专利名称：具有金刚烷结构药物曲金刚胺及其衍生物和类似物抗肿瘤新适应症的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有金刚烷结构的药物曲金刚胺及其衍生物和类似物具有抗肿瘤等 新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。曲金刚胺(Tromantadine，化学结构见化学结构)作为抗病毒药，治疗座疮药，治 疗肺结核药已经应用于临床多年。在国内外文献和专利方面，经过系统检索文献发现，上 述药物除了原来的适应症外，国内外还有大量的研究和发明新的适应症及其应用，这些国 内外文献报道和专利发明主要集中在抗新型病毒的应用，对神经系统的活性和神经保护 作用，皮肤病治疗，呼吸道感染治疗，肺结核治疗等。目前仅发现一篇文献，美国专利US 7250394，美金刚用于抗胶质细胞增生治疗胶质细胞增生所致癌症如脑、颈胶质瘤。系统检 索国内外专利和文章，上述药物的抗肿瘤活性的研究和抗肿瘤新的适应症应用还未见报 道。化学结构曲金刚胺(Tromantadine)，其它英文名及编号2-(2-(Dimethylamino) ethoxy)-N-tricyclo(3. 3. 1. 13,7)dec-l-ylacetamide, Acetamide, 2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-N-tricyclo(3. 3. 1. 13，7)dec-l-yl-，EINECS 258-770-0， N- (Tricyclo (3.3. 1. 1 (3,7))decyl)~2~ (2-dimethyIaminoethoxy)acetamid, N-I-Ad amantyl-2-((2-dimethylamino)ethoxy)acetamide, Tromantadina, Tromantadinum, UNII-H191JFG8WA,2-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-N-tricyclo (3.3. 1. 1 (3,7)) dec-l-ylacetamide, N-I-Adamanty 1-2- (2- (dimethylamino) ethoxy) acetamide，化学登i己 号，53783-83-8，41544-24_5(1110110-1^(11~0(^101^(^)，分子式C16H28N202，分子量:280. 41。作 为金刚烷胺的衍生物，除了抗病毒活性治疗因病毒感染的疾病外，有专利发明在中枢神经 系统的作用治疗帕金森疾病，美国专利US 4277437，US 6057364，US 6384083。本发明的目的是提供一类具有金刚烷结构的药物，曲金刚胺(Tromantadine)及 其金刚烷衍生物和类似物，具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合 物作为抗肿瘤等疾病药物的应用，并提供它们的药理活性实验方法及药理活性。本发明的目的是这样实现的，其具有金刚烷结构的药物曲金刚胺化学结构如化学
背景技术：
权利要求
1.具有金刚烷结构的药物曲金刚胺及其衍生物和类似物，其特征是分子化学结构如 下式
2.根据权利要求1所述化合物及其衍生物和类似物，其特征是具有所述曲金刚胺结 构并由所述结构所产生的衍生物和类似物，包括由所述结构作为结构母体或作为结构片段 所产生的新的结构化合物。
3.根据权利要求2所述化合物及其衍生物和类似物，其特征是对所述结构进行化学 修饰所获得的各种衍生物，这些衍生物与曲金刚胺具有相同或相似的结构母核；对所述结 构进行化学修饰或直接合成制备的，对所述化合物的母核结构进行简化或增大修饰所得， 与所述曲金刚结构化合物母核结构不同或和在生物活性方面具和曲金刚有类似性或相关 性的各类化合物。
4.根据权利要求3所述衍生物和类似物，其特征是所述结构的衍生物和类似物的无 机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或复盐和它们的前药。
5.一种根据权利要求1、2、3和4所述衍生物和类似物，其特征是在作为抗肿瘤药物 的应用，活性成分为化学结构
图1中曲金刚胺及所述衍生物和类似物化合物，其单独或与 已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0. 001mg/kg-2. 50g/kg (静脉、腹腔或口 服给药)；其中该肿瘤来自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、 子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈 瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、 成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、 恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细 胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细 胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或和霍奇金病。
6.根据权利要求5所述衍生物和类似物的应用，其特征是其中制备抗肿瘤药理活性 和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至少选自以下 一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施 用，包括环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺钼、卡钼、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、 依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5-氨杂胞苷、5-氟尿嘧啶、 甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米 托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、 他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他 汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非 昔布、阿拉诺新、视黄醛、托可维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α - 二氟甲基 鸟氨酸、芬维A胺、Ν-4-羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ara-C, CB-64D、CB-184、 ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Here印tin、Rituxan, Gamcitabine, ABT—378、AG1776、BMS_232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、 R115777、SCH66336、L-778，123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine 或 禾口 Valecoxib0
7.一种根据权利要求5和6所述衍生物和类似物的应用，其特征是在治疗与肿瘤相 关或其它疾病伴有肿瘤疾病的应用，包括病毒引起的疾病和免疫力低下的治疗，广谱抗菌， 抗真菌和治疗由细菌，真菌引起的疾病、包括对细菌感染疾病和真菌感染疾病的药物的应 用，及制备药理上可接受的盐和前药的应用，与其它已知的抗菌或和抗真菌药物配伍使用。
8.根据权利要求5、6和7所述衍生物和类似物的应用，其特征是给药方式包括口 服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或和局部途径。
全文摘要
本发明公开一种发明涉及具有金刚烷结构的药物曲金刚胺及其金刚烷衍生物和类似物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。具下列结构，并由所述结构产生的衍生物和类似物与所述化合物母核结构相同、不同或和在生物活性方面具有和所述化合物有类似性或相关性的各类化合物及所述结构的无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或复盐和它们的前药。其中抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤药物配合使用，在治疗与肿瘤相关或其它疾病伴有肿瘤疾病的应用，包括治疗病毒、细菌和真菌引起的疾病，神经系统疾病，内分泌系统疾病、免疫系统疾病等与其他药物配伍一起施用。
文档编号A61P31/04GK102070481SQ20101056112
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月11日 优先权日2009年6月11日
发明者徐利锋 申请人:辽宁利锋科技开发有限公司