专利名称：药用炭在制备治疗高磷血症药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用炭的一种医药新用途，特别是药用炭在制备治疗高磷血症药物中 的应用。
背景技术：
药用炭的药物特性为吸附药，药用炭的物质本身内部有许多细小的小孔，具有丰 富的微孔隙结构，巨大的表面积约1000 3000m2/g，根据凡德荷夫原理具有强大的吸附作 用，在胃肠道未解离的生物碱盐类和水溶性小的化合物最容易被吸附，从而可阻止生物碱 类毒物由胃肠道吸收。口服或灌胃用剂量，成人50 100g(l 2g/kg)，以300 400ml水 搅拌成悬浮液，口服用或在洗胃后从胃管中灌入胃中，儿童的剂量也为(1 2g/kg)。文献 报道每克药用炭可吸附毒物lOO-lOOOmg，通常用5 1 10 1的炭一药比例，可在肠壁 内吸附摄入的毒物形成活性炭一毒物混合物，随大便一起排出。反复口服药用炭，用法为 每4小时服50g，或每2小时服25g可明显增加毒物的排除，阻止中毒反跳。河北长天药业有限公司在中国是第一家也是目前唯一获得国家医药食品管理局 申请注册并被批准生产药用炭原料药准字号产品的企业，并在2000年经国家药监局批准， 河北长天药业有限公司委托北京大学第一医院、首都医科大学宣武医院、北京大学第三医 院、卫生部北京医院进行了药用炭片剂与胶囊剂治疗慢性肾功能不全的随机对照多中心临 床研究。临床试验证明了河北长天药业药用炭制剂产品作为肠道吸附剂，可以安全、有效地 降低慢性肾脏病人血尿素、肌酐、尿酸水平，用于临床治疗慢性肾功能不全具有安全性和有 效性。本发明涉及的高磷血症是启动慢性肾脏病(chronic kidney diease, CKD)矿物 质与骨异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder, CKD-MBD)病生理的 中心环节，也是CKD病人的心血管发病率与死亡率的独立危险因素。现有技术治疗高磷血 症的方法主要包括控制饮食中磷的摄入、使用磷结合剂减少食物磷的吸收，和透析清除磷。 透析病人为了预防营养不良要求高蛋白质饮食，磷摄入控制很困难；同时残肾功能很少以 及常规透析对磷的清除有限，使透析病人的高磷血症发生率更高。因此透析病人多数需要 使用磷结合剂来减少肠道对磷的吸收。目前国内的透析病人90%以上使用含钙的磷结合 剂，但是近十年来发现含钙的制剂因为结合磷的效价相对低，需要的剂量大，常引起高钙血 症与血钙磷乘积进一步增高，使透析病人血管钙化和心血管事件以及死亡的风险进一步加 重。新型的磷结合剂如碳酸镧与司维拉姆不仅价格昂贵，目前在国内没有上市。这些状况使 我国透析病人高磷血症的治疗变得很棘手，透析病人高磷血症的治疗药物选择面临困境。目前国内外文献检索没有临床研究资料显示通过口服药用炭吸附胃肠道中的磷 来起到降低透析病人血磷的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种药用炭的新的医药用途，即药用炭在制备治疗高磷血症药物中的应用。将药用炭用于治疗透析病人中的高磷血症，解决透析病人高磷血症的治疗 药物选择面临困境，从而使药用炭的医药用途扩展到治疗高磷血症的适应症范围。本发明药用炭药品采用河北长天药业有限公司生产的如下产品 关于本发明使用的药用炭的制备方法，参见以下中国专利申请，申请号 200610127954. 4，申请日2006. 09. 05，名称着色药用炭薄膜衣片剂制备方法。药用炭在制备治疗高磷血症药物中的应用临床试验的伦理学批准手续、试验方 案、统计学处理委托北京大学第一医院肾内科暨肾脏病研究所完成。试验结果证明药用炭具有对于使用含钙的磷结合剂治疗后高磷血症没有得到控 制的血液透析与腹膜透析病人，口服加用药用炭可以显著地降低血磷水平与血钙磷乘积， 并为因血钙或钙磷乘积过高而不能使用VD治疗的继发性甲状旁腺亢进症病人提供活性VD 治疗机会。这有利于减少与预防CKD-MBD导致的透析病人心血管疾病发生与死亡。因此， 药用炭可以成为降低透析病人高磷血症的新药物。
图1血清磷水平在治疗前后对比2血清磷、钙、钙磷乘积、 ΡΤΗ以及白蛋白在治疗前后的变化3治疗前后病人血磷、CaXP达标率显著提高示意4对SHPT治疗的影响结果示意图
具体实施例方式高磷血症是启动慢性肾脏病(chronic kidney diease，CKD)矿物质与骨异常 (chronickidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)病生理的中心环节，也是 CKD病人的心血管发病率与死亡率的独立危险因素。治疗高磷血症的方法主要包括控制饮 食中磷的摄入、使用磷结合剂减少食物磷的吸收，和透析清除磷。透析病人为了预防营养不 良要求高蛋白质饮食，磷摄入控制很困难；同时残肾功能很少以及常规透析对磷的清除有 限，使透析病人的高磷血症发生率更高。因此透析病人多数需要使用磷结合剂来减少肠道 对磷的吸收。铝盐因会引起血铝增高而导致中枢神经、血液系统毒性与骨软化症，近20年 已不常规使用。目前国内的透析病人90%以上使用含钙的磷结合剂，但是近十年来发现含 钙的制剂因为结合磷的效价相对低，需要的剂量大，常引起高钙血症与血钙磷乘积进一步 增高，使透析病人血管钙化和心血管事件以及死亡的风险进一步加重。新型的磷结合剂如 碳酸镧与司维拉姆不仅价格昂贵，目前在国内没有上市。这些状况使我国透析病人高磷血 症的治疗变得很棘手。药用炭用于治疗透析前CKD病人已有多年的历史。既往的研究显示药用炭可以安全、有效地降低CKD病人血尿素、肌酐、尿酸水平。但是目前国内外没有研究显示药用炭是 否能通过口服吸附胃肠道中的磷来起到降低透析病人血磷的作用。为了验证药用炭对磷的吸附作用，我们先期进行了初步的体外研究。结果显示药 用炭在体外可以有效吸附人工肠液中的磷酸盐。基于此，我们设计药用炭治疗透析病人高磷血症安全性与有效性的临床研究。研究目的研究口服药用炭是否具有降低高磷血症透析病人血磷与钙磷乘积的作用。研究方法单中心、前瞻性、自身前后对照研究。经含钙的磷结合剂治疗后仍存 在高磷血症的血液透析或腹膜透析病人，餐中加服药用炭4. 5g-7. 5g/天，治疗3月。观 测治疗前后血磷、钙、钙磷乘积、全段甲状旁腺激素、白蛋白、血红蛋白水平变化。用配对t 检验进行统计学分析。结果治疗后1-3月病人血磷水平与治疗前比显著性下降，分别为 2. 16士0. 34mmol/L与1. 85士0. 30mmol/L(P = 0. 000)。血钙磷乘积也相应显著下降，治疗 前与治疗后分别为 63. 93士8. 83mg2/dl2 与 54. 12士8. 37mg2/dl2 (P = 0. 000)。血钙与 iPTH 水平没有显著性变化(P = 0. 734，与0. 665)。治疗后有更多合并继发性甲状旁腺亢进症的 病人可以接受维生素D治疗，分别为50%与83.3%。活性炭治疗期间血白蛋白水平较前有 轻度下降，分别为 41. 7士2. 9g/L 与 40. 1 士2. 2g/L(P = 0. 001)。基本结论顽固性高磷血症血液透析与腹膜透析病人在继续原有磷结合剂治疗基 础上，口服药用炭可以有效地降低血磷水平与钙磷乘积，对血钙及iPTH水平没有显著性影 响。活性炭治疗可使病人血白蛋白水平轻度下降。临床试验具体对象与方法一、基本资料单中心、前瞻性、自身前后对照研究，经北京大学第一医院临床试验伦理委员会批 准。2008年11月至2009年12月期间，北京大学第一医院肾内科血液透析与腹膜透析中 心的病人，符合以下入选条件者18_70岁；稳定透析6月以上，并且近3月透析方案、透析 液钙浓度不变；在已经稳定使用含钙或其他磷结合剂3个月或以上的基础上，血磷(P) > 1. 78mmol/L, CaXP > 55mg2/dl2 ；近 3 月血压稳定< 160/90mmHg ；近 3 月血红蛋白(Hb)水 平稳定在>90g/L，血转铁蛋白(SF) > 200ng/ml，血白蛋白(Alb)水平> 35g/L ；同意并签 署知情同意书。排除标准近3月严重心、脑血管并发症；严重的肺部疾病；肿瘤；营养不 良；严重慢性便秘；透析不充分者。病人基本临床资料本研究共入选31例透析病人。共有25例完成试验，其中血液 透析17例，腹膜透析8例。病人进入研究前的基础资料见表1表1 病人进入研究前的基础资料 二、用药方法和观测指标1.用药方法病人在维持原有稳定饮食习惯、维持原有透析方案、磷结合剂及VD 治疗剂量的基础上，吞服药用炭片或胶囊，每次1. 5g，每日3次，分别与三餐同服(药用炭片 或胶囊药品商品名称为爱西特，规格0. 3g/片或0. 3g/粒，河北长天药业有限公司产)。2.观测指标开始治疗前_3，-2，-1月，治疗后1，2，3月分别抽取透析前静脉血检 测血清Ca，P，Alb, SF, Hb, PTH水平。如果治疗后血P > 1. 78mmol/L，可将药物加量至每次 2. 5g，每日3次。3.不良反应监测记录并处理不良反应。治疗后出现便秘者，可给予通便药物缓解症状。三、统计方法病人治疗前与治疗后各3个月的各项指标取平均数士标准差，用配对t检验；治 疗前后指标的达标率用Fisher’ test。使用SPSS 10. 0 (SPSS Inc，Chicago，IL)统计软件 进行统计学分析。P <0.05时认为有统计学差异。四、治疗效果1.病人基本临床资料本研究共入选31例透析病人。共有25例完成试验，其中 血液透析17例，腹膜透析8例。病人的临床基本资料见表1。2.临床疗效在维持原有含钙的磷结合剂的基础上，餐中服用药用炭可以有效地 降低透析高磷血症病人的血磷水平。在治疗1月时即达到最大效果。治疗前后3月的血磷 水平分别为2. 16mmol/L与1.85mmol/L(P = 0. 000)，平均血磷下降12. 7% (见图1)。由图 1可以看出血清磷水平在药用活性炭治疗1个月即较治疗前显著下降(P< 0. 0001)，并在 3个月的治疗期间维持相对稳定(治疗后2月、3月与治疗前比P = O. 0009, P = O. 002)。治疗后血钙磷乘积水平同时也随着血磷的降低而显著性下降，分别为63. 93mg2/ dl2与54. 12mg2/dl2(P = 0. 000)，平均降低14. 4%0治疗前后病人血磷、CaXP达标率显著 提高(图3)。由图3可以看出活性炭治疗前3月平均血磷< 1.78mm0l/L者占8%，治疗 3 月期间为 64% (*P< 0.0001)。治疗前 12%病人 CaXP < 55mg2/dl2，治疗后为 52% (#P =0. 0024)。治疗前后血清钙、PTH、Hb没有显著变化。治疗后血清Alb水平较治疗前有显著下 降，分别为 41. 7g/L 与 40. lg/L(P = 0. 001)(见表 2，图 2)。表2.药用炭治疗后血磷、钙、钙磷乘积、iPTH与白蛋白水平变化 从图2也可以看出药用炭治疗前、后血清磷、钙、钙磷乘积、iPTH以及白蛋白的 变化。治疗前、后3月的各项指标平均数比较，血清磷水平显著下降(2. 16士0.34mmol/ L vs 1. 85士0. 30mmol/L，P = 0. 000)，钙磷乘积也显著性降低(63. 93士8. 83mg2/dl2vs 54. 12 士 8. 37mg2/dl2，P = O. 000)。治疗前后血钙水平没有差异(2. 46 士 0. 24mmol/ Lvs 2. 45士0. 21mmol/L, P = O. 734)，iPTH 水平没有显著性降低(482. 7士471. 4pg/ ml vs 461. 6士440. 5pg/ml，P = 0. 665)。血白蛋白轻度显著性下降(41. 7士2. 9g/L vs 40. 1 士 2. 2g/L, P = O. 001)。
3.对SHPT治疗的影响研究前18例合并SHPT，9例(50% )进行VD治疗。另外 9例因血钙> 2. 54mmol/L或钙磷乘积> 60mg2/dl2不能使用VD。药用炭治疗3月后，其中 6例病人血钙< 2. 54mmol/L、钙磷乘积< 55mg2/dl2，在研究结束时可以接受VD治疗，VD治 疗率达83. 3% (见图4)。从图4可以看出18例合并SHP的病人在活性炭治疗前仅9例 (50%)可以使用VD治疗。活性炭治疗3月后因血磷水平与钙磷乘积改善，共15例病人 (83. 3% )接受 VD 治疗(P = 0. 075)。4.退出及不良反应入选病人中6例在治疗开始后退出研究(见表1)。退出时间 为治疗后4-15天。1例无明显原因、2例因治疗期间饮食结构不稳定可能影响磷摄入、1例 因依从性差、2例因发生便秘要求退出。便秘病人经停药、对症治疗后便秘症状消失。完成 研究者共有3例发生轻度便秘，经对症治疗后缓解并继续完成试验。便秘发生率16. 1 %，严 重便秘3. 2%。研究期间无其他不良反应及严重不良反应发生。五、简要分析高磷血症不仅导致CKD病人发生继发性甲状旁腺亢进症 (secondaryhyperparathyroidism, SHPT)，由此引发的矿物质代谢紊乱还可以引起软组织 与血管钙化，称为慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)。高磷是CKD病人的心血管事件与 死亡的独立危险因素(1，2)。不论是透析病人还是透析前CKD病人，高血磷通过引起血管与 心瓣膜钙化，导致高血压、心脏舒张功能异常、心脏负荷加重，最终增加病人的心血管疾病 死亡率(3,4) ο过去40年间，高磷血症的治疗一直是CKD治疗的重要部分，但是CKD病人的血磷 控制并不理想。目前治疗高磷血症的方法主要包括控制饮食中磷的摄入、使用磷结合剂减 少食物磷的吸收，和透析增加磷的清除。透析前CKD病人尚有一定的残余肾功能，通过饮食 控制与磷结合剂的使用通常可以较好的控制在血磷水平。进入透析阶段，多数病人丧失残 肾功能，而透析对磷的清除能力很有限。每周三次、每次4小时的常规血液透析仅能清除磷 大约2400mg/周，腹膜透析大约清除2IOOmg/周。同时为了预防营养不良，按K/D0QI要求透 析病人每日蛋白质摄入至少达到1. 2g/kg体重，使每日饮食控制使磷摄入< Ig很困难。因 此透析病人的高磷血症发生率更高，必须使用大量磷结合剂来减少肠道对磷的吸收。目前 可供使用的磷结合剂包括铝盐、钙盐、镧盐和司维拉姆。铝盐具有高效的磷结合作用，40年 前曾被广泛用于CKD高磷血症的治疗。随着对其引起血铝增高并导致中枢神经系统、血液 系统毒性与骨软化症的认识，近20年含铝的制剂已不常规使用，被含钙的制剂取代，如碳 酸钙与醋酸钙。目前国内的透析病人90%以上使用含钙的磷结合剂，其不仅有效，而且价格 相对便宜。但是近十年来发现含钙的制剂因为结合磷的效价相对低，需要的剂量大，常引起 高钙血症，使血钙磷乘积进一步增高，透析病人血管钙化和心血管事件以及死亡的风险进 一步增加。因血钙增高，透析病人常反复被迫中止含钙的磷结合治疗。而高血钙、高血磷又 限制了维生素D(VD)治疗SHP。新型的磷结合剂如碳酸镧与司维拉姆虽然可以克服含钙或 含铝制剂的缺点，但是价格昂贵(在欧州每年费用大约是钙制剂的10倍以上)，而且在国内 仍处于上市前的临床试验阶段。二者在国外临床使用时间不长，长期安全性目前还有待证 实。这些状况使我国透析病人高磷血症与CKD-MBD的治疗变得很棘手。北京市血液透析质 控中心2008年统计数据显示50%在透血液透析病人血磷> 1.8mm0l/L。寻求新型安全有 效、廉价、适合我国国情的不含铝、钙的磷结合剂对控制我国透析病人高磷血症及CKD-MBD、降低死亡率具有重要的临床意义。药用炭用于治疗CKD病人已有多年的历史，主要利用药用炭巨大的比表面积产生 的强大的吸附能力，非特异性地通过肠道吸附尿毒症毒素，从而缓解透析前CKD病人的尿 毒症症状。活性炭在胃肠道不被分解、吸收，临床使用安全性高。既往的研究显示药用炭可 以安全、有效地降低CKD病人血尿素、肌酐、胍类水平，用于控制透析前CKD病人的症状。药 用炭还可以通过吸附肠道尿酸治疗痛风。理论上，活性炭的吸附作用是非特异性的，应该对 磷也有一定的吸附作用。但是目前国内外没有研究显示药用炭是否能通过口服吸附胃肠道 中的磷来起到降低透析病人血磷的作用。为了证实活性炭是否吸附磷，我们先期进行了初 步的体外试验。结果显示药用炭在体外可以迅速、有效地吸附人工肠液中的磷酸盐，为本研 究提供可靠的理论依据。本临床研究中入选的高磷血症透析病人全部已经在稳定地使用含钙磷结合剂治 疗，88%使用碳酸钙，12%用醋酸钙，其中8%病人同时使用小剂量司维拉姆。这些病人每 日平均由含钙的磷结合剂摄入元素钙2122mg，远远高于K/D0QI建议不超过1500mg/日的 标准，导致这些病人血钙水平普遍偏高，高钙血症发生率达32%。在血磷没有控制达标时， 因大量钙吸收导致的血钙水平过高或钙磷乘积过高迫使病人原有的钙制剂不能加量，甚至 必须减量。新型的不含钙铝的磷结合剂如司维拉姆与碳酸镧虽然在国外应用多年并取得 较好疗效，但是在国内还没有批准上市。这些因素导致这些病人血磷与钙磷乘积长期不能 达标，其中50%合并SHP的病人因此不能使用活性VD治疗。入选时病人的平均血Ca、P、 CaXP乘积均没有达到K/D0QI的标准。病人在维持原有磷结合剂剂量与饮食习惯不变的 基础上，餐中加服总剂量为4. 5g-7. 5g药用炭。1月后血磷水平显著下降，并在其后的3月 内维持稳定。其对血钙水平没有影响，说明药用炭对钙的吸附作用不强，并且不影响钙与磷 的结合。治疗后血钙磷乘积也随着血磷的降低而显著下降，平均水平从63. 9mg2/dl2下降至 54. ImgVdl20研究结束时血PTH水平没有显著下降，可能与病人样本量较少、研究时间较短 有关。但是iPTH > 300pg/ml的病人中，有9人曾因Ca XP> 60mg2/dl2而终止VD治疗。 其中6人在研究结束时Ca*P < 55mg2/dl2，可以重新恢复VD治疗。因为药用炭吸附作用的非特异性，不排除会吸附部分影响营养元素而导致病人营 养不良。在研究期间，监测了病人的血白蛋白、血红蛋白。治疗3月期间血红蛋白水平无显 著性变化，说明药用炭对铁剂的吸收没有明显影响。白蛋白平均水平轻度下降约3. 65%。 因进入研究的病人基础营养状态良好，平均白蛋白水平>40g/L，表明高磷血症的部分原因 与蛋白质摄入充分有关。药用炭治疗后白蛋白水平虽有轻度降低，但是仍然高于40g/L，因 此没有显著临床意义。药用炭对肠道蛋白的少量吸附在短期内应该对这些病人的营养状态 没有显著影响。对于营养状况差的病人，药用炭的应用应该慎重，以避免加重营养不良。药 用炭对透析病人营养是否有长期、具有临床意义的影响，需要今后更大样本、更长时间的临 床研究。本研究中，药用炭治疗最常见的不良反应为轻度便秘。多发生在有便秘史的病人， 经对症治疗后可以缓解并继续接受治疗。因此药用炭治疗是安全的。六、结论对于使用含钙的磷结合剂治疗后高磷血症没有得到控制的血液透析与腹膜透析 病人，餐中加用药用炭可以进一步显著地降低血磷水平与血钙磷乘积，并为因血钙或钙磷乘积过高而不能使用VD治疗的继发性甲状旁腺亢进症病人提供活性VD治疗机会。这有利 于减少与预防CKD-MBD导致的透析病人心血管疾病发生与死亡。药用炭可能会导致白蛋白 水平轻度下降与便秘发生，治疗中应注意监测。
权利要求
药用炭在制备治疗高磷血症药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及药用炭的一种医药新用途，特别是药用炭在制备治疗高磷血症药物中的应用。本发明通过临床试验证明药用炭具有对于使用含钙的磷结合剂治疗后高磷血症没有得到控制的血液透析与腹膜透析病人，口服加用药用炭可以显著地降低血磷水平与血钙磷乘积，并为因血钙或钙磷乘积过高而不能使用VD治疗的继发性甲状旁腺亢进症病人提供活性VD治疗机会。这有利于减少与预防CKD-MBD导致的透析病人心血管疾病发生与死亡。因此，药用炭可以成为降低透析病人高磷血症的新药物。
文档编号A61P3/00GK101904868SQ201010257080
公开日2010年12月8日 申请日期2010年8月19日 优先权日2010年8月19日
发明者不公告发明人 申请人:河北长天药业有限公司