聚谷氨酸盐-氨基酸轭合物及方法

专利名称：聚谷氨酸盐-氨基酸轭合物及方法
技术领域：
本发明一般地涉及具有侧链官能团的生物相容性水溶性聚合物及其制备方法，并 具体地涉及可用于药物、生物分子和显像剂输送等各种应用的聚谷氨酸盐氨基酸轭合物。相关领域描述已经使用多种体系来输送药物、生物分子和显像剂。例如，这样的体系包括胶囊、 脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。已经表征和研究了多种基于聚酯的生物可降解体系。聚乳酸(PLA)、聚羟基乙 酸(PGA)及其共聚物聚乳酸共羟基乙酸(PLGA)是用于药物输送应用的设计和性能的 一些最充分表征的生物材料。参见 Uhrich，K. E. ；Cannizzaro, S. Μ. ；Langer, R. S. and Shake she 1 f，K. Μ·“ Po lymeri c Systems for Controlled Drug Release (用于药物控释的聚 合物体系)· "Chem. Rev. 1999,99, 3181—3198 禾P Panyam J, Labhasetwar V. "Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue (向细胞禾口组织输 送药物和基因的生物可降解纳米颗粒).” Adv Drug Deliv Rev. 2003, 55, 329-47 0另外， 已经广泛使用甲基丙烯酸2-羟丙酯(HPMA)生产应用于药物输送的聚合物。也已经研究 了基于聚原酸酯的生物可降解体系。参见Heller，J. ；Barr, J. ；Ng, S. Y. ；Abdellauoi, K.S. and Gurny,R. "Poly (ortho esters) :synthesis,characterization,properties and uses(聚(原酸酯)合成、表征、性能及应用).” Adv. Drug Del. Rev. 2002，54，1015-1039。 也已经研究了聚酐体系。这样的聚酐体系通常是生物相容的并且可以在体内降解成相对 无毒的化合物，该化合物作为代谢物从身体消除。参见Kumar，N. ；Langer, R. S. and Domb, A. J. "Polyanhydrides :an overview ( MM^M ). "Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54,889—91。基于氨基酸的聚合物也已经被视为新生物材料的潜在来源。已经研究了具有良好 生物相容性的聚氨基酸以输送低分子量化合物。已经确认了数量较少的聚谷氨酸和共聚 物作为药物输送的候选物质。参见Bourke，S. L. and Kohn, J. "Polymers derived from the amino acid L-tyrosine :poIycarbonates, polyarylates and copolymers with poly (ethylene glycol)(源自氨基酸L-酪氨酸的聚合物聚碳酸酯，多芳基化合物以及与 聚(乙二醇)的共聚物)· "Adv. Drug Del. Rev.，2003，55，447-466。所给予的疏水性抗癌药和治疗蛋白及多肽的生物利用度通常很低。这样的低生物 利用度可能是由于疏水性药物和水溶液的双相溶液的不相容性和/或这些分子通过酶降 解从血液循环的快速消除。增加所给予蛋白及其它小分子药剂的效能的一项技术需要将所给予药剂与诸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物轭合，这能够在体内提供防止酶降解的保 护。这样的“PEG化(PEGylation) ”通常改善循环时间并因此改善所给予药剂的生物利用度。然而，PEG在某些方面有缺点。例如，因为PEG是线形聚合物，与支化聚合物相比， 由PEG提供的空间保护有限。PEG的另一缺点是它通常容易在其两端衍生化。这会限制能
够与PEG轭合的其它功能性分子(例如有助于向特定组织输送蛋白或药物的那些)的数目。聚谷氨酸(PGA)是使疏水性抗癌药增溶的聚合物的另一选择。已经报道了多 种与 PGA 轭合的抗癌药。参见 Chun Li. "Poly (L-glutamic acid) -anticancer drug conjugates (聚(L_ 谷氨酸)-抗癌药轭合物).” Adv. Drug Del. Rev.，2002，54，695-713。 然而，目前FDA没有批准任何一种。从太平洋紫杉树的树皮中提取的紫杉醇(Paclitaxel) (Wani et al. "Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from taxus brevifolia(植物抗月中瘤剂· VI.来自红豆杉的新抗白 血病和抗肿瘤剂紫杉酚的分离和结构).，，J Am Chem Soc. 1971，93，2325-7)，是FDA批准用 于治疗卵巢癌和乳腺癌的药物。然而，与其它抗癌药相似，由于其疏水性和在水溶液中的 难溶性，紫杉醇的生物利用度也低。使紫杉醇增溶的一种方式是将它配制在Cremophor-EL 禾口无水乙醇(1 1，ν/ν)的、混合物中(Sparreboom et al. "Cremophor EL—mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood :Clinical Pharmacokinetic Implications (人类血液中Cremophor EL介导的紫杉醇分布的改变临床药物动力学 推断).”Cancer Research 1999，59，1454-1457)。这样的药剂目前可以以Taxol 商购 (Bristol-Myers Squibb)。使紫杉醇增溶的另一方法是通过使用高速剪切均质化进行乳 化((Constantinides et al. "Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel (紫杉醇的可通过滤器消毒的乳剂的配 方开发和抗肿瘤活性)."Pharmaceutical Research 2000，17，175-182))。最近，已经在一 些临床试验中提出聚合物-紫杉醇轭合物(Ruth Duncan "The Dawning era of polymer therapeutics (^WS 0J )· "Nature Reviews Drug Discovery 2003,2, 347-360)。更近地，已经将紫杉醇与人白蛋白配制成纳米颗粒并已在临床研究中使用 (Damascelli et al. “Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007) :Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal preliminary evidence of clinical activity(用并入到白蛋白纳米颗粒(ABI-007)中 的不含聚氧乙烯化蓖麻油的紫杉醇进行的动脉内化疗头颈和肛管鳞状细胞癌患者的II 期研究临床活性的初步证据).”Cancer. 2001，92，2592-602，和 Ibrahim et al. “Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free， protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel (不含Cremophor、蛋白稳定的紫杉醇纳米颗粒 药剂ABI-007的I期及药物动力学研究).” Clin Cancer Res. 2002，8，1038-44)。这一药 剂目前可以以 Abraxane 商购(American Pharmaceutical Partners，Inc.)。核磁共振成像(MRI)是疾病的诊断和进程确定中的重要工具，因为它是非侵入和非福身寸的(参见 Bulte et al. "Magnetic resonance microscopy and histology of the CNS(CNS 的核磁共振显微术和组织学)."Trends in Biotechnology 2002,20, S24-S28) 尽管能够获得组织的图像，但是具有造影剂的MRI显著改善其分辨率。然而，适用于MRI造 影剂的顺磁金属离子通常有毒。降低毒性的方法之一是用诸如二亚乙基三胺五乙酸分子 (DTPA)的多配位基分子与这些金属离子螯合。FDA在1988年批准Gd-DTPA用于临床用途， 并且目前可以以Magnevist 商购。FDA批准了其它的Gd螯合物并可以商购，而很多其它的 在开发之中(参见Caravan et al. "Gadolinium(III) Chelates as MRI Contrast agents Structure, Dynamics, and Applications (作为 MRI 造影剂的钆(III)螯合物结构,动力 学和应用)· ” Chem. Rev. 1999，99，2293-2352)。然而，由于缺乏特异性，Gd-DTPA对于靶向肿瘤组织并不理想。在经由IV注射给 予Gd-DTPA时，其自发并且快速地扩散到组织的血管外空间。因此，通常需要大量的造影 剂以产生合理的对比度图像。此外，它经由肾脏过滤很快消除。为了避免扩散和过滤，已 经开发出大分子 MRI 造影剂(参见 Caravan et al. "Gadolinium(III)Chelates as MRI Contrast agent :Structure, Dynamics, and Applications (作为 MRI 造影剂的轧(III)螯 合物结构，动力学和应用).”Chem. Rev. 1999，99，2293-235 。这些大分子MRI造影剂包括 蛋白 MRI 螯合物(参见 Lauffer et al. "Preparation and Water Relaxation Properties of Proteins Labeled with Paramagnetic Metal Chelates ( ffiJIiil^M^ n^^feiS
白的制备和水驰豫性能).” Magn，Reson. Imaging 1985，3，11-16)、多糖MRI螯合物(参见 Sirlin et al. "Gadolinium-DTPA-Dextran :A Macromolecular MR Blood Pool Contrast agent (钆-DTPA-右旋糖苷大分子 MR 血池造影剂).”Acad Radiol. 2004，11，1361-1369) 和聚合物-MRI 螯合物(参见 Lu et al."Poly(L-glutamic acid) Gd (III)-DOTA conjugate with a Degradable Spacer for Magnetic Resonance Imaging(用于核磁共振成像的具 有可降解间隔区的聚(L-谷氨酸)Gd (III)-DOTA轭合物)."Bioconjugate Chem. 2003, 14,715-719 L^lMWen et al. "Synthesis and Characterization of Poly(L-glutamic acid) Gadolinium Chelate :A New Biodegradable MRI Contrast agent ( M 谷氨酸) 钆螯合物的合成与表征新的生物可降解的MRI造影剂)."Bioconjugate Chem. 2004，15， 1408-1415)。最近，已经开发了组织特异性MRI造影剂(参见Weinmarm et al. "Tissue-specific MR contrast agents (组织特异性 MR 造影剂).，，Eur. J. Radiol. 2003，46，33-44)。然而，尚未在临床应用中报道肿瘤特异性MRI造影剂。已 经报道纳米尺寸的颗粒经由增强的渗透和滞留(EPR)效应而靶向肿瘤组织(参见 Brannon-Peppas et al. "Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy ( 症治疗的纳米颗粒和靶向体系).” ADDR 2004，56，1649-1659)。发明概述相对疏水的显像剂和药物(如某些疏水性抗癌药、治疗蛋白和多肽)通常生物利 用度低。据信该问题至少部分是由于这些显像剂和药物在水体系中的溶解度低。某些可以 酶降解的药物生物利用度也低，因为它们在循环系统中降解较快而导致从身体快速消除。本发明人已经发现能够与诸如显像剂和/或药物的多种药剂轭合的一系列新颖 的聚谷氨酸盐-氨基酸。在某些实施方案中，聚合物和所得轭合物优先在某些组织(如肿瘤组织)积聚，从而可用于向身体的特定部分(如肿瘤)输送药物(如抗癌药)和/或显 像剂。在某些实施方案中，聚合物和所得聚合物轭合物形成纳米颗粒，所述纳米颗粒通过将 显像剂和/或药物以分子水平分散而使其在水体系中有效增溶，从而增加功能性和/或生 物利用度。一实施方案提供包含如下所述的通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合 物轭合物，其中每一 η独立地是1或2 ；每一 A1是氧或NR5 ；每一 A2是氧；R1和R2各自独 立地选自C1,烷基、C6_20芳基、铵、碱金属、多配位基配体、具有受保护的氧原子的多配位基 配体前体或包含药剂的化合物；其中所述药剂选自抗癌药、靶向药、光学显像剂或磁共振显 像剂；其中R1和R2中的至少一个是包含药剂的基团；R3和R4各自独立地选自氢、铵或碱金 属；其中所述聚合物轭合物包含的药剂量基于药剂与聚合物轭合物的质量比为至50% (重量/重量)；R5为氢或CV4烷基；并且其中选择药剂的量、通式(I)重复单元的百分比和 通式(II)重复单元的百分比以使聚合物轭合物的溶解度大于包含基本相同量药剂的对照 聚谷氨酸轭合物的溶解度，当在22°C下在0. 9重量％的NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚 合物轭合物的测试聚合物轭合物溶液在较宽的PH范围内具有大于对照测试聚谷氨酸轭合 物溶液的光学透明度时，所述聚合轭合物溶解度更大。另一实施方案提供上述聚合物轭合物的制备方法，包括将聚合反应物溶解或部分 溶解在溶剂中以形成溶解或部分溶解的聚合反应物；以及使溶解或部分溶解的聚合反应物 与第二反应物反应，其中所述第二反应物包含多配位基配体、具有受保护的氧原子的多配 位基配体前体和包含药剂的化合物中的至少一种。另一实施方案提供药物组合物，其包含本文所述的聚合物轭合物，并且还包含药 物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中的至少一种。另一实施方案提供治疗或改善疾病或疾病状态的方法，包括向有需要的哺乳动物 给予有效量的本文所述的聚合物轭合物。另一实施方案提供诊断疾病或疾病状态的方法，包括向哺乳动物给予有效量的本 文所述的聚合物轭合物。另一实施方案提供本文所述的聚合物轭合物在制备用于治疗或改善疾病或疾病 状态的药物中的用途。另一实施方案提供本文所述的聚合物轭合物在制备用于诊断疾病或疾病状态的 药物中的用途。下文将更详细地描述这些和其它的实施方案。附图简述

图1例示制备聚(、-L-天冬氨酰谷氨酰胺)的反应式。图2例示制备聚(Y -L-天冬氨酰谷氨酰胺)-聚L-谷氨酸的反应式。图3例示制备聚(Y -L-天冬氨酰谷氨酰胺)的另一反应式。图4例示制备聚(Y -L-谷氨酰基谷氨酰胺)的反应式。图5例示制备聚(Y-L-谷氨酰基谷氨酰胺)_聚L-谷氨酸的反应式。图6例示制备PGA-97-A-德克萨斯红的反应式。图7例示制备PGA-97-A-DTPA的反应式。图 8 例示制备 PGA-97-A-DTPA_Gd(III)的反应式。
图9例示制备PGA-A-PTX的一般反应式。图10例示制备PGA-G-PTX的一般反应式。图11例示C2’ -紫杉醇-谷氨酸和C7-紫杉醇-谷氨酸的化学结构及其HPLC和 LC-MS时间。图12例示制备PGA-97-G-27的反应式。图 13 示出例示 PGA-44-A-20、PGA-97-A-20 和 PGA (97k) -PTX-20 (对照)在若干不 同浓度下对B16F0黑素瘤细胞增殖的效果的图。图14示出例示PGA-97-A-10、PGA(97k)-PTX-10、聚(γ _L_天冬氨酰谷氨酰胺)钠 盐和紫杉酚在若干不同药物浓度下对B16F0黑素瘤细胞增殖的效果的图。图15示出例示在裸nu/nu小鼠中的B16F0黑素瘤肿瘤上PGA-44_A_19和紫杉酚 的紫杉醇血浆浓度随时间变化的图。图16示出例示在裸nu/nu小鼠中的B16F0黑素瘤肿瘤上PGA_44_A_19和紫杉酚 的紫杉醇肿瘤浓度随时间变化的图。图17示出例示在用PGA-21-G-20、PGA-32-G_20、Abraxane和生理盐水在各自的最 大耐受剂量下处理裸nu/nu小鼠时的体重改变(％)随时间变化的图。图18示出例示PGA-21-G-20、PGA-32-G_20、Abraxane和生理盐水在其各自的最大 耐受剂量下对裸nu/nu小鼠中的B16F0转化的EGF黑素瘤肿瘤的抗肿瘤效果随时间变化的图。图19示出例示在用PGA-97-G-20、紫杉酚、Abraxane和生理盐水在其各自的最大 耐受剂量下处理裸nu/nu小鼠时的体重改变(％ )随时间变化的图。图20示出例示PGA-97-G-20、紫杉酚、Abraxane和生理盐水在其各自的最大耐受 剂量下对裸nu/nu小鼠中的B16F0转化的EGF黑素瘤肿瘤的抗肿瘤效果随时间变化的图。图21示出例示在用PGA-32-G-20、PGA (32k)-PTX-20和生理盐水在其各自的最大 耐受剂量下处理裸nu/nu小鼠时的体重改变(％ )随时间变化的图。图22示出例示PGA-32-G-20、PGA (32k)-PTX-20和生理盐水在其各自的最大耐受 剂量下对裸nu/nu小鼠中的B 16F0转化的EGF黑素瘤肿瘤的抗肿瘤效果随时间变化的图。图23示出例示磷酸盐缓冲液中在ang/mL的聚合物-紫杉醇轭合物浓度下紫杉醇 释放随时间变化的图。图24示出例示血菜中PGA-21-G-19、PGA-32-G-19、PGA-97-G-24和紫杉酚的紫杉 醇浓度随时间变化的图。图25示出例示肿瘤中PGA-21-G-19、PGA-32_G_19、PGA-97-G-24和紫杉酚的紫杉 醇浓度随时间变化的图。图 26 示出例示 PGA-97-A-DTPA-Gd (III)和 Omni scan (钆双胺)对裸 nu/nu 小鼠 中B16F0黑素瘤肿瘤的肿瘤积聚效果随时间变化的图。图27例示PGA-44-A-20的冷冻断裂电子显微图象的复制图。图28示出例示静态光散射(粒径)与PGA-44-A-20和PGA-97-A-20的浓度的关 系图。图四示出例示静态光散射(粒径)与PGA-21-G-20和PGA-32-G-20的浓度的关 系图。
优选实施方案详述术语“酯”在此以其通常的含义使用，并因此包括具有通式_(R)n-C00R’的化学部 分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)或杂脂环基(通 过环碳连接)，并且其中η为0或1。术语“酰胺”在此以其通常的含义使用，并因此包括具有通式-(R)n-C(O)NHR' 或-(R)n-NHC(O)R'的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过 环碳连接)或杂脂环基(通过环碳连接)，并且其中η为0或1。酰胺可以被包括在连接于 如本文所述的药物分子的氨基酸或肽分子中，从而形成药物前体。在此公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链都能够酯化或酰胺化。用来实现 这一目标的操作和具体基团是本领域技术人员已知的，并且能够轻易地在诸如Greene and ffuts, Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基团)，3rd Ed. ,John Wiley & Sons，New York，NY，1999的参考文献来源中找到，在此将其整体引入作为参考。本文所用的“烷基”是指包含完全饱和(无双键或三键)的烃基团的直链或支链 烃链。烷基可以含有1至20个碳原子(每当出现在本文中时，诸如“1至20”的数字范围 是指给定范围内的每一整数；例如，“1至20个碳原子”意为烷基可以由1个碳原子、2个碳 原子、3个碳原子等等直至并包括20个碳原子组成，尽管本定义也包括没有指定数字范围 的术语“烷基”的情况)。烷基也可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基也 可以是具有1至5个碳原子的低级烷基。可以将化合物的烷基指定为"C1-C4烷基”或类似 的指定。仅以实例的方式，"C1-C4烷基”表明在烷基链中有一至四个碳原子，S卩，烷基链选自 甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以被取代或不被取代。被取代时，取代基是一个或多个基团，其各自独立地 选自烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂 环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤 素、羰基、硫代羰基、O"氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰 基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亚磺酰胺基、N-亚磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、0-羧 基、异氰酸基、硫氰酸基(thiocyanato)、异硫氰酸基(isothiocyanato)、硝基、甲硅烷基、 亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤烷基、卤烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷亚磺酰胺 基或包括单和双取代氨基及其受保护的衍生物的氨基。每当取代基被描述为“被任选地取 代”时，该取代基可以用上述取代基之一取代。“顺磁金属螯合物”是其中配体与顺磁金属离子结合的络合物。实例包括，但 不限于，1，4，7，10_ 四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-Gd(III)、DOTA-钇-88、 DOTA-铟-111、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA) -Gd (III)、DTPA-钇-88、DTPA-铟 _111。“多配位基配体”是本身能够经由两个或多个连接点通过例如配位共价键与金属 离子结合的配体。多配位基配体的实例包括，但不限于二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂 环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、(1，2-亚乙基二氨基)四乙酸盐(EDTA)、乙二胺、2， 2，- 二吡啶(bipy)、l，10-菲咯啉(phen)、1，2-双(联苯膦基)乙烷(DPPE)、2，4-戊烷二 酮(acac)和草酸盐(ox)。“具有受保护的氧原子的多配位基配体前体”是用适当的保护基团保护的、包含氧原子的多配位基配体，所述氧原子如羧基的单键结合氧原子。适当的保护基包团括但不限 于低级烷基、苄基和甲硅烷基。一实施方案提供包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物轭合物
权利要求
1.包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物轭合物
2.如权利要求1所述的聚合物轭合物，其中每一A1是氧。
3.如权利要求2所述的聚合物轭合物，其中R1和R2各自独立地选自碱金属、多配位基 配体、具有受保护的氧原子的多配位基配体前体或包含药剂的化合物。
4.如权利要求2所述的聚合物轭合物，其中R1和R2各自独立地选自碱金属或包含药 剂的化合物。
5.如权利要求2所述的聚合物轭合物，其中包含所述药剂的所述化合物还包括连接基团。
6.如权利要求2所述的聚合物轭合物，其还包括通式(III)重复单元
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中R3和R4均为碱金属。
8.如权利要求7所述的聚合物轭合物，其中所述碱金属是钠。
9.如权利要求1至6中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述药剂是抗癌药。
10.如权利要求9所述的聚合物轭合物，其中R3和R4是碱金属。
11.如权利要求10所述的聚合物轭合物，其中所述碱金属是钠。
12.如权利要求9所述的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物包含基于所述抗癌药 与所述聚合物轭合物的质量比为约5%至40%重量比的抗癌药。
13.如权利要求9所述的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物包含基于所述抗癌药 与所述聚合物轭合物的质量比为约10%至30%重量比的抗癌药。
14.如权利要求9所述的聚合物轭合物，其中所述抗癌药选自紫杉烷类、喜树碱或阿霉ο
15.如权利要求14所述的聚合物轭合物，其中所述抗癌药是喜树碱。
16.如权利要求14所述的聚合物轭合物，其中所述抗癌药是阿霉素。
17.如权利要求14所述的聚合物轭合物，其中所述抗癌药是紫杉烷类。
18.如权利要求17所述的聚合物轭合物，其中所述紫杉烷类选自紫杉醇或多西紫杉
19.如权利要求18所述的聚合物轭合物，其中所述紫杉烷类是多西紫杉醇。
20.如权利要求18所述的聚合物轭合物，其中所述紫杉烷类是紫杉醇。
21.如权利要求20所述的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物包含基于所述抗癌药 与所述聚合物轭合物的质量比为约5%至40%重量比的紫杉醇。
22.如权利要求20所述的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物包含基于所述抗癌药 与所述聚合物轭合物的质量比为约10%至30%重量比的紫杉醇。
23.如权利要求20所述的聚合物轭合物，其中所述紫杉醇在连接于C2’-碳上的氧原 子处与所述通式(I)重复单元轭合。
24.如权利要求20所述的聚合物轭合物，其中所述紫杉醇在连接于C7-碳上的氧原子 处与所述通式(I)重复单元轭合。
25.如权利要求1至6中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述药剂是磁共振显 像剂。
26.如权利要求25所述的聚合物轭合物，其中R3和R4是碱金属。
27.如权利要求沈所述的聚合物轭合物，其中所述碱金属是钠。
28.如权利要求25所述的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物包含基于所述磁共振 显像剂与所述聚合物轭合物的质量比为约5%至40%重量比的磁共振显像剂。
29.如权利要求25所述的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物包含基于所述磁共振 显像剂与所述聚合物轭合物的质量比为约10%至30%重量比的磁共振显像剂。
30.如权利要求25所述的聚合物轭合物，其中所述磁共振显像剂包含Gd(III)化合物。
31.如权利要求30所述的聚合物轭合物，其中所述Gd(III)化合物包含
32.药物组合物，其包含权利要求1至31中任一权利要求所述的聚合物轭合物以及选 自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中的至少一种。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其形式为可注射液体。
34.权利要求1至31中任一权利要求所述的聚合物轭合物或权利要求32所述的药物 组合物在制备治疗或改善疾病或疾病状态的药物中的用途。
35.权利要求1至31中任一权利要求所述的聚合物轭合物或权利要求32所述的药物 组合物在制备诊断疾病或疾病状态的药物中的用途。
36.如权利要求34或35所述的用途，其中所述疾病或疾病状态是癌症。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述癌症是黑色素瘤。
38.权利要求1至31中任一权利要求所述的聚合物轭合物的制备方法，其包括将聚合 反应物溶解或部分溶解在溶剂中以形成溶解或部分溶解的聚合反应物；以及使所述溶解或 部分溶解的聚合反应物与第二反应物反应，其中所述第二反应物包含所述多配位基配体、 所述具有受保护的氧原子的多配位基配体前体和包含所述药剂的所述化合物中的至少一
39.如权利要求38所述的方法，其中所述溶剂是DMF。
40.如权利要求38或39所述的方法，其还包括在催化剂的存在下使所述溶解或部分溶 解的聚合反应物反应。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述催化剂是DMAP。
42.如权利要求38或39所述的方法，其还包括在偶联剂的存在下使所述溶解或部分溶 解的聚合反应物反应。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙 基)-碳二亚胺或1，3- 二环己基碳二亚胺。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述偶联剂是1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)-碳 二亚胺。
45.如权利要求42所述的方法，其中所述偶联剂是1，3_二环己基碳二亚胺。
全文摘要
制备了包含通式(I)和(II)重复单元的多种生物可降解的聚谷氨酸盐-氨基酸。这样的聚合物可用于药物、生物分子和显像剂输送等各种应用。
文档编号A61K49/12GK102125695SQ20101056570
公开日2011年7月20日 申请日期2006年12月1日 优先权日2005年12月5日
发明者付晓丽, 俞磊, 冯中灵, 桑·范, 桑吉博·库马尔·达斯, 王兴和, 赵刚 申请人:日东电工株式会社