专利名称：盐酸环维黄杨星d与灯盏花素组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于中成药领域，具体涉及一种可治疗脑血管疾病的中成药组合物。
背景技术：
环维黄杨星 D 是小叶黄杨 Buxus Micphylla Sieb. et Zucc. Var Sinica Rehd. et Wils.及其同属植物中提取的有效生物碱成分。上世纪八十年代经有关卫生行政部门批准， 将其(实际含“环维黄杨星D”约为70%左右)制成口服制剂黄杨宁片，临床用于治疗心力 衰竭、抗心律失常、降低心肌耗氧量和改善脑微循环。环维黄杨星D已收载进《中国药典》 2000年版、2005年版以及2010年版。现采用先进的技术手段将其分离纯化，使其达到采用 高效液相色谱法测定含量，不低于90% (供口服用)或不低于98% (供注射用)。环维黄 杨星D是非水溶性，制成盐酸盐后变为水溶性，提高了生物利用度。灯盏花素是2010年版《中国药典》新增品种，对含量要求进一步提高，新标准规 定。采用高效液相色谱法测定含量，不低于90% (供口服用)或不低于98% (供注射用)。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，利用复方制剂提供一类疗效更好的治疗用 药——盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物复方制剂。本发明的另一目的是提供一种上述组合物在在治疗脑血管疾病方面的用途。本发明的目的可以通过以下措施达到一种盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物，该组合的活性成分为盐酸环维黄杨星 D和灯盏花素，其中盐酸环维黄杨星D与灯盏花素的质量比为1 1 50，优选为1 30 50，最优选为1 30。本发明的组合物中，其活性成分盐酸环维黄杨星D和灯盏花素可以与药学上可接 受的辅料制成复方制剂，其中复方制剂优选为注射剂或口服制剂。本发明的制剂分两部分，盐酸环维黄杨星D与灯盏花素按干燥品计算，采用高效 液相色谱法测定含量，分别不低于90% (供口服用)或不低于98% (供注射用)。口服制剂可以取以上两种供口服用药加适量淀粉、低取代羟丙基纤维素等辅料 制成。 注射剂可以取以上两种供注射用药加适量的5 %葡萄糖或0. 9 %氯化钠制成。本发明的盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物可应用于治疗脑血管疾病方面，特 别是脑缺血方面。随着科学技术的不断发展，HPLC技术、HPLC-MS技术等的应用，按照中药现代化 的要求，本发明将经过分离纯化制备得到的环维黄杨星D有效成分(含量不低于90%或 98% )制成的盐酸盐，然后再与灯盏花素(含量不低于90%或98% )进行相应的复方制成 新的制剂，以求得到一类疗效更好的临床用药，造福广大患者。两个含量都在98%以上的成分组成的复方制剂，不仅在国内有很强的生命力，同时也符合美国FDA的要求，将来有望进入国际市场。本发明将盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组成复方制剂，经实验证明，两者复方后 产生协同作用，其治疗脑缺血的效果明显优于任一单一处方的疗效。
图1为复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对小鼠急性脑缺血的保护作用 图。图2为复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对小鼠急性脑缺血的保护作用 图。图3为给药后30分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对麻醉犬脑血流 量(ICF)的影响图。图4为给药后45分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对麻醉犬脑血流 量(ICF)的影响图。图5为给药后60分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对麻醉犬脑血流 量(ICF)的影响图。图6为给药后90分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对麻醉犬脑血流 量(ICF)的影响图。图7为给药后120分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对麻醉犬脑血流 量(ICF)的影响图。图8为给药后150分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对麻醉犬脑血流 量(ICF)的影响图。图9为给药后180分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对麻醉犬脑血流 量(ICF)的影响图。图10为给药后30分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对麻醉犬脑血 流量(ICF)的影响图。图11为给药后45分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对麻醉犬脑血 流量(ICF)的影响图。图12为给药后60分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对麻醉犬脑血 流量(ICF)的影响图。图13为给药后90分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对麻醉犬脑血 流量(ICF)的影响图。图14为给药后120分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对麻醉犬脑 血流量(ICF)的影响图。图15为给药后150分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对麻醉犬脑 血流量(ICF)的影响图。图16为给药后180分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对麻醉犬脑 血流量(ICF)的影响图。
具体实施例方式实施例1取Ig盐酸环维黄杨星D分别与灯盏花素lg、10g、20g、25g、30g、35g、40g、50g，并 加适量淀粉、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁等辅料，以常规方法，制成不同规格的各1000 片复方片剂或其他口服制剂。口服液加阿斯巴甜作为校味剂。片剂的规格为每片中含盐酸 环维黄杨星D Img0按上述方法，只取盐酸环维黄杨星D制成盐酸环维黄杨星D片剂。按上述方法，只取灯盏花素，制成不同剂量规格的灯盏花素片剂。实施例2取Ig盐酸环维黄杨星D分别与灯盏花素lg、10g、20g、25g、30g、35g、40g、50g，加适
量5 %葡萄糖或0. 9 %氯化钠，以常规方法，制成不同规格的各1000瓶复方盐酸环维黄杨星 D与灯盏花素葡萄糖注射液或氯化钠注射液。其规格为IOOml注射液中含盐酸环维黄杨星 D Img0按上述方法，只取盐酸环维黄杨星D制成盐酸环维黄杨星D注射液。按上述方法，只取灯盏花素，制成不同规格的灯盏花素注射液。药效学试验为说明本发明的有益效果，对其药效试验情况作进一步说明。复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素复方组可提高缺血再灌注损伤大鼠的存活率； 可改善动物的神经行为学评分；明显降低动物的脑指数；明显降低脑梗塞率及脑含水量， 提高SOD活力，降低NOS水平，降低MDA含量与活力。组织病理学检查提示，复方盐酸环维 黄杨星D与灯盏花素复方组对缺血再灌注所致的大鼠脑组织神经元变性、坏死及软化灶的 形成都有一定的改善作用；能显著延长急性脑缺血小鼠的存活时间。在同等剂量下，复方盐 酸环维黄杨星D与灯盏花素复方组在抗急性脑缺血；改善脑缺血病灶S0D、MDA ；降低脑梗死 率及含水量方面均优于盐酸环维黄杨星D和灯盏花素组。在麻醉犬血流动力学实验中复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素复方组能显著降 低麻醉犬收缩压、舒张压，平均动脉压；增加麻醉犬心输出量，每搏输出量，心搏指数，心脏指 数；减少麻醉犬总耗氧指数；能显著增加麻醉犬冠脉流量；明显降低麻醉犬血管总外周阻力。在麻醉犬脑循环实验中复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组能降低麻醉犬舒张 压、平均动脉压；减慢HR;降低麻醉犬脑血管阻力；增加麻醉犬脑血流量，作用强于盐酸环 维黄杨星D和灯盏花素组。现列举其中两项说明。1.对急性实验性不完全脑缺血小鼠的保护作用复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素8组均能显著延长急性脑缺血小鼠的存活时 间。复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组小鼠的存活时间长于盐酸环维黄杨星D和灯盏花素组。2.对麻醉犬脑循环的影响复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组能增加麻醉犬脑血流量，作用强于盐酸环维 黄杨星D与灯盏花素组。试验记录；
1.受试药物复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液IOOml 盐酸环维黄杨星Dlmg与灯盏 花素1 50mg，自制，详见实施例。灯盏花素注射液:100ml 1 50mg,自制，详见实施例。盐酸环维黄杨星D注射液100ml lmg，自制，详见实施例。复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素片每片含盐酸环维黄杨星D Img与灯盏花素 1 50mg，自制，详见实施例。灯盏花素片；每片含1 50mg，自制，详见实施例。盐酸环维黄杨星D片每片含lmg，自制，详见实施例。2. 1急性实验性不完全性脑缺血小鼠的保护作用复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液取ICR小鼠360只，体重20 22g，雌雄兼备，随机分为18组，即模型组(给予等 容积的生理盐水)，盐酸环维黄杨星D注射液组，灯盏花素注射液8组和复方盐酸环维黄杨 星D与灯盏花素注射液8组，各组均在实验前静脉注射给药，给药容积为5ml/kg。给药0. 5 小时后进行试验。手术时将小鼠仰卧位固定，用0号手术缝线两端结扎双侧颈总动脉(合 并迷走神经)后中间剪断。记录小鼠的呼吸维持时间，取平均值。结果显示，复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液8组均能延长急性脑缺血小 鼠的存活时间，其中以盐酸环维黄杨星D 灯盏花素=1 30 50各组效果最好。结果 见表1。表1复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对小鼠急性脑缺血的保护作用 本实验中，复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对小鼠急性脑缺血的保护作 用见图1。复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂取ICR小鼠360只，体重20 22g，雌雄兼备，随机分为18组，即模型组(给予空 白片)，盐酸环维黄杨星D片组，灯盏花素片8组和复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素片8 组，各组实验分别给药0.5片，并在给药同时Iml水灌胃。给药0.5小时后进行试验。手术时将小鼠仰卧位固定，用0号手术缝线两端结扎双侧颈总动脉(合并迷走神经)后中间剪 断。记录小鼠的呼吸维持时间，取平均值。结果显示，复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液8组均能延长急性脑缺血小 鼠的存活时间，其中以盐酸环维黄杨星D 灯盏花素=1 30 50各组效果最好。结果 见表2。表2复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对小鼠急性脑缺血的保护作用 本实验中，复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对小鼠急性脑缺血保护作 用见图2。2. 2对麻醉犬血流动力学的影响复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液家犬90只，体重为7 10Kg，雌雄兼用。分为18组空白对照组(给予2ml/kg生 理盐水)、盐酸环维黄杨星D注射液组(2ml/kg)、灯盏花素注射液8组(2ml/kg)、复方盐酸 环维黄杨星D与灯盏花素注射液8组(2ml/kg)。取家犬，用3%戊巴比妥钠30mg/kg前肢皮下头静脉麻醉，背位固定于手术台上， 剪去颈部的毛。分离颈内动脉和椎主动脉沿颈部正中线切口，沿气管右部分离出右颈总动 脉，以粗丝线提起颈总动脉并略向外牵引，沿颈总动脉向胸锁乳突肌方向分离，以手指触摸 出颈部最下的横突，在这一突出向中线Icm向下肢方向1.5cm有一凹陷，能触摸到搏动明显 的动脉即为椎动脉，以小弯止血钳椎动脉与周围结缔组织分离，以左手手指为引导，以长止 血钳轻轻夹起椎动脉，并穿线，放置适宜内径的电磁血流量计探头(1.5mm)，测量椎动脉血 流量(VAF)；沿颈总动脉向头端分离出在下颂深部进入颅内之前的颈外动脉，并将结扎，这 时放置适宜内径的电磁血流量计探头(2mm)，此时测得颈总动脉血流即为颈内动脉血流量 (ICBF)。实验结束时，处死动物，开颅取出全脑称重，将全脑重量除以2得一侧脑重。按下 列公式计算脑血流量(ICF)。
7 试验结果对麻醉犬脑血流量的影响，见表3，图3 图9。表3复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对麻醉犬脑血流量(ICF)的影响(η = 5) 本实验中，给药后30 180分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液对麻醉 犬脑血流量(ICF)的影响见图3 图9。结果表明复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素注射液各组均能增加麻醉犬脑血流 量，尤其是盐酸环维黄杨星D 灯盏花素=1 30 50各组效果最好，并且作用分别强于 盐酸环维黄杨星D注射液组和灯盏花素注射液各组。复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂家犬90只，体重为7 10Kg，雌雄兼备，随机分为18组，即模型组(给予空白片)， 盐酸环维黄杨星D片组，灯盏花素片8组和复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素片8组，各组 均在实验中给药1片，同时5ml水灌胃。其余操作同注射液试验。试验结果对麻醉犬脑血流量的影响，见表4，图10 图16。
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表4复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对麻醉犬脑血流量(ICF)的影响(η = 5) 本实验中，给药后30 180分钟复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂对麻 醉犬脑血流量(ICF)的影响见图10 图16。结果表明复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂各组均能增加麻醉犬脑血 流量明显，尤其是盐酸环维黄杨星D 灯盏花素=1 30 50各组效果最好，并且作用分 别强于盐酸环维黄杨星D组和灯盏花素各组。3.结论复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组可提高缺血再灌注损伤大鼠的存活率，尤其 是盐酸环维黄杨星D 灯盏花素=1 30 50各组效果最好，并且作用分别强于盐酸环 维黄杨星D组和灯盏花素各组。在麻醉犬脑循环实验中复方盐酸环维黄杨星D与灯盏花素口服制剂各组均能增 加麻醉犬脑血流量，尤其是盐酸环维黄杨星D 灯盏花素=1 30 50各组效果最好，并 且作用分别强于盐酸环维黄杨星D组和灯盏花素各组。由于盐酸环维黄杨星D 灯盏花素=1 30 50各组效果基本相似，所以实际 以首选盐酸环维黄杨星D 灯盏花素=1 30为好。注射剂与口服制剂比较，注射剂起效快，效果更好。
权利要求
一种盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物，其特征在于该组合的活性成分为盐酸环维黄杨星D和灯盏花素，其中盐酸环维黄杨星D与灯盏花素的质量比为1∶1～50。
2.根据权利要求1所述的盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物，其特征在于盐酸环维 黄杨星D与灯盏花素的质量比为1 30 50。
3.根据权利要求2所述的盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物，其特征在于盐酸环维 黄杨星D与灯盏花素的质量比为1 30。
4.根据权利要求1所述的盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物，其特征在于活性成分 盐酸环维黄杨星D和灯盏花素与药学上可接受的辅料制成复方制剂。
5.根据权利要求4所述的盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物，其特征在于所述的制 剂为注射剂或口服制剂。
6.权利要求1所述的盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物在制备治疗脑血管疾病药物 方面的应用。
7.权利要求1所述的盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物在制备治疗脑缺血药物方面 的应用。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组合物，该组合的活性成分为盐酸环维黄杨星D和灯盏花素，其中盐酸环维黄杨星D与灯盏花素的质量比为1∶1～50。本发明将盐酸环维黄杨星D与灯盏花素组成复方制剂，经实验证明，两者复方后产生协同作用，其治疗脑缺血的效果明显优于任一单一处方的疗效。
文档编号A61K31/7048GK101904860SQ20101025721
公开日2010年12月8日 申请日期2010年8月19日 优先权日2010年8月19日
发明者袁厚亮 申请人:袁厚亮