专利名称：一种治疗高脂血症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗高脂血症的药物组合物。
背景技术：
高脂蛋白血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一 类疾病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水 平升高(高脂血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念，但是由于血脂在 血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也就是高脂蛋白血症。从临床上，高脂血症可分为以下四类1)高胆固醇血症血清TC水平增高；2)混 合型高脂血症血清TC与TG水平均增高；3)高甘油三酯血症血清TG水平增高；4)低高 密度脂蛋白血症血清HDL-C水平减低。据《中国成人血脂异常防治指南》指出，高脂血症的治疗药物主要有以下几种1)三羟三甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)此类药物有普伐他丁、洛 伐他丁、辛伐他丁、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等。这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即三羟 基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂 药。他汀类使LDL-C降低18% 55%:HDL-C升高5% 15%:TG降低7% 30%，当前认 为，使用他汀应使LDL-C至少降低30% 40%，他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药 物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅 度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。如血中LDL C或TC水平较高，单用1种他汀的 标准剂量不足以达到治疗要求，增大剂量则副作用显著增加，应选择他汀与其他降脂药合 并治疗。因此，指南指出为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂 药的联合应用是一条合理的途径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成。2)烟酸类烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的 降脂作用，烟酸的降脂作用机制可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中极低密度脂蛋 白合成和分泌有关。此外，烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG的水解的 作用，因而其降TG的作用明显。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型，速释剂不良反应明显，一 般难以耐受，现多已不用。烟酸缓释片不良反应明显减轻，但由于每日用量仍较大，可达2g， 因此仍有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等不良反应；3)贝特类此类药物有非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝特等。苯氧芳酸类药物降血脂 作用强，起效快，降甘油三酯的作用比降胆固醇的作用强；4)胆酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂。在肠道内能与胆酸呈不可逆结合.因而 阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收，如考来烯 胺、考来替泊等；5)胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe) 口服后被迅速吸 收，且广泛的结合成依折麦布_葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇 和植物固醇的吸收，由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL
3的代谢。6)其他普罗布考、W-3脂肪酸等。单独使用一种降脂药物存在如下问题1)作用局限高脂血症患者各种脂蛋白临床检测水平不一，差异较大，单独使用 某一种降脂药由于作用机理不同，对血脂的作用局限，很难兼顾各项血脂指标，难以达到较 理想的疗效；2)日用剂量大由于单独使用一种降脂药作用局限，为达到有效的临床有效率， 需要增大用日药剂量，如烟酸每日最大用量为2g，而他汀类在很多情况下使用标准剂量很 难达到治疗要求，这就需要增大用药剂量，增加用药次数，给患者带来不便；3)不良反应发生率高日剂量的增加同时带来另一个不利因素，即不良反应发生 率明显提高。因此，《中国成人血脂异常防治指南》建议为了提高血脂达标率，同时降低不良反 应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径，多由他汀类药物与另一种调 脂药组成，如他汀与烟酸，他汀与贝特等。将烟酸和辛伐他汀制成复方制剂，符合临床用药习惯和治疗学需求，具有明显的 特点和优势1)降血脂作用优势互补辛伐他汀可对于降低LDL和总胆固醇具有显著效果，同 时可降低TG ；烟酸则能有效增加HDL水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平。因而两者合用 可达到优势互补之作用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可 以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。国外联合使用烟酸和辛伐他汀的III期临床研究显示， 两药作用相加。治疗一年后，联合用药的降脂效果优于两种组成药物的任何一种，而副作用 并未增加。2)降低日用药剂量由于二者联用作用互补，因此各自用日量均降低，辛伐他汀 用量降至20mg/日，烟酸用量降至最大lg/日；用药次数减少为每日1次，方便用药。3)降低副作用发生率由于降低了辛伐他汀和烟酸的日用量，故而大大降低发生 副作用的风险，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。烟酸与辛伐他汀组成每日用药一次的复方制剂需要克服一些技术困难。首先，一 次服用每日用量的烟酸会因血药浓度过高和血药浓度波动较大而导致颜面潮红、上呼吸道 不适等不良反应的发生率较高，应制成缓释制剂，使烟酸缓慢释放，以减小因血药浓度过高 和血药浓度波动较大引起的不良反应，而辛伐他汀不存在上述问题，由于烟酸与辛伐他汀 的理化性质如溶解度差异很大，且两者每日用药剂量相差也很大(烟酸为辛伐他汀的25倍 到50倍)。其次，辛伐他汀极不稳定，酸、碱、水、光照、氧等都会造成辛伐他汀的降解，烟酸 属于弱酸性物质，二者配伍不利于辛伐他汀的稳定，需要克服辛伐他汀稳定性的问题。另 外，已知辛伐他汀的活性降解产物辛伐他汀酸可被胃中的酶破坏，必须适当延迟辛伐他汀 的释放。因此，将两者制成单一的每日用药一次的制剂需要克服一系列技术困难。
发明内容
本发明旨在克服现有技术中烟酸与辛伐他汀复方制剂每日用药一次所存在的诸 多问题，提供一种可实现烟酸和辛伐他汀以不同速度释放的治疗高脂血症的药物组合物。
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首先，本发明通过将烟酸制成缓释片心，可大大降低一次服用每日用量的烟酸所 造成的不良反应的发生率。其次，通过外设隔离层解决辛伐他汀稳定性的问题。再者，通过 适当延迟辛伐他汀的释放来避免辛伐他汀的活性降解产物辛伐他汀酸被胃中的酶破坏，有 利于提高疗效。本发明的技术方案如下一种治疗高脂血症的药物组合物片剂，由含有烟酸的缓释片心、含有辛伐他汀的 包衣层和隔离层构成；含有辛伐他汀的包衣层包裹在含有烟酸的缓释片心外，隔离层包裹 在含有辛伐他汀的包衣层外；其中，以每片计，含有烟酸的缓释片心组分为烟酸500 lOOOmg、羟丙甲纤维素K100M IlOmg和山 嵛酸甘油酯6mg ；含有辛伐他汀的包衣层组分为辛伐他汀20mg、欧巴代31K 80mg、丁羟茴醚0. Img 和吐温800. 8mg ；隔离层组分为欧巴代OY 30mg。本发明的治疗高脂血症的药物组合物片剂，其技术特点如下1.本发明采用羟丙甲纤维素(HPMC)KIOOM为缓释骨架材料，将烟酸制成缓释片 心，烟酸与HPMC K100M的重量比不超过5 1，即可实现烟酸持续释放达20小时以上。根据 现有知识，对于亲水凝胶骨架片而言，要保证近似的释放速率，主成分用量的增加，亲水凝 胶骨架材料的用量一般也需适当增加，本发明意外发现，烟酸的用量分别为500mg、750mg、 IOOOmg时，亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M的用量并未随着增加，而烟酸的释放速 度相近，与现有技术相比，本发明降低了缓释材料的用量，降低了生产成本，同时由于单剂 量片剂变小，有利于患者服用。2.本发明将辛伐他汀与欧巴代按照1 4的比例配置成包衣液，并加入丁羟茴醚， 采用常规片剂包衣方法进行包衣，辛伐他汀位于片心外，这样能够将其与烟酸相对隔离，避 免二者相互影响，同时加入丁羟茴醚作为抗氧剂，避免辛伐他汀被氧化，有利于辛伐他汀的 稳定，而且辛伐他汀位于片心外，能够实现两种药物以不同的速度被释放，分别发挥相应作用。3.本发明在辛伐他汀包衣层外，又利用欧巴代OY包了隔离层，以达到隔离外界氧 气、水分等因素的影响，进一步有利于辛伐他汀的稳定。研究过程中发明人意外的发现，在 用欧巴代OY包隔离层后，辛伐他汀的溶出速度减慢，并得到适当延迟，即在5min时溶出百 分率约为1%，IOmin时溶出百分率约为5%。辛伐他汀在胃中较慢的溶出速度将减少其被 降解成无效成分，有利于提高其生物利用度。在以上技术方案的基础上，本发明优选的技术方案如下在所述的治疗高脂血症的药物组合物片剂中，含有烟酸的缓释片心组成为下列之a.烟酸500mg，羟丙甲纤维素K100M IlOmg和山嵛酸甘油酯6mg ；b.烟酸750mg，羟丙甲纤维素K100M IlOmg和山嵛酸甘油酯6mg ；c.烟酸lOOOmg，羟丙甲纤维素K100M IlOmg和山嵛酸甘油酯6mg。在所述的治疗高脂血症的药物组合物片剂中，含有辛伐他汀的包衣层中的欧巴代 31K优选为欧巴代31K 58875、在所述的治疗高脂血症的药物组合物片剂中，隔离层中的欧
5巴代OY优选为欧巴代OY 29047。本发明所述的治疗高脂血症的药物组合物片剂的制备方法，包括如下步骤(1)将过80目筛的烟酸和羟丙甲纤维素混勻，加体积比38 40%的乙醇水溶液 采用一步制粒机制湿颗粒，所得湿颗粒烘干至含水量不超过2wt%，所得干颗粒过20目筛 整粒，加入山嵛酸甘油酯，混勻，压片，得含有烟酸的缓释片心；(2)将步骤(1)制得的含有烟酸的缓释片心置于包衣锅中预热至48 50°C，维持 进风温度为48 50°C，喷包衣液I，包衣液I为体积比20 25%的乙醇水溶液加入辛伐他 汀、欧巴代31K和丁羟茴醚制得，包衣液的固含量为20wt%，喷包衣液I至每片含辛伐他汀 20mg时止；得含药薄膜衣片；(3)维持步骤(2)所得含药薄膜衣片的温度为48 50°C，进风温度为48 50°C， 喷包衣液II，包衣液II为体积比48 50%的乙醇水溶液加入欧巴代OY制得，固含量为 5wt%，喷包衣液II至平均每片增重30mg时止。上述步骤(1)中湿颗粒烘干的温度为55 60°C。上述药物组合物片剂制备过程带入的不可避免的水，通过常规干燥处理使水分含 量不超过3wt%。按照本发明技术方案制备的治疗高脂血症的药物组合物，具有以下显著的优良效 果1、本发明中，亲水凝胶骨架材料的用量与现有技术相比大大减少，有效成分之一 烟酸的用量分别为500mg、750mg、IOOOmg时，亲水凝胶骨架材料的用量并未相应增加，而是 维持不变，同样可控制烟酸缓慢释放达20h以上，并且释放曲线具有很高的一致性，因此， 可降低产品的经济成本，同时片剂体积减小有利于患者服用；2、本发明将辛伐他汀采用包衣的形式包裹在含烟酸得片心外，将两种药物分离， 实现了不同的释放(溶出)速度，还有利于辛伐他汀的稳定；3、本发明采用欧巴代OY包隔离层薄膜衣，达到隔离外界氧气、水分等因素的影 响，进一步有利于辛伐他汀的稳定，同时使辛伐他汀的溶出速度延缓，这种延缓有利于减少 辛伐他汀被代谢为无活性的产物，可提高生物利用度。
图1是实施例1、2、3药物组合物烟酸体外释放试验结果，图2是实施例1、2、3药物组合物辛伐他汀体外溶出试验结果，图3为对照研究用样品的辛伐他汀体外溶出实验结果。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作详细的阐述。实施例中所述的％均为质量百分比。实施例中的原料烟酸由天津中瑞药业有限公司生产，纯度为100. 0% ；辛伐他汀由 浙江海正药业股份有限公司生产，纯度为98.6%。欧巴代31K 58875、欧巴代OY 29047，购 自卡乐康(上海)贸易有限公司。实施例中所用乙醇水溶液涉及到的乙醇浓度％均为体积百分比，含水量％均为质 量百分比，固含量％均为质量百分比。
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实施例1. 一种治疗高脂血症的药物组合物片剂，由含有烟酸的缓释片心、含有辛 伐他汀的包衣层和隔离层组成；含有辛伐他汀的包衣层包裹在含有烟酸的缓释片心外，隔 离层包裹在含有辛伐他汀的包衣层外；其中，以每片计，片心组成烟酸500mg，羟丙甲纤维素K100M IlOmg和山嵛酸甘油酯6mg ；含辛伐他汀的包衣层组成辛伐他汀20mg，欧巴代31K 5887580mg，丁羟茴醚 0. Img 和吐温 800. 8mg ；隔离层组成欧巴代OY 2904730mg。制备工艺(1)片心的制备将过80目筛的烟酸和羟丙甲纤维素K100M混勻，加40%的乙醇 水溶液采用一步制粒机制湿颗粒，所得湿颗粒于60°C烘干至含水量不超过2%，干颗粒过 20目筛整粒，加入山嵛酸甘油酯，混勻，压片，得片心；(2)包含有辛伐他汀的薄膜衣将片心置于包衣锅中预热至50°C，维持进风温度 为50°C，喷包衣液I (20%的乙醇水溶液加入辛伐他汀、欧巴代31K 58875、吐温80、丁羟茴 醚制得，固含量为20% )，至每片含辛伐他汀达20mg时停止包衣；(3)包隔离层薄膜衣维持步骤(2)所得含药薄膜衣片的温度为50°C，进风温度为 500C，喷包衣液II (50%的乙醇水溶液加入欧巴代OY 29047制得，固含量为5% )，至平均每 片增重30mg时停止，干燥使片剂中水分含量不超过3%。包装既得。实施例2.如实施例1所述，所不同的是片心组成为烟酸750mg，羟丙甲纤维素K100M llOmg，山嵛酸甘油酯6mg ；制备工艺同实施例1。实施例3.如实施例1所述，所不同的是片心组成为烟酸lOOOmg，羟丙甲纤维素K100M IlOmg,山嵛酸甘油酯6mg ；制备工艺同实施例1。实施例4烟酸的体外释放试验取实施例1、2、3所述的组合物，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附 录X C第一法)装置，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，以水 900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于不同时间点取样10ml，并同时补 充相同温度、相同体积的水，滤过，取续滤液适量，加水定量稀释后，照紫外-可见分光光度 法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在262nm的波长处测定吸光度，采用外标法定量， 计算累计释放百分率。结果见图1。图1烟酸体外释放曲线表明，按照本发明的技术方案制 备的片剂，烟酸可持续释放24h，具有显著的缓释特性。实施例5辛伐他汀的体外溶出试验取实施例1、2、3所述的组合物，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)，以0. 2%十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1. 38g，十二烷基硫 酸钠2g，加水900ml溶解，加lmol/L的氢氧化钠调节pH7. 0，加水稀释到1000ml) 900ml为 溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，分别于不同时间点取样5ml，并同时补充相同温 度、相同体积的水，滤过，取续滤液20μ 1注入高效液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法进 行定量，计算累计溶出百分率。结果见图2。色谱条件如下色谱柱为C18色谱柱(150 X 4. 6mm, 5 μ m)，流动相为乙腈-磷酸盐
7缓冲溶液(3. 9g磷酸二氢钠，900ml水溶解，用磷酸调节pH至4. 5，转移至IOOOml容量瓶中， 用水定容至1000ml，混勻)(65 35)，检测波长为238nm，流速为1. Oml/min，柱温为35°C。实施例6与对照研究用样品的研究比较1、对照研究用样品的制备片心组成烟酸500mg，羟丙甲纤维素KlOOM IlOmg,山嵛酸甘油酯6mg ；含辛伐他汀的包衣层组成辛伐他汀20mg，欧巴代85G 6086080mg, 丁羟茴醚
0.Img ；隔离层组成欧巴代85G 6086030mgo (欧巴代85G 60860购自卡乐康(上海)贸 易有限公司)制备工艺(1)片心的制备将过80目筛的烟酸和羟丙甲纤维素KlOOM混勻，加40%的乙醇 水溶液采用一步制粒机制湿颗粒，所得湿颗粒于60°C烘干至含水量不超过2%，干颗粒过 20目筛整粒，加入山嵛酸甘油酯，混勻，压片，得片心；(2)包含有辛伐他汀的薄膜衣将片心置于包衣锅中预热至50°C，维持进风温度 为50°C，喷包衣液(取20%的乙醇水溶液加入辛伐他汀、欧巴代85G 60860、丁羟茴醚制得， 固含量为20% )，至每片含辛伐他汀达20mg时停止包衣；(3)包隔离层薄膜衣维持步骤(2)所得含药薄膜衣片的温度为50°C，进风温度为 50°C，喷包衣液(取50%的乙醇水溶液加入欧巴代85G 60860制得，固含量为5%)，至平均 每片增重30mg时停止，包装即得。2、辛伐他汀体外溶出试验按照实施例5方法进行试验，结果见附图3。体外溶出试验结果总结图2辛伐他汀体外溶出结果表明，按照本发明的技术方 案制备的片剂，辛伐他汀的溶出延迟，30min溶出约为80%，而对照研究用样品中辛伐他汀 溶出IOmin已接近80%，由于辛伐他汀的活性降解产物辛伐他汀酸可被胃中的酶破坏，辛 伐他汀适当延缓释放速度有利于减少辛伐他汀被代谢成无活性的产物，有利于吸收并提高 生物利用度。实施例7辛伐他汀稳定性试验取实施例1-3的三个规格样品(批号分别为20090601A、20090601B、20090601C)， 分别拟上市包装，在温度30°C 士2°C、相对湿度为65% 士5%条件下放置6个月，分别于第
1、2、3、6个月末取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与O个月比较。结果见表1。表1.加速试验考察结果(30°C 士2°C、相对湿度为65% 士5% )
8考察条件时间性状辛伐他汀溶出度 (%)辛伐他汀有关物质(％)辛伐他 汀含量(月)IOmin45min洛伐他汀单个杂质总杂质(%)0白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色3.498.30.210.120.40100.41白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色3.997.90.230.110.40101.92009060IA2白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色5.7100.70.210.120.42101.63白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色7.198.50.220.120.41101.86白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色6.0102.30.220.120.43101.10白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色4.588.60.210.120.39102.51白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色4.089.20.230.120.42102.420090602B2白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色5.389.30.210.110.39104.43白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色5.891.90.210.110.39102.56白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色3.793.70.220.120.42101.6O白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色2.794.80.210.120.40102.51白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色2.487.60.230.110.39104.520090603C2白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色0.293.10.220.110.41101.63白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色4.193.30.220.120.41102.96白色胶囊形薄膜衣片， 去除包衣后显白色2.898.10.220.120.43101.8 加速试验结果表明在拟上市包装条件下，辛伐他汀烟酸缓释片在温度 30°C 士2°C、相对湿度65% 士5%条件下放置6个月，各项指标均无明显变化，说明药物在所 述的加速试验条件下比较稳定，本发明的组合物片剂中辛伐他汀稳定性良好。
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权利要求
一种治疗高脂血症的药物组合物片剂，其特征在于由含有烟酸的缓释片心、含有辛伐他汀的包衣层和隔离层构成；含有辛伐他汀的包衣层包裹在含有烟酸的缓释片心外，隔离层包裹在含有辛伐他汀的包衣层外；其中，以每片计含有烟酸的缓释片心组分为烟酸500～1000mg、羟丙甲纤维素K100M 110mg和山嵛酸甘油酯6mg；含有辛伐他汀的包衣层组分为辛伐他汀20mg、欧巴代31K 80mg、丁羟茴醚0.1mg和吐温800.8mg；隔离层组分为欧巴代OY 30mg。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是，含有烟酸的缓释片心组分为下列之一a.烟酸500mg，羟丙甲纤维素K100MIlOmg和山嵛酸甘油酯6mg ；b.烟酸750mg，羟丙甲纤维素K100MIlOmg和山嵛酸甘油酯6mg ；c.烟酸lOOOmg，羟丙甲纤维素K100MIlOmg和山嵛酸甘油酯6mg。
3.权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤(1)将过80目筛的烟酸和羟丙甲纤维素混勻，加体积比38 40%的乙醇水溶液采用 一步制粒机制湿颗粒，所得湿颗粒于55 60°C烘干至含水量不超过2wt%，所得干颗粒过 20目筛整粒，加入山嵛酸甘油酯，混勻，压片，得含有烟酸的缓释片心；(2)将步骤(1)制得的含有烟酸的缓释片心置于包衣锅中预热至48 50°C，维持进 风温度为48 50°C，喷包衣液I，包衣液I为体积比20 25%的乙醇水溶液加入辛伐他 汀、欧巴代31K和丁羟茴醚制得，包衣液的固含量为20wt%，喷包衣液I至每片含辛伐他汀 20mg时止；得含药薄膜衣片；(3)维持步骤(2)所得含药薄膜衣片的温度为48 50°C，进风温度为48 50°C，喷包 衣液II，包衣液11为体积比48 50%的乙醇水溶液加入欧巴代OY制得，固含量为5wt %， 喷包衣液II至平均每片增重30mg时止。
全文摘要
本发明提供了一种治疗高脂血症的药物组合物，该组合物由含有烟酸的缓释片心、含有辛伐他汀的包衣层和隔离层构成。本发明的治疗高脂血症的药物组合物，生产成本低，患者服用方便，实现了烟酸和辛伐他汀以不同的速度释放，药物稳定性好，生物利用度高。
文档编号A61K9/36GK101961322SQ201010517580
公开日2011年2月2日 申请日期2010年10月25日 优先权日2010年10月25日
发明者林海平, 褚志杰, 车洪勇, 郑金红 申请人:烟台正方制药有限公司