注射用药用组合物，其特征在于，冻干前的体系的pH为4. 5。
3.根据权利要求1 4任一项所述的可注射用药用组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为无机碱、碱性缓冲盐或碱性氨基酸。
4.根据权利要求5所述的可注射用药用组合物，其特征在于，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠、碳酸氢钾或碱性缓冲盐。
5.根据权利要求5所述的可注射用药用组合物，其特征在于，所述碱性缓冲盐为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸三钾或磷酸三钠。
6.根据权利要求5所述的可注射用药用组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸为赖氨酸、精氨酸、细氨酸、缬氨酸或L-异亮氨酸。
7.根据权利要求1 8任一项所述的可注射用药用组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤先将部分pH调节剂溶解于注射用水中，再将所述丹酚酸B溶于上述溶液中，加入pH调节剂调节体系pH至4 5 ；加入0. 01 0. 5%针剂活性炭除热源，在50°C搅拌20min，过滤，补充注射用水至丹酚酸B的浓度为5 500mg/ml，过0. 22um微孔滤膜，分装后冻干。
全文摘要
本发明提供了一种可注射用药用组合物及制备方法，所述注射制剂为冻干粉针剂，由丹酚酸B以及药理允许的pH调节剂组成，不含有其它赋形剂，所述pH调节剂的加入量为冻干前体系的pH为4～5。本发明的丹酚酸B注射制剂，不加入支架剂，选择了合适的pH范围，既保证了注射剂的稳定性，也保证了注射剂为生理可接受。能够供临床上安全使用，不会引起溶血等不良作用，安全性好。质量稳定可长期贮存，其稳定性和安全性完全符合注射剂制备的要求和临床使用的要求。本工艺所制备的注射剂无须加入稳定剂和冻干赋形剂等辅料，降低了注射剂的安全性隐患。本发明避免了镁盐的使用，可以防止镁离子对心血管的副作用。
文档编号A61P9/00GK102335146SQ20101023058
公开日2012年2月1日 申请日期2010年7月19日 优先权日2010年7月19日
发明者奚泉, 李继安, 金方, 陈林, 魏湘寅 申请人:上海医药工业研究院