专利名称：四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物领域，涉及一种含有四乙酰基葛根素的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片及其制备方法。
背景技术：
葛根素(puerarin，pue)是从豆科植物野葛、甘葛根中提取的一种黄酮甙，属黄酮类化合物，化学名为8-β -D-葡萄吡喃糖-4-7- 二羟基异黄酮，其结构式是如图1所示。葛根素临床上主要用于冠心病、高血压、高粘血症、脑梗死、椎-基底动脉供血不足、糖尿病、青光眼、缺血性视神经病变等眼科疾病、突发性耳聋等，其注射剂易引发急性血管内溶血，过敏体质禁用，老年人慎用。目前，作为改善心脑血管循环的新药葛根素，广泛应用于心脑血管疾病，具有重要的应用前景。例如公开号为“CN101569614A”的发明专利申请公布说明书就公开了一种葛根素包衣缓释滴丸。但是，葛根素水溶性较差，在水中溶解度为0. 011mol/L, 口服给药吸收速度和程度均较差，在胃肠道中难以熔接吸收，生物利用度低。四乙酰基葛根素(8- β -D-四乙酰基葡萄吡喃糖-4-7- 二羟基异黄酮)是葛根素的衍生物，结构式如图1所示。四乙酰基葛根素的表观油/水分配系数明显大于葛根素，具有更强的亲脂性，实验表明四乙酰基葛根素在动物体内，可显著提高其生物利用度。自乳化药物给药系统是由药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂所组成的均一、澄清、各向同性的口服液体剂型。其乳化所需的自由能非常低，在体外37°C水浴温和搅拌下或体内胃、肠道的蠕动下自发形成微小的乳滴(粒径<5μπι)。当表面活性剂含量不低于40% (质量分数)，亲水疏水平衡值(HLB)大于12或表面活性剂加上助表面活性剂，就可以得到更精细的乳滴(粒径< IOOnm)，称为自微乳化给药系统。对于脂溶性药物，自微乳化给药制剂比其他传统的口服制剂有着更多的优越性。它在胃肠道的水性环境可迅速乳化成油/水的含药乳粒，使药物在整个胃肠道广泛分布，从而减小了大块药物与胃肠道壁长时间接触后产生的刺激性。与普通油溶液相比，自微乳化给药系统形成的乳剂颗粒细小，有较大的油水界面，对那些因溶出度小而影响吸收的药物而言，可提高药物吸收的速率和程度，提高药物的生物利用度。此外，自微乳化给药系统具有吸收迅速，服用方便，制备简单，适合大规模生产等优点，具有较大的发展前景和应用价值。但是，自微乳化是一种速释技术，在提高药物生物利用度的同时，也带来了血药浓度更大的波动，易产生副作用。超饱和自微乳化释药系统是在基本的自微乳处方中加入高分子材料，可在微乳制剂稀释过程中抑制药物的结晶析出，增加药物的饱和溶解度，形成药物的超饱和溶液。超饱和系统可降低处方中表面活性剂的用量，减少其对胃肠道的毒性。缓控释制剂系指药物能在预定的时间内缓慢的以恒定或接近恒定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂。缓控释制剂释药缓慢，血浓度平稳，在延长作用时间，减少毒副反应方面较普通制剂有较大的优越性。
发明内容
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本发明要解决的技术问题在于，针对葛根素的生物利用度差的缺陷，将自微乳化技术和缓控释技术相结合，提供一种既能够提高生物利用度，又能够使血药浓度更平稳的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片。本发明同时还提供一种所述四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的制备方法。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，包括位于外层的速释层和位于内层的缓释层，所述速释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、5% 20%淀粉浆组成，所述缓释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、 微硅胶粉、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、部分预胶化淀粉、氧化铁黄、约95%乙醇组成，所述自微乳化系统由丙二醇月桂酸酯、吐温80、乙二醇单乙基醚组成，所述速释层与缓释层的重量比为1 3 5。作为优选方案，所述自微乳化系统中各组分占该自微乳化系统的重量百分比为 丙二醇月桂酸酯占25 35%、吐温80占25 35%、乙二醇单乙基醚占30 50%。作为上述优选方案的改进，所述自微乳化系统中各组分占该自微乳化系统的重量百分比为丙二醇月桂酸酯占30%、吐温80占30%、乙二醇单乙基醚占40%。作为优选方案，所述速释层与缓释层的重量比为1 4。作为优选方案，所述速释层中各组分的重量份为四乙酰基葛根素5 15份、自微乳化系统25 35份、微硅胶粉10 20份、微晶纤维素10 20份、交联聚乙烯吡咯烷酮 20 30份、5% 20%淀粉浆适量。作为上述优选方案的改进，所述速释层中各组分的重量份为四乙酰基葛根素10 份、自微乳化系统30份、微硅胶粉15份、微晶纤维素15份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、 5% 20%淀粉浆适量。作为优选方案，所述缓释层中各组分的重量份为四乙酰基葛根素30 50份、自微乳化系统70 90份、微硅胶粉50 60份、羟丙基甲基纤维素90 120份、聚氧乙烯 5 8份、部分预胶化淀粉10 20份、氧化铁黄适量、约95%乙醇适量。作为上述优选方案的改进，所述缓释层中各组分的重量份为四乙酰基葛根素40 份、自微乳化系统80份、微硅胶粉54. 9份、羟丙基甲基纤维素103. 5份、聚氧乙烯6. 6份、 部分预胶化淀粉15份、氧化铁黄0. 0005 0. 001份、约95%乙醇适量。作为优选方案，所述四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的释放度曲线为0. 累积释放度15% 25%，Mi累积释放度45% 55%，1 累积释放度大于90%，释放的第一小时内主要由速释层释药，第一小时后由缓释层释药。本发明还提供一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤将各组分中的固体组分过80目筛；制备速释颗粒将设定重量份的四乙酰基葛根素、丙二醇月桂酸酯、吐温80和乙二醇单乙基醚于60°C水浴中磁力搅拌，充分溶解混勻后，在30°C水浴中平衡lh，得到自微乳化液；将设定重量份的微粉硅胶加入得到的自微乳化液中混勻，再加入设定重量份的微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用适量5% 20%淀粉浆制软材，过20目筛制粒，45°C烘干，过40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均勻，得速释颗粒；
制备缓释颗粒将设定重量份的四乙酰基葛根素、丙二醇月桂酸酯、吐温80和乙二醇单乙基醚于60°C水浴中磁力搅拌，充分溶解混勻后，在30°C水浴中平衡lh，得到自微乳化液；将设定重量份的微粉硅胶加入得到的自微乳化液中混勻，再加入设定重量份的羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯和部分预胶化淀粉混合均勻，然后以等量递增法加入适量氧化铁黄混合均勻，用适量95%乙醇制软材，过20目筛制粒，45°C烘干，过40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均勻，得速释颗粒；压片以40 60N压力预压速释颗粒成松散片，再加入缓释颗粒以60 90N压力压制成双层片，得到四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片。本发明四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片是自微乳化技术和缓控释技术相结合的产品，既能够提高生物利用度，又能够使血药浓度更平稳，并且毒副作用小，制备简单，适合大规模生产。
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中图1是四乙酰基葛根素的结构式；图2是不同粘度骨架材料对双层片释药的影响示意图；图3是不同羟丙甲纤维素K100LV用量药物处释放的影响示意图；图4是不同填充剂对药物释放的影响示意图；图5是不同填充剂用量对药物释放的影响示意图；图6是不同PE0700用量对药物释放的影响示意图；图7是Xl和X2对Y影响的三维响应面示意图；图8是Xl和X2对Y影响的等高线图示意图；图9是三批优化厨房体外释放度示意图；图10是四乙酰基葛根素的制备方法流程图。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，通过详述本发明的配方研究、筛选及试验过程来对本发明的技术方案进行进一步详细说明。一、四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的配方研究、筛选及试验过程1. 0设计要求为兼顾速释和缓释作用，设计的双层缓释片的释放度曲线为0. 累积释放度15% 25%;6h累积释放度45% 55%;12h累积释放度大于90%。Ih前主要由速释层释药，发挥速效作用；Ih后由缓释层释药，发挥长效作用。双层缓释片规格为，每片速释部分10mg，缓释部分40mg。当然，根据需要，双层缓释片规格也可以有所变化，如每片速释部分为10mg，缓释部分可选择30 50mg。2. O固体吸附材料吸附能力考察考察吸附材料淀粉、甘露醇、微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮(即交联聚乙烯吡咯烷酮)等的吸附能力。分别称取各吸附材料约lg，精密称定，逐滴加入自乳化液，边加边研磨均勻，使药液完全吸收成干燥的粉末。当粉末稍有潮湿时，认为各吸附材料已吸附饱和，测定最大吸附量。结果见表1。表1吸附材料的最大吸收量
权利要求
1.一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，包括位于外层的速释层和位于内层的缓释层，其特征在于所述速释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、5 % 20 %淀粉浆组成，所述缓释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、部分预胶化淀粉、氧化铁黄、约95%乙醇组成，所述自微乳化系统由丙二醇月桂酸酯、吐温80、乙二醇单乙基醚组成，所述速释层与缓释层的重量比为1 3 5。
2.根据权利要求1所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述自微乳化系统中各组分占该自微乳化系统的重量百分比为丙二醇月桂酸酯占25 35%、吐温80占25 ；35%、乙二醇单乙基醚占30 50%。
3.根据权利要求2所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述自微乳化系统中各组分占该自微乳化系统的重量百分比为丙二醇月桂酸酯占30%、吐温80 占30%、乙二醇单乙基醚占40%。
4.根据权利要求1所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述速释层与缓释层的重量比为1 4。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述速释层中各组分的重量份为四乙酰基葛根素5 15份、自微乳化系统25 35 份、微硅胶粉10 20份、微晶纤维素10 20份、交联聚乙烯吡咯烷酮20 30份、5% 20%淀粉浆适量。
6.根据权利要求5所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述速释层中各组分的重量份为四乙酰基葛根素10份、自微乳化系统30份、微硅胶粉15份、微晶纤维素15份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、5% 20%淀粉浆适量。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述缓释层中各组分的重量份为四乙酰基葛根素30 50份、自微乳化系统70 90 份、微硅胶粉50 60份、羟丙基甲基纤维素90 120份、聚氧乙烯5 8份、部分预胶化淀粉10 20份、氧化铁黄0. 0005 0. 001份、约95%乙醇适量。
8.根据权利要求7所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述缓释层中各组分的重量份为四乙酰基葛根素40份、自微乳化系统80份、微硅胶粉54. 9份、 羟丙基甲基纤维素103. 5份、聚氧乙烯6. 6份、部分预胶化淀粉15份、氧化铁黄0. 0005 0. 001份、约95%乙醇适量。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的释放度曲线为0.证累积释放度15% 25%,6h累积释放度45% 55%，1 累积释放度大于90%，释放的第一小时内主要由速释层释药，第一小时后由缓释层释药。
10.一种权利要求1至9中任一项所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤将各组分中的固体组分过80目筛；制备速释颗粒将设定重量份的四乙酰基葛根素、丙二醇月桂酸酯、吐温80和乙二醇单乙基醚于60°C水浴中磁力搅拌，充分溶解混勻后，在30°C水浴中平衡lh，得到自微乳化液；将设定重量份的微粉硅胶加入得到的自微乳化液中混勻，再加入设定重量份的微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用适量5% 20%淀粉浆制软材，过20目筛制粒，45°C烘干，过40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均勻，得速释颗粒；制备缓释颗粒将设定重量份的四乙酰基葛根素、丙二醇月桂酸酯、吐温80和乙二醇单乙基醚于60°C水浴中磁力搅拌，充分溶解混勻后，在30°C水浴中平衡lh，得到自微乳化液；将设定重量份的微粉硅胶加入得到的自微乳化液中混勻，再加入设定重量份的羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯和部分预胶化淀粉混合均勻，然后以等量递增法加入适量氧化铁黄混合均勻，用适量95%乙醇制软材，过20目筛制粒，45°C烘干，过40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均勻，得速释颗粒；压片以40 60N压力预压速释颗粒成松散片，再加入缓释颗粒以60 90N压力压制成双层片，得到四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片。
全文摘要
本发明公开了一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片及其制备方法。所述四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片包括位于外层的速释层和位于内层的缓释层，所述速释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、5％～20％淀粉浆组成，所述缓释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、部分预胶化淀粉、氧化铁黄、约95％乙醇组成，所述自微乳化系统由丙二醇月桂酸酯、吐温80、乙二醇单乙基醚组成，所述速释层与缓释层的重量比为1∶3～5。本发明是自微乳化技术和缓控释技术相结合的产品，既能够提高生物利用度，又能够使血药浓度更平稳。
文档编号A61P9/12GK102370628SQ20101026713
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月23日 优先权日2010年8月23日
发明者刘姹, 杨大坚, 谢欢 申请人:普尔药物科技开发(深圳)有限公司