一种3D打印技术制备治疗高磷血症的口腔速崩片的方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种3d打印技术制备的治疗高磷血症的口腔速崩片及其制备方法。

背景技术：

3d打印最早起源19世纪末的美国，但到20世纪80年代才有所发展。3d打印技术最初应用于制造业、航空航天及工业设计等领域，随着3d打印技术的发展和成熟，这一新兴的科技开始进入医药领域，并在医药模型制造、组织器官再生、临床修复治疗和药物研发实验等方面取得了一系列的研究成果。2015年7月31日，美国食品药品监督管理局批准了aprecia制药公司的首款采用3d打印技术制备的spritam(左乙拉西坦)速溶片上市，用于和其它抗癫痫药物联合治疗成人或儿童患者的局发性发作、肌阵挛发作、以及原发性全身癫痫发作。这意味着3d打印技术继打印人体器官后进一步向制药领域迈进。

3d打印技术制药采用层递式铺粉打印，所制得的药片成网状结构；该方法使用水性流体结合多层粉末混合物，以产生多孔的水溶性基质，使其具有很好的崩解效果，为患者解决了吞咽难问题。spritam采用3d打印技术制备成多孔结构，粉末在没有压缩的情况下粘结而成，主料粉料占比很好的得到提高。

2004年美国fda批准碳酸镧用于治疗高磷血症。碳酸镧是英国shire制药公司研发的新一代不含铝和钙的磷结合剂。碳酸镧的上市为肾病晚期患者提供了更有效的治疗方法。目前，临床上使用的碳酸镧药物主要以咀嚼片为主，但其具有口感差、难以吞咽、制作工艺繁琐等缺点，对于一些患存在服用困难。

目前虽已经有不同3d打印制备片剂的文献报道和商品化产品面世，但是，治疗高磷血症的碳酸镧3d打印药物配方以及打印工艺均未见报道。开发个体化精准剂量治疗的碳酸镧3d片剂是目前亟待解决的问题。

技术实现要素：

本发明的目的之一在于提供一种3d打印技术制备的治疗高磷血症的口腔速崩片，具有载药量大、硬度高且口腔易崩解特点；本发明的目的之二在于提供该口腔速崩片的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种3d打印技术制备的治疗高磷血症的口腔速崩片，该口腔速崩片包括药用级原粉料组分及粘合剂，所述药用级原粉料组分按质量百分比计由30～75％的碳酸镧、5～30％的崩解剂、2～40％的填充剂、0～20％的稀释剂、0～25％的甜味剂、1～25％的黏合剂、0.3～3％的润滑剂以及0.05～2％的矫味剂组成；药片中粘合剂的用量为药用级原粉料组分重量的0.01～0.1倍；

所述崩解剂选自微晶纤维素、干淀粉或海藻酸；

所述填充剂选自淀粉、糊精、甘露醇或山梨醇；

所述稀释剂选自乳糖；

所述甜味剂选自蔗糖；

所述黏合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉；

所述矫味剂选自三氯蔗糖或糖粉；

所述粘合剂选自乙醇水溶液、淀粉溶液或添加有聚维酮、共聚维酮、甘油、聚山梨酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中至少一种的乙醇水溶液；乙醇水溶液中，乙醇的体积百分数为5～60％。

优选的，所述崩解剂选自微晶纤维素；填充剂选自甘露醇；黏合剂选自共聚维酮；润滑剂选自微粉硅胶；矫味剂选自三氯蔗糖；粘合剂选自添加有甘油、聚山梨酯及共聚维酮的乙醇水溶液，甘油、聚山梨酯、共聚维酮的终浓度以质量分数计依次为0.2～4％、0.1～2％、1～5％。

优选的，所述共聚维酮选自plasdones-630，崩解剂选自微晶纤维素ph101，碳酸镧选自微粉化的碳酸镧，聚山梨酯选自聚山梨酯80。

所述口腔速崩片的片重为1～2.5g，其中碳酸镧占比为40～70％。

所述口腔速崩片是利用药用级原粉料以及粘合剂采用粉液3d打印方式制成的，具体如下：

一种3d打印技术制备治疗高磷血症的口腔速崩片方法，包括以下步骤：

1)按质量分数将30～75％的碳酸镧、5～30％的崩解剂、2～40％的填充剂、0～20％的稀释剂、0～25％的甜味剂、1～25％的黏合剂、0.3～3％的润滑剂以及0.05～2％的矫味剂混合均匀，得到打印所用粉料；

2)制备粘合剂，其中，粘合剂选自乙醇水溶液、淀粉溶液或添加有聚维酮、共聚维酮、甘油、聚山梨酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中至少一种的乙醇水溶液；乙醇水溶液中，乙醇的体积百分数为5～60％；

3)三维打印片剂的软件设计：通过计算机cad软件或者magics软件设计圆柱形口腔崩解片的大小(例如药片直径在15～22mm范围内可调)和数量等参数，将其转化为3d打印机(lty-200型)可识别的stl格式的文件，导入3d打印机软件系统中；

4)采用粉液3d打印方式，将逐层铺放的粉料利用粘合剂制成三维结构药片，其中相关参数如下：铺粉层高为0.1～0.6mm，铺粉层数为10～77层，粘合剂单层喷液次数为1或2次，粘合剂的用量为单个药片所需粉料重量的0.01～0.1倍；

5)将所述药片自然晾置15～60分钟；然后置于30～70℃烘箱烘1～2.5h，得到治疗低钾血症的口腔速崩片。

优选的，所述粘合剂的制备方法为：以质量分数5～60％的乙醇水溶液为溶剂，将甘油、聚山梨酯及共聚维酮溶解于该乙醇水溶液中，粘合剂中甘油、聚山梨酯、共聚维酮的质量分数依次为0.2～4％、0.1～2％、1～5％。

优选的，所述碳酸镧及甘露醇在混合前过100～200目筛，且过筛前将碳酸镧置于30～70℃烘箱中烘5～40分钟。

本发明的有益效果体现在：

本发明所述口腔速崩片配方含量配比有效的控制了药物的载药量以及硬度和崩解，其中添加的矫味剂，使药物在服用时有很好的口感。所述口腔速崩片采用3d打印工艺制成，与传统的压片工艺相比，制备工艺简单、单片剂量高，药片具有多孔的水溶性基质，在水中可以快速溶解，崩解时限符合药典要求，崩解时间2～60秒，为病患者带来了新的口服体验。经实验，本发明所述口腔速崩片的硬度最高可达10kg左右，在具有较高载药量的同时，硬度得到了有效保证，而且为个体化精准用药奠定了基础，具有极高的市场应用前景。

附图说明

图1为碳酸镧3d打印药片正(a)、反(b)面示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明，所述仅是对本发明的解释，而不是限定。

实施例1：

(1)处方(片剂)

注：处方中各组分添加量基于现量的±0.1g。

(2)3d打印工艺：

1)碳酸镧原料药(微粉化的碳酸镧原料)和甘露醇称量前过150目筛，将粘性较大的粉料(主要指碳酸镧)在过筛前放入50℃烘箱中烘干15分钟，便于粘性较大的粉料混匀；

2)将配好的粉料混合，充分搅拌混匀，得到药物粉末，准备打印；

3)制备粘合剂(喷涂溶液)：10％乙醇+(1.0％甘油、0.5％聚山梨酯80)+2％plasdones-630作为粘合剂；即粘合剂以体积百分数10％的乙醇水溶液为溶剂，将甘油、聚山梨酯80、plasdones-630溶解其中，粘合剂中甘油、聚山梨酯80、plasdones-630的质量分数依次为1.0％、0.5％、2％；

4)三维打印片剂的软件设计：

通过计算机cad软件或者magics软件设计圆柱形口腔崩解片的大小和数量等参数，将其转化为3d打印机(lty-200型)可识别的stl格式的文件，导入3d打印机软件系统中；

5)喷液墨盒中加入粘合剂，采用3d打印技术，一层一层的打印来制造三维结构药片(即逐层铺粉，在层间制片位置喷粘合剂)，层高0.13mm，单层喷液2次，层数42层；单片药片中所述粘合剂的用量为药物粉末重量的0.01～0.1倍；

6)打印形成的药片晾置30分钟；然后置于50℃烘箱，烘干时间为1.5～2h；

7)药片烘干后包装；参见图1，药片的结构特征如下：

正面：表面光滑(由于最后一次铺粉后喷洒了粘合剂)，不易破碎。

反面：多孔性基质底层，整体药片为网状结构；放入少量水中时，利用毛细现象，药片可快速崩解。

经检验：片重0.98g(接近1g)，采用yd-ⅱ硬度测试仪测量药片硬度为0.78kg，采用zb-1c智能崩解仪测量崩解时限为：4～10秒。

实施例2：

(1)处方(片剂)

注：处方中各组分添加量基于现量的±0.1g。

(2)3d打印工艺

条件与实施例1相同；

经检验：片重1.08g，硬度3.48kg，崩解时限为：3～7秒。

实施例3：

(1)处方(片剂)

注：处方中各组分添加量基于现量的±0.1g。

(2)3d打印工艺

除以下条件外，其他与实施例1相同：

①单层喷液2次，层数61层；

经检验：片重1.62g，硬度4.71kg，崩解时限为：4～5秒。

实施例4：

(1)处方(片剂)

注：处方中各组分添加量基于现量的±0.1g。

(2)3d打印工艺

条件外与实施例1相同；

经检验：片重1.16g，硬度2.36kg，崩解时限为：4～7秒。

实施例5：

(1)处方(片剂)

注：处方中各组分添加量基于现量的±0.1g。

(2)3d打印工艺

除以下条件外，其他与实施例1相同：

①层数为61层，单层喷液2次；

经检验：片重1.56g，硬度3.32kg，崩解时限为：7～9秒。

本发明所述碳酸镧3d打印药片用法为：口服。

实验表明，本发明所述碳酸镧3d打印药片具有载药量大(单个药片中碳酸镧主料占比为40～70％)、易崩解、硬度高，且服用方便、口感宜佳等特点，即使在高剂量负荷下也能保持快速崩解性能，60秒内均可完全崩解，其符合《中国药典》的崩解时限要求(中国药典》的测量标准：15分钟内全部崩解)。其适用于慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。