专利名称：一种药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及含有长春西汀的液体制剂及其制备方法。
背景技术：
长春西汀(Vinpocetine)，化学名为(3 α，16 α )-象牙烯宁-14-羧酸乙酯，分子式 为=C22H26N2O2，分子量为350. 5，结构式为
长春西汀具有多种作用，能改善大脑代谢、血流量以及血液流变学性质。
神经保护作用长春西汀能够缓解兴奋性氨基酸诱发的细胞毒作用，抑制电压依 赖的钠离子通道和钙离子通道、NMDA和AMPA受体，增强腺苷的神经保护作用。
促进大脑新陈代谢长春西汀能够增加大脑组织对葡萄糖和氧气的摄入与消耗， 改善大脑的缺氧耐受力，加强脑唯一能量来源-葡萄糖-透过血脑屏障的运输，将葡萄糖 的代谢转换到更有利的有氧代谢通路。长春西汀可选择性抑制钙离子-钙调蛋白依赖的 cGMP-磷酸二酯酶，增加脑中cGMP和cAMP水平。长春西汀可提高ATP的浓度和ATP/AMP比 率；促进大脑中去甲肾上腺素和5-羟色胺更新。长春西汀还有抗氧化作用。
改善大脑微循环长春西汀可抑制血小板聚集、降低病理性血粘度升高、增加红细 胞变形性、抑制红细胞摄入腺苷，长春西汀还可通过降低红细胞的氧亲和力而促进组织的 氧运输。
选择性增加大脑血流量长春西汀可增加心排血量的脑部供应百分比、降低脑血 管阻力而不影响体循环的参数(如血压、心排血量、脉搏、外周血管总阻力)，长春西汀不会 引起“窃血现象”。并且在给药过程中，它还能够促进受损(还没有坏死)的低灌注性局部 缺血区域的血液供应(即窃血效应翻转)。
由于疗效确切、安全性好，长春西汀在国内外均有产品上市，并被欧洲药典和英国 药典收载，上市剂型有口服制剂(长春西汀片)和注射剂(注射液长春西汀和注射用长春 西汀)，临床用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。
由于其物理化学性质特殊，长春西汀液体制剂特别是注射剂的制备需要克服困 难
(1)水溶性差，长春西汀在水中几乎不溶，水溶性差给制剂研究带来挑战，如要制 成液体制剂或注射剂，必须克服困难，是药物能够完全溶解，达到可供注射的要求；
(2)长春西汀不稳定，容易降解产生杂质，尤其是在溶液状态加热的情况下可加速 降解，主要表现是分子中双键的水解，生成乙基长春胺，因此，在欧洲药典和英国药典长春3西汀的质量标准中，明确了与长春西汀相关的已知杂质有四种，还规定了其他未知杂质的 限度。
对于这种水溶性差且对水不稳定的原料药而言，制成符合注射剂质量要求的安 全、有效的长春西汀注射剂是很困难的。
公开号为101066244的中国专利公开了长春西汀注射剂及其制备工艺。该制剂主 药与辅料重量份比例为长春西汀3 20、助溶剂0. 1 1、抗氧化剂0. 5 10、物理稳定剂 50 100、血管刺激调节剂0. 5 10。制备过程主要包括溶解、定容、调节pH、活性炭吸 附、过滤、灌装。该工艺中未对产品进行高温灭菌，属于无菌生产工艺。
公开号为1572四6的中国专利公开了长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺。该专 利针对长春西汀注射液不稳定的问题，将长春西汀制成冻干粉针制剂，该冻干粉针剂由长 春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成。其制备采用常规冻干制剂制备工艺进行，为无菌生产工 艺，没有最终灭菌步骤。
公开号为101264064的中国专利公开了一种长春西汀冻干粉针制剂及其制备工 艺。该专利所述的冻干粉针剂由长春西汀、甘露醇和盐酸组成。其制备同样采用常规冻干 制剂制备工艺进行，为无菌生产工艺，没有最终灭菌步骤。
根据现有知识，长春西汀注射液的生产工艺中未包含高温灭菌步骤，更未见采用 过度杀灭的灭菌工艺生产长春西汀注射液的研究报道。而近年来频发的注射剂严重不良事 故大多是由于药物不稳定，导致生产工艺的无菌保证水品较低，造成的产品安全性问题。发明内容
对于注射剂而言，其生产工艺无菌保证水平是至关重要的指标之一，注射剂的生 产工艺分为两种，一种是无菌生产工艺，依靠生产工艺过程的无菌控制和最终除菌过滤保 证产品的无菌，如注射用粉末和不经最终灭菌处理的注射液；另一种是结合生产工艺过程 控制和除菌过滤，最终还对产品进行高温灭菌(通常选择在115°C或121°C温度条件下灭菌 一定时间)，保证最终产品的无菌，大多数注射液采用终端灭菌工艺生产。很显然，对于前 者而言，生产环境、设备、原辅料的无菌水平要求很高，在除菌过滤前的细菌水品对终产品 无菌水平影响极大，因为除菌过滤通常采用0. 22 μ m的微孔滤膜加压过滤，而滤膜在加压 的情况下孔径可能会变大导致细菌的通过，另外细菌的变形性也可能增加细菌通过滤膜的 可能性。因此，这种生产工艺的无菌保证水平较低，对环境、设备、原辅料等要求很高，生产 成本也大大高于终端灭菌工艺，尤其是对于冻干制剂而言，通常冻干时间在20小时以上， 生产时间长，消耗大量能源，生产成本大大增加。而对于终端灭菌生产工艺而言，在控制生 产工艺过程的无菌水平同时还经过除菌过滤，并且最终产品采用高温灭菌，即使在生产中 偶然性的污染微生物，也能通过高温灭菌工艺将微生物彻底杀灭，因此，这种工艺生产的注 射剂无菌保证水平最高，安全性显著优于采用无菌工艺生产的注射剂，同时对生产环境、设 备、原辅料的无菌水平要求相对较低、生产周期短，成本也显著降低。
显然，注射剂应首选终端灭菌的生产工艺生产，并且灭菌工艺参数中的FO应不小 于8，最好选择过度杀灭条件，例如121°C灭菌12min以上(F0 = 12)。这种要求对于长春西 汀而言是具有很大挑战性的，因为长春西汀水溶液在高温情况下容易降解产生杂质，从而 增加了发生不良反应的风险，影响产品的安全性。
针对上述问题，为了提高长春西汀的稳定性，使长春西汀的液体制剂能够耐受高 温灭菌，采用终端灭菌工艺生产，得到无菌保证水平高、安全性好的产品，发明人进行了大 量的研究，惊奇的发现在加入枸橼酸作为增溶剂时，还起到稳定剂的作用，枸橼酸的加入使 得长春西汀在溶液中的稳定性大大提高，可耐受长时间高温灭菌，得到高品质的长春西汀 注射液。
本发明的技术方案如下
本发明所述的药物组合物包含长春西汀和枸橼酸，长春西汀与枸橼酸的重量比为 1 0. 1 1 5。
本发明所述的药物组合物中，长春西汀与枸橼酸的重量比优选1 0.3 1 3。
本发明所述的药物组合物中，长春西汀与枸橼酸的重量比进一步优选1 0.5 1 2。
为了获得长春西汀的注射剂，除了制备注射剂所必须的注射用水，还可根据需要 加入添加剂，如为增加长春西汀的溶解度和达到特定的酸碱度需加入PH调节剂，所述pH调 节剂为无机酸、有机酸或碱，例如盐酸、磷酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、NaOH或显碱性的钠盐中 的一种或他们的组合，用量根据现有知识确定。
在本发明中，长春西汀注射液的pH为2. 5 4. 5，优选3. 0 4. 0。
本发明还提供了一种长春西汀注射液的制备方法，具体包括以下步骤将枸橼 酸加入配制量80 %的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加 0. lmol/1的NaOH水溶液调节pH至所需范围，补加水至足量，加入注射级活性炭于60°C保 温搅拌吸附2(Γ30分钟，过滤，灌装，于121°C灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。
按照本发明的技术方案制备的长春西汀注射液，活性成分长春西汀的稳定性大大 提高，在经过严格条件下的高温灭菌后，无菌水平得到充分保证，而长春西汀的降解物质并 未明显增加，且在长期放置过程中稳定性良好，因此，该产品质量更好，安全性更高。与现有 长春西汀注射液相比，简化了处方组成，降低生产成本，提高产品质量，具有显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。
实施例1
处方如下
长春西汀 IOg
枸橼酸5g
水加至 2000ml。
制备方法将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解，加lmol/1的磷 酸调节PH为2. 2，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液调节pH至 3. 4，补加水至足量，加入注射级活性炭(0. 1%, w/v)于60°C保温搅拌吸附30分钟，过滤， 灌装，2ml每支，于121°C灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。
实施例2
处方如下
长春西汀 IOg5
枸橼酸8g
水加至 2000ml。
制备方法将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解，加lmol/1的盐 酸调节PH为2. 0，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液调节pH至 3. 4，补加水至足量，加入注射级活性炭(0. 1%, w/v)于60°C保温搅拌吸附30分钟，过滤， 灌装，2ml每支，于121°C灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。
实施例3
处方如下
长春西汀 IOg
枸橼酸 IOg
水加至 2000ml。
制备方法将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西 汀，搅拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液调节pH至3. 4，补加水至足量，加入注射 级活性炭(0.1%，w/v)于60°C保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121°C灭菌 12分钟，即得长春西汀注射液。
实施例4
处方如下
长春西汀 IOg
枸橼酸15g
水加至 2000ml。
制备方法将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西 汀，搅拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液调节pH至3. 5，补加水至足量，加入注射 级活性炭(0.1%，w/v)于60°C保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121°C灭菌 15分钟，即得长春西汀注射液。
实施例5
处方如下
长春西汀 IOg
枸橼酸20g
水加至 2000ml。
制备方法将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西 汀，搅拌使之完全溶解，加0. 5mol/l的NaOH水溶液调节pH至3. 4，补加水至足量，加入注射 级活性炭(0.1%，w/v)于60°C保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121°C灭菌 15分钟，即得长春西汀注射液。
实施例6
处方如下
长春西汀 IOg
枸橼酸 40g
水加至 2000ml。
制备方法将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西6汀，搅拌使之完全溶解，加0. 5mol/l的NaOH水溶液调节pH至3. 7，补加水至足量，加入注射 级活性炭(0.1%，w/v)于60°C保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121°C灭菌 15分钟，即得长春西汀注射液。
实施例7
处方如下
长春西汀 20g
枸橼酸22g
水加至 2000ml。
制备方法将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西 汀，搅拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液调节pH至3. 5，补加水至足量，加入注射 级活性炭(0.1%，w/v)于60°C保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121°C灭菌 15分钟，即得长春西汀注射液。
实施例8
处方如下
长春西汀 30g
枸橼酸 40g
水加至 5000ml。
制备方法将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西 汀，搅拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液调节pH至3. 5，补加水至足量，加入注射 级活性炭(0.1%，w/v)于60°C保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，5ml每支，于121°C灭菌 15分钟，即得长春西汀注射液。
实施例9
处方如下
长春西汀 30g
枸橼酸 50g
水加至 5000ml。
制备方法将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西 汀，搅拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液调节pH至3. 5，补加水至足量，加入注射 级活性炭(0.1%，w/v)于60°C保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，5ml每支，于121°C灭菌 15分钟，即得长春西汀注射液。
实施例10质量检查
将上各述实施例制得的长春西汀注射液按照国家药品标准(WS1-X-177-2004Z) 进行检验，并与上市产品(长春西汀注射液，商品名为开文通，批号为A81244A，匈牙利吉瑞 大药厂生产)进行对比。
含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂；以甲醇-碳酸 铵溶液(取碳酸铵1. 75g，加水溶解并稀释至IOOOml)-乙醚(85 25 3)为流动相；检 测波长为273nm。理论板数按长春西汀峰计算应不低于2500，长春西汀峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。
测定法精密量取本品5ml，置IOOml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇勻，精密量 取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇勻，精密量取20 μ 1，注入液相色谱仪，记录 色谱图；另取长春西汀对照品适量，家流动相溶解并定量稀释至每Iml中约含25 μ g的溶 液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质测定
精密量取本品适量，加流动相稀释成每Iml中约含长春西汀50 μ g的溶液，作为供 试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释成每Iml中约含长春西汀10 μ g的溶液，作为预试 溶液。找含量测定项下的色谱条件试验，取预试溶液20 μ 1，注入液相色谱仪，调节检测器 灵敏度，使主成分色谱峰的逢高为满量程的60% 80% ；再取供试品溶液20 μ 1，注入液相 色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，扣除辅 料峰，单个杂质峰面积不得大于总峰面积的0. 8%，各杂质峰面积的和不得大于总峰面积的 1. 5%。
检验结果见表1。
表1长春西汀注射液质量检验结果
权利要求
1.一种药物组合物，特征是包含长春西汀和枸橼酸，长春西汀与枸橼酸的重量比为 1 0. 1 1 5。
2.如权利要求1所述的药物组合物，特征是长春西汀与枸橼酸的重量比优选 1 0. 3 1 3。
3.如权利要求2所述的药物组合物，特征是长春西汀与枸橼酸的重量比进一步优选 1 0. 5 1 2。
4.如权利要求1所述的药物组合物，特征是还含有水和pH调节剂，所述pH调节剂为无 机酸、有机酸或碱。
5.如权利要求1所述的药物组合物，特征是该组合物的PH被调整为为2.5 4. 2，优 选 3. 0 4. 0。
6.一种长春西汀注射液的制备方法，特征是包括以下步骤将枸橼酸加入配制量80% 的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加PH调节剂调节pH至所 需范围，补加水至足量，加入注射级活性炭吸附，过滤，灌装，于121°C灭菌12 15分钟，即 得长春西汀注射液。
全文摘要
本发明涉及一种药用组合物，该组合物可耐受严格的高温灭菌，长期放置产品各项质量指标无明显变化，稳定性好，便于实现生产，成本低。
文档编号A61P9/10GK102038680SQ20101055602
公开日2011年5月4日 申请日期2010年11月24日 优先权日2010年11月24日
发明者常建晖 申请人:常建晖