专利名称：高乌甲素的注射用缓释微球及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高乌甲素注射用缓释微球及其制备方法。
背景技术：
高乌甲素是从毛莨科植物高乌头根中提取的一种二萜类生物碱，其化学名称为 (Ια, 14 α, 16 β) -20-乙基_1，14，16-三甲氧乌头烷_4，8，9_三醇4_ [2_ (乙酰氨基)苯甲 酸酯]，分子式C32H44N2O8,分子量584. 64。目前高乌甲素的市售片剂和注射液使用其氢溴酸盐形式，氢溴酸高乌甲素为一两 亲性化合物，易溶于甲醇，微溶于水，不溶于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。高乌甲素具有较强的镇痛活性，其镇痛作用是解热镇痛药氨基比林的7倍，镇痛 效果和杜冷丁相当，临床上主要用于中度以上疼痛、术后疼痛、顽固性疼痛，特别是癌症、风 湿性关节炎的止痛。高乌甲素长期用药既无非甾体解热镇痛抗炎药的胃肠道副作用(如胃 溃疡、胃出血、胃穿孔等)，同时也没有吗啡类止痛药的成瘾性和依赖性。因其无成瘾性及较 强的镇痛作用被中国卫生部、国际癌痛研究会认可并推荐用于癌症病人三阶梯止痛疗法中 度以上镇痛。此外，研究表明，高乌甲素还具有抗炎、抗肿瘤、抗心律失常等作用。高乌甲素目前市场上有氢溴酸高乌甲素注射液、氢溴酸高乌甲素片和高乌甲素贴 片三种剂型。氢溴酸高乌甲素注射液静脉输液有过敏的不良反应[张景丽.空军总医院 学报，2007，23 (1): 10]，该过敏反应可能是溴离子产生的。氢溴酸高乌甲素对光不稳定 [刘秀花，等.中国药业，2009，18 (8): 21-22]，分子结构中因含有酰胺键和酯键容易 发生水解。针对氢溴酸高乌甲素注射液的上述缺陷，专利CN1962639和专利CNlO 1456842分 别将高乌甲素制成盐酸盐、磷酸盐以避免因溴离子而产生的过敏反应；专利CN1600309将 氢溴酸高乌甲素制成冻干粉针剂，以防止高乌甲素水解而提高药物稳定性。市售氢溴酸高乌甲素注射液采用静脉滴注或每天广2次肌肉注射给药；氢溴酸高 乌甲素片口服需每天广3次。然而，癌症等疾病患者常常感觉到疼痛时才使用镇痛药物，这 种按需给药的方式使得疼痛得不到有效的控制。根据癌症止痛三阶梯治疗原则，镇痛药物 的应用应该按时给药，而不是按需给药，体内血药浓度维持有效血药浓度，才能达到较好的 镇痛效果。因此，对于癌症等疾病造成的疼痛，市售高乌甲素的片剂或注射液由于体内生物 半衰期短，需要长时间频繁给药才能达到较好的镇痛效果，给患者带来较大不便，患者依从 性低。为了提高患者依从性，专利CN1074117, CN101062019, CN101574331公开了高乌甲素 或氢溴酸高乌甲素的透皮贴片及其制备方法。目前，高乌甲素贴片已经产业化用于临床，该 贴片一次贴药有效时间可维持72小时，提高了患者的顺应性。但贴剂起效慢，长时间贴于 皮肤容易造成皮肤刺激，高乌甲素贴片贴药约24小时后，少数患者贴药局部皮肤出现轻度 瘙痒的不良反应，长期多次应用，贴片皮肤刺激性问题更不能忽视。本发明采用微球技术，以改善高乌甲素上述制剂的不足。微球是一种非常有效的 药物缓释载体，采用生物可降解高分子材料包裹药物制成注射用微球制剂给药后，药物随 高分子骨架材料的降解缓慢释放，可达到长效目的。该制剂在体内可几天、几周或几个月内以一定速率释药，维持有效血药浓度，因而可以提高患者依从性，增强疗效。而且由于骨架 材料可生物降解，减轻了局部刺激与不适。国内外已有注射用亮丙瑞林、奥曲肽等注射用缓 释微球上市，甲氨蝶呤、纳曲酮、利培酮、米托蒽醌等多种药物的注射用微球在国内已批准 进行临床试验。将高乌甲素制备为注射用缓释微球制剂，可大幅减少给药次数，方便患者， 提高患者顺应性，提高镇痛药物高乌甲素的治疗效果。同时，还可以减少或避免药物的水解 以及光照引起的药物降解，提高药物稳定性。本发明涉及的高乌甲素的注射用缓释微球制剂，从目前我们能检索到的文献资料 来看，尚无公开发表的文献或专利，其制备方法亦无相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高乌甲素的注射用缓释微球制剂及其制备方法，将 本发明所制备的微球粉末分散在生理盐水中，经肌肉或皮下注射后，可以在体内长时间持 续释放药物，长时间维持有效血药浓度。因此，该制剂可显著减少给药次数，方便患者，提高 患者顺应性，提高高乌甲素的治疗效果。此外，将高乌甲素包埋在微球的高分子骨架材料中 能提高其光稳定性，将微球制成固体粉末贮存可避免高乌甲素水解。本发明是这样来实现的，一种高乌甲素注射用缓释微球，其特征在于由微 球重量的9. 19Γ50. 0%高乌甲素和微球重量的90. 99Γ50. 0%的生物可降解高分子材料组成， 微球直径为广250 μ m。所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，采用乳化-溶剂挥发法制备。所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，采用喷雾干燥法制备。所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，方法包含以下步骤
a)制备0/W、0/0、ff/0/ff, S/0/W 或 S/W/0/W 型乳液；
b)除去挥发性有机溶剂，析出微球。所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，方法包含以下步骤
a)将生物可降解高分子材料和高乌甲素溶解于溶剂中；
b)经喷雾干燥制成微球。所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，其特征是方法包含以下步骤
a)将高乌甲素分散于生物可降解高分子材料的溶液中；
b)经喷雾干燥制成微球。所述高乌甲素包括高乌甲素及其盐，与高乌甲素成盐的酸为氢溴酸、盐酸、磷酸、 硫酸、醋酸、柠檬酸、乳酸。所述生物可降解高分子材料选自乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚内 酯、聚酐、聚邻酯、羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚-3-羟基丁酸酯、聚丙烯葡萄糖、聚乳 酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚(乳酸-羟基乙酸)_聚乙二醇、明胶、淀粉、阿拉伯 胶、海藻酸盐、白蛋白中的一种或若干种混合物。本发明具有以下优点
(1)药物包封率高、载药量大，微球表面光滑圆整，采用优选处方和工艺制备的微 球平均粒径为17 27 μ m,粒度分布均一。(2)药物缓释周期较长，释放平稳，突释效应较小。采用优选处方和工艺制备的微球第一天突释不到10%，体外释放周期3星期左右，通过调整制备微球用高分子材料如PLGA 的分子量、乳酸和羟基乙酸的克分子比以及制备工艺条件，可以进一步调整药物缓释时间， 获得更为满意的给药周期。将本发明所制备的微球粉末分散在生理盐水中，供肌肉或皮下 注射，可减少给药次数，方便患者，提高患者依从性，提高镇痛药物高乌甲素的疗效。(3)高乌甲素包裹在微球中可提高其光稳定性，载药微球以固态粉末保存可防止 高乌甲素发生水解。(4)制备方法简单，制备工艺稳定可行，容易实现工业化生产。
图1为本发明实施例1高乌甲素缓释微球放大1600倍扫描电镜图。图2为本发明实施例1高乌甲素缓释微球放大200倍扫描电镜图。图3为本发明实施例1高乌甲素缓释微球的粒度分布图。图4为本发明实施例1空白微球(a)、高乌甲素(b)、高乌甲素与空白微球混合 物(c)、高乌甲素载药微球(d)的DSC图。图5为本发明实施例1高乌甲素(a)、空白微球(b)、高乌甲素与空白微球混合 物(c)、高乌甲素载药微球(d)的FT-IR图。图6为本发明实施例1高乌甲素缓释微球的体外释放曲线。图7为本发明实施例2高乌甲素缓释微球的体外释放曲线。图8为本发明实施例3高乌甲素缓释微球的体外释放曲线。
具体实施例方式
下面用具体实例说明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例1乳化-溶剂挥发法制备高乌甲素缓释微球
称取乳酸_羟基乙酸共聚物107. 2mg,高乌甲素20. 9mg,溶解在2ml 二氯甲烷中 作为分散相；于15°C水浴中将分散相缓慢注入8ml含有1. 5%聚乙烯醇的水溶液中，以800 转/分边加边搅拌，乳化1小时；将所得乳液倒入20ml蒸馏水中，升温至25°C搅拌4小时 除去有机溶剂，微球固化；所得微球经5000转/分离心收集，用0. 01mol/L盐酸水溶液洗三 次除去未包封的药物和聚乙烯醇，真空干燥48小时，即得。以微球中药物重量占微球总重 量的百分数计算载药量，以实际载药量占理论载药量的百分数计算包封率，得微球的载药 量 11. 04%，包封率 67. 12%O所得微球表面光滑圆整，其扫描电镜图见说明书附图1和2 ；粒径分布较均一，平 均粒径为18.8μπι，粒度分布图见说明书附图3。通过比较空白微球、高乌甲素、高乌甲素与 空白微球混合物、高乌甲素载药微球的DSC和FT-IR图谱(见说明书附图4和图5)可知，表 明高乌甲素以分子或无定型分散在微球中，且与聚合物无相互作用。体外释放研究(具体实 验方法见实施示例5)结果见说明书附图6，结果表明，该微球药物释放平稳，突释效应小， 缓释持续时间达21天。实施例2乳化_溶剂挥发法制备高乌甲素缓释微球
称取乳酸_羟基乙酸共聚物102. Omg,高乌甲素19. 8mg,溶解在2ml 二氯甲烷中作 为分散相；于15°C水浴中将分散相缓慢注入8ml含有1. 5%聚乙烯醇的水溶液中，以800转 /分边加边搅拌，乳化1小时；将所得乳液倒入20ml蒸馏水中，升温至25°C搅拌4小时除去 有机溶剂，微球固化；所得微球经5000转/分离心收集，用蒸馏水洗三次除去未包封的药物和聚乙烯醇，真空干燥48小时，即得。所得微球表面光滑圆整，平均粒径为18. 7 μ m，粒度分 布较均一，载药量10. 97%，包封率为67. 67%。其体外释放曲线见说明书附图7，由图可知，该 微球药物释放平稳，突释效应小，缓释持续时间达21天。实施例3乳化_溶剂挥发法制备高乌甲素缓释微球
称取乳酸-羟基乙酸共聚物100. 8mg,高乌甲素20. 3mg,溶解在2ml 二氯甲烷中作 为分散相；于15°C水浴中将分散相缓慢注入8ml含有1. 5%聚乙烯醇的水溶液中，以1000 转/分边加边搅拌，乳化1小时；将所得乳液倒入20ml蒸馏水中，升温至25°C搅拌4小时 除去有机溶剂，微球固化；所得微球经5000转/分离心收集，用0. 01mol/L稀盐酸洗三次 除去未包封的药物和聚乙烯醇，真空干燥48小时，即得。所得微球表面光滑圆整，平均粒径 为17. 5 μ m，粒度分布较均一，载药量为11. 40%，包封率为69. 02%，体外释放曲线见说明书 附图8，该微球药物释放平稳，突释效应小，缓释持续时间18天。实施例4喷雾干燥法制备高乌甲素缓释微球
将乳酸-羟基乙酸共聚物IOg溶解于二氯甲烷中，加入2g高乌甲素，搅拌使其溶 解。过滤，滤液经喷雾干燥成微球。喷雾干燥过程参数为进口温度40士2°C，出口温度 35士 1°C，聚合物溶液进料速度2.0ml/min。收集白色粉末，即得微球。所得微球光滑圆整， 无聚集，粒径1(Γ36μπι，载药量为11. 65%，包封率为70. 02%。实施例5微球体外释放实验
精密称取高乌甲素缓释微球适量(相当于高乌甲素5mg)，置透析袋中，加3ml释 放介质(PH7. 4磷酸盐缓冲液)混悬微球，透析袋两端扎紧，置于含75ml释放介质的锥形瓶 中。将锥形瓶置于水浴摇床中，温度设为37士 1°C，转速为120转/分。于不同时间点取样 2ml，同时补充2ml新鲜空白释放介质。样品过滤，取续滤液，HPLC测定高乌甲素浓度，计算 不同时间点的药物累计释放百分率。
权利要求
一种高乌甲素注射用缓释微球，其特征在于由微球重量的9.1%~50.0%高乌甲素和微球重量的90.9%~50.0%的生物可降解高分子材料组成，微球直径为1~250μm。
2.根据权利要求1所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，其特征是采用乳 化-溶剂挥发法制备。
3.根据权利要求1所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，其特征是采用喷雾干 燥法制备。
4.根据权利要求2所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，其特征是方法包含以 下步骤a)制备0/W、0/0、ff/0/ff, S/0/W 或 S/W/0/W 型乳液；b)除去挥发性有机溶剂，析出微球。
5.根据权利要求3所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，其特征是方法包含以 下步骤a)将生物可降解高分子材料和高乌甲素溶解于溶剂中；b)经喷雾干燥制成微球。
6.根据权利要求3所述的高乌甲素注射用缓释微球的制备方法，其特征是方法包含以 下步骤a)将高乌甲素分散于生物可降解高分子材料的溶液中；b)经喷雾干燥制成微球。
7.根据权利要求1、4、5、6所述的高乌甲素注射用缓释微球及其制备方法，其特征是高 乌甲素包括高乌甲素及其盐，与高乌甲素成盐的酸为氢溴酸、盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、柠檬 酸、乳酸。
8.根据权利要求1、4、5、6所述的高乌甲素注射用缓释微球及其制备方法，其特征是 生物可降解高分子材料选自乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚内酯、聚酐、聚邻 酯、羟基丁酸酯_羟基戊酸酯共聚物、聚-3-羟基丁酸酯、聚丙烯葡萄糖、聚乳酸_聚乙二 醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚(乳酸-羟基乙酸)_聚乙二醇、明胶、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸 盐、白蛋白中的一种或若干种混合物。
全文摘要
一种高乌甲素注射用缓释微球，其特征在于由微球重量的9.1%~50.0%高乌甲素和微球重量的90.9%~50.0%的生物可降解高分子材料组成，微球直径为1~250μm。本发明的优点是(1)药物包封率高、载药量大，微球粒度分布均一；(2)药物缓释周期较长，释放平稳，突释效应较小，将本发明所制备的微球粉末分散在生理盐水中，供肌肉或皮下注射，可减少给药次数，方便患者，提高患者依从性，提高镇痛药物高乌甲素的疗效；(3)高乌甲素包裹在微球中可提高其光稳定性，载药微球以固态粉末保存可防止高乌甲素水解；(4)制备方法简单，制备工艺稳定可行，容易实现工业化生产。
文档编号A61K9/16GK101961318SQ20101028447
公开日2011年2月2日 申请日期2010年9月17日 优先权日2010年9月17日
发明者徐荷林, 钟海军 申请人:南昌大学