专利名称：包含非诺贝酸和/或其盐的口服药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及固体剂型，其包含244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种。
背景技术：
244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，也称作“非诺贝特”，属于氯贝特家族，是一种调血脂剂。非诺贝特在例如U. S. 3，907，792，4，895，726， 6，074，670和6，277，405中进行了描述。非诺贝特在商业上可以是很多不同的制剂，用于治疗成人内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。非诺贝特的活性代谢产物是 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，其也称作非诺贝酸。一种与氯贝特，例如非诺贝特有关的攻击是这些化合物是疏水性的，并且难溶于水。因此，这些化合物的生物利用度(即，它们在消化道中的吸收)比较低。由于疏水性质和非诺贝特在水中的难溶性，在患者摄取食物后非诺贝特在患者的消化道中的吸收增加 (当与患者在禁食条件下摄取非诺贝特相比)。当比较非诺贝特在进食和禁食条件下的生物利用度时，食物效应是不希望的。此外，患者的顺应性是具有食物效应的药物的一个问题，因为患者必须同等地施用药物和摄取食物。近来，已经使用复合技术来克服与非诺贝特有关的食物效应问题。与非诺贝特相反，非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度。但是，溶解度的增强会导致与控制非诺贝酸，非诺贝酸的盐或缓冲的非诺贝酸有关的问题(例如，Cmax超出了包含非诺贝特的参照药物组合物可接受的(认可)的范围)。例如在美国专利申请2005/0148594中描述了包含无定形非诺贝酸的立即释放剂型。如本文所报导，当施用于患者时，包含无定形非诺贝酸的制剂显示了相当于所述公开申请的实施例6所述的包含非诺贝特的胶囊两倍的生物利用度。因此，考虑到上述溶解度的不同，即，不能用非诺贝酸简单地替换该剂型中的非诺贝特。因此，本领域需要包含非诺贝酸、非诺贝酸的盐和/或缓冲的非诺贝酸的固体剂型，其中以这样的方法控制非诺贝酸、非诺贝酸的盐和/或非诺贝酸的缓冲物的释放，以使得当给患者施用所述固体剂型时，所述固体剂型的Cmax不超过包含非诺贝特的参照药物组合物的Cmax的125%。当所述固体剂型的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125%时， 期望所述固体剂型将会提供与参照药物组合物相当的安全性。处于效力方面的原因，本领域也需要非诺贝酸，非诺贝酸的盐和/或非诺贝酸的缓冲物的固体剂型，其显示了与参照药物组合物的AUC类似的AUC。此外，本领域需要非诺贝酸，非诺贝酸的盐和/或缓冲的非诺贝酸的固体剂型，当在进食或禁食条件下施用于患者时没有显著的食物效应。该固体剂型通过给予患者柔性以在进食或禁食条件下服用所述固体剂型来改善患者的顺应性。但是，发展这些固体剂型的时间和资源是足够的。需要在适当的动物模型和/或人类患者中试验该固体剂型。在该试验中，该固体剂型不能达到适当的Cmax和/或AUC，需要随后进行一轮体外试验和体内试验。 因此，如果一个或多个模型可以描述相互关系并提供固体剂型的体外性质和体内应答(例如食物效应、生物等效和Cmax)之间的关系，那么对于本领域技术人员就是有用的。这些模型将会减少发展出这些固体剂型所需的时间和资源的量。此外，这些模型可以提供一种发展和筛选固体模型的指导的程序。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是2- [4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2- [4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一 pH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是(a)在三十(30)分钟小于或等于70% ;(b)在三十 (30)分钟至少0.9%和在三十(30)分钟小于或等于70% ； (c)在六十(60)分钟小于或等于80% ； (d)在六十(60)分钟至少7. 0%和在六十(60)分钟小于或等于80% ； (e)在三十 (30)分钟至少0.9%并小于或等于70%和在六十(60)分钟至少7.0%并小于或等于80%; (f)在九十(90)分钟小于或等于90% ；或(g)在三十(30)分钟至少0.9%并小于或等于 70%，在六十(60)分钟至少7.0%并小于或等于80%和小在九十(90)分钟于或等于90%。在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(g))显示了不超过参照药物组合物的Cmax的125%的Cmax。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即 (a)-(g))的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax ； (2)参照药物组合物的Cmax的至少 125%； (3)参照药物组合物的Cmax的至少1250%; (4)参照药物组合物的Cmax的至少115%; (5)参照药物组合物的Cmax的至少110% ； (6)参照药物组合物的Cmax的至少105% ； (7)参照药物组合物的Cmax的至少100% ；⑶参照药物组合物的Cmax的至少95% ； (9)参照药物组合物的Cmax的至少90%; (10)参照药物组合物的Cmax的至少85%;或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80%。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(g))的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65%; (2)参照药物组合物的AUC的至少70%; (3)参照药物组合物的AUC的至少75% ； (4)参照药物组合物的AUC的至少80% ； (5)参照药物组合物的AUC 的至少85% ； (6)参照药物组合物的AUC的至少90% ； (7)参照药物组合物的AUC的至少 95% ；⑶参照药物组合物的AUC的至少100% ； (9)参照药物组合物的AUC的至少105% ；参照药物组合物的AUC的至少110%;(11)参照药物组合物的AUC的至少115%; (12) 参照药物组合物的AUC的至少120% ；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125%。
在另一个方面，本发明涉及一种一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一 PH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是(a)在0.5小时是至少15.0%并小于或等于57. 0% ； (b)在一(1)小时是至少40. 0%并小于或等于70. 0% ；或(c)在0. 5小时是至少15. 0%并小于或等于57. 0%和在一(1)小时是至少40. 0%并小于或等于70. 0%, 进一步地所述固体剂型的溶解性质与时间的平方根相关。在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型是(1)参照药物组合物的AUC的至少 65%；⑵参照药物组合物的AUC的至少70% ； (3)参照药物组合物的AUC的至少75% ； (4) 参照药物组合物的AUC的至少80% ； (5)参照药物组合物的AUC的至少85% ； (6)参照药物组合物的AUC的至少90% ； (7)参照药物组合物的AUC的至少95% ； (8)参照药物组合物的AUC的至少100% ； (9)参照药物组合物的AUC的至少105% ； (10)参照药物组合物的 AUC的至少110% ； (11)参照药物组合物的AUC的至少115% ； (12)参照药物组合物的AUC 的至少120% ；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125%。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型的AUC是(1)参照药物组合物的 AUC的至少65% ；⑵参照药物组合物的AUC的至少70% ； (3)参照药物组合物的AUC的至少75% ； (4)参照药物组合物的AUC的至少80% ； (5)参照药物组合物的AUC的至少85% ； (6)参照药物组合物的AUC的至少90% ； (7)参照药物组合物的AUC的至少95% ；⑶参照药物组合物的AUC的至少100% ； (9)参照药物组合物的AUC的至少105% ； (10)参照药物组合物的AUC的至少110%; (11)参照药物组合物的AUC的至少115%; (12)参照药物组合物的AUC的至少120% ；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125%。在另一个方面，本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一 PH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是(a)在0. 5小时(三十(30)分钟)至少0. 9%并小于或等于62% ； (b)在一(1)小时至少7. 0%并小于或等于71. 0% ；或(c)在 0. 5小时(三十(30)分钟)至少0. 9%并小于或等于62%和在一(1)小时至少7. 0%并小于或等于71.0%。在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型(S卩，(a)-(c))显示了不超过参照药物组合物的Cmax的125%。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型(即(a)-(o)) 的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax ；⑵参照药物组合物的Cmax的至少125% ； (3)参照药物组合物的Cmax的至少120% ； (4)参照药物组合物的Cmax的至少115% ； (5)参照药物组合物的Cmax的至少110% ； (6)参照药物组合物的Cmax的至少105% ； (7)参照药物组合物的Cmax的至少100%; (8)参照药物组合物的Cmax的至少95%; (9)参照药物组合物的Cmax的至少90%; (10)参照药物组合物的Cmax的至少85%;或(11)参照药物组合物的Cmax的至少 80%。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即，(a)-(c))的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65%; ( 参照药物组合物的AUC的至少70%; C3)参照药物组合物的AUC的至少75 % ； (4)参照药物组合物的AUC的至少80 % ； (5)参照药物组合物的AUC 的至少85% ； (6)参照药物组合物的AUC的至少90% ； (7)参照药物组合物的AUC的至少 95% ；⑶参照药物组合物的AUC的至少100% ； (9)参照药物组合物的AUC的至少105% ； (10)参照药物组合物的AUC的至少110%; (11)参照药物组合物的AUC的至少115%; (12) 参照药物组合物的AUC的至少120% ；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125%。在另一个方面，本发明涉及一种一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一 PH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是(a)在一(1)小时是至少7.0% ;(b) 在两(2)小时是至少16.0%;(c)在三(3)小时是至少在三个半(3. 5)小时是至少28. 0% ； (e)在四(4)小时是至少29. 0% ； (f)在一 (1)小时是至少7. 0%和在两(2) 小时是至少16. 0% ； (g)在一(1)小时是至少7.0%，在两O)小时是至少16. 0%和在三 (3)小时是至少； (h)在一 (1)小时是至少7.0%，在两(2)小时是至少16.0%，在三(3)小时是至少24. 0%和在三个半(3. 5)小时是至少观.0% ； (i)在一(1)小时是至少 7.0%，在两(2)小时是至少16. 0%，在三(3)小时是至少0%，在三个半(3. 5)小时是至少观.0%和在四(4)小时是至少四.0% ； (j)在一(1)小时是小于或等于41.0% ； (k) 在两⑵小时是小于或等于79.0%; (1)在一(1)小时是小于或等于41.0%和在两⑵小时是小于或等于79. 0%;(m)在一(1)小时是7.0%到41.0%; (η)在两(2)小时是16.0% 到79.0% ；或(ο)在一(1)小时是7.0%到41.0%和在两(2)小时是16. 0%到79.0%。在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即，(a)-(o))显示的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125%。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即 (a)-(ο))的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax ； (2)参照药物组合物的Cmax的至少 125% ； (3)参照药物组合物的Cmax的至少120% ； (4)参照药物组合物的Cmax的至少115% ； (5)参照药物组合物的Cmax的至少110% ； (6)参照药物组合物的Cmax的至少105% ； (7)参照药物组合物的Cmax的至少100% ；⑶参照药物组合物的Cmax的至少95% ； (9)参照药物组合物的Cmax的至少90%; (10)参照药物组合物的Cmax的至少85%;或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80%。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(S卩，(a)-(ο))的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65%; ( 参照药物组合物的AUC的至少70%; C3)参照药物组合物的AUC的至少75 % ； (4)参照药物组合物的AUC的至少80 % ； (5)参照药物组合物的AUC 的至少85% ； (6)参照药物组合物的AUC的至少90% ； (7)参照药物组合物的AUC的至少 95% ；⑶参照药物组合物的AUC的至少100% ； (9)参照药物组合物的AUC的至少105% ； (10)参照药物组合物的AUC的至少110%; (11)参照药物组合物的AUC的至少115%; (12) 参照药物组合物的AUC的至少120% ；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125%。在另一个方面，本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一 PH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是(a)在一(1)小时是至少9.0% ； (b) 在两(2)小时是至少21. 0%;(c)在三(3)小时是至少34. 0%;(d)在三个半(3. 5)小时是至少39.0% ； (e)在四(4)小时是至少44.0% ； (f)在一 (1)小时是至少7. 0%和在两(2) 小时是至少21.0% ； (g)在一(1)小时是至少9.0%，在两O)小时是至少21.0%和在三 (3)小时是至少34. 0% ； (h)在一(1)小时是至少9.0%，在两(2)小时是至少21.0%，在三(3)小时是至少34. 0%和在三个半(3. 5)小时是至少39. 0% ； (i)在一(1)小时是至少 9.0%，在两(2)小时是至少21.0%，在三(3)小时是至少34. 0%，在三个半(3. 5)小时是至少39. 0%和在四(4)小时是至少44.0% ； (j)在一 (1)小时是9.0%到41.0% ； (k)在两O)小时是21.0%到79. 0%;或(1)在一(1)小时是9.0%到41.0%和在两O)小时是 21. 0%到 79. 0%。在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(o))显示的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125%。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即
(a)-(ο))的Cmax是⑴小于a参照药物组合物的Cmax；⑵参照药物组合物的Cmax的至少 125% ； (3)参照药物组合物的Cmax的至少120% ； (4)参照药物组合物的Cmax的至少115% ；
(5)参照药物组合物的Cmax的至少110%； (6)参照药物组合物的Cmax的至少105% ； (7)参照药物组合物的Cmax的至少100% ；⑶参照药物组合物的Cmax的至少95% ； (9)参照药物组合物的Cmax的至少90%; (10)参照药物组合物的Cmax的至少85%;或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80%。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(S卩，(a)-(ο))的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65%; ( 参照药物组合物的AUC的至少70%; C3)参照药物组合物的AUC的至少75 % ； (4)参照药物组合物的AUC的至少80 % ； (5)参照药物组合物的AUC 的至少85% ； (6)参照药物组合物的AUC的至少90% ； (7)参照药物组合物的AUC的至少 95% ；⑶参照药物组合物的AUC的至少100% ； (9)参照药物组合物的AUC的至少105% ； (10)参照药物组合物的AUC的至少110%; (11)参照药物组合物的AUC的至少115%; (12) 参照药物组合物的AUC的至少120% ；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125%。在另一个方面，本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中所述固体剂型在双重PH的体外溶出和单一 pH的体外溶出中显示出(a)-10.0到17.0;
(b)-10.0到9. 0 ；或(c)-lO. 0到2. 0的差异；进一步地，其中在两O)小时分别确定在双重pH和单一 pH下的所述溶出。当与禁食状态下给患者口服的所述剂型的AUC比较时，在进食状态下给人类患者口服时，上述固体剂型的AUC没有显著不同。此外，进食状态下所述剂型的AUC除以禁食状态下所述剂型的AUC是(a)0. 7到1. 43 ；或_· 80到1. 25。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的 125%。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax ；⑵参照药物组合物的Cmax的至少125% ；⑶参照药物组合物的Cmax的至少 120% ； (4)参照药物组合物的Cmax的至少115% ； (5)参照药物组合物的Cmax的至少110% ；
(6)参照药物组合物的Cmax的至少105%； (7)参照药物组合物的Cmax的至少100% ；⑶参照药物组合物的Cmax的至少95% ； (9)参照药物组合物的Cmax的至少90% ； (10)参照药物组合物的Cmax的至少85% ；或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80%。在另一个方面，本发明涉及一种一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中所述固体剂型具有的预测的Δ相对Cfflax是(a)-0. 2到+0. 8 ；或(b)_0. 2到+0. 2。当与禁食状态下给患者口服的所述剂型的AUC比较时，在进食状态下给人类患者口服时，上述固体剂型的AUC没有显著不同。此外，进食状态下所述剂型的AUC除以禁食状态下所述剂型的AUC是(a) 0.7到1.43 ；或(b) 0.80到1.25。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125%。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型的Cmax是⑴小于参照药物组合物的Cmax ；⑵参照药物组合物的Cmax 的至少125% ； (3)参照药物组合物的Cmax的至少120% ； (4)参照药物组合物的Cmax的至少 115% ； (5)参照药物组合物的Cmax的至少110% ； (6)参照药物组合物的Cmax的至少105% ； (7)参照药物组合物的Cmax的至少100%; (8)参照药物组合物的Cmax的至少95%; (9)参照药物组合物的Cmax的至少90%; (10)参照药物组合物的Cmax的至少85%;或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80%。在另一个方面，本发明涉及新的包含至少一种活性剂的药物制剂，其中活性剂是 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的盐、缓冲的2- [4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2- [4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一种。在另一个方面，本发明涉及包含至少一种活性剂的新的改变释放的口服药物制剂，其中活性剂是2-[4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4- (4-氯苯甲酰基) 苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐、缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一种。任选地，所述剂型可以包含至少一种控速剂，至少一种包衣，或至少一种控速剂和至少一种包衣的任意组合。在一个进一步的方面中，本发明的改变释放的口服药物组合物可以包含至少一个芯。本发明的制剂的芯可以包含至少一种活性剂。例如，该芯可以包含244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种。可替代地，该芯可以包含至少一种2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4_ (4_氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物。任选地，该芯也可以包含至少一种控速剂。可以用至少一种非控速层、至少一种控速剂、至少一层肠溶衣或其任意组合包围或包被上述芯。可替代地，可以用非控速层包围或包被该芯。可替代地，可以用控速剂包围或包被该芯。可以用非控速层、肠溶衣或非控速剂和肠溶衣的组合。在另一个方面，该芯可以包含惰性基质。可以用244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐、缓冲的 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸、2- [4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一种包被该惰性基质。可以用至少一种非控速层、至少一种控速剂、至少一层肠溶衣或其任意组合包围或包被该包被的基质。例如， 可以通过肠溶衣包被该芯。可替代地，可以用非控速层包围或包被该基质。任选地，可以用至少一种控速剂、至少一层肠溶衣或其任意组合包围或包被该非控速层。可替代地，可以用控速剂包围或包被该基质。可以用非控速层、肠溶衣或非控速剂和肠溶衣的组合。上述改变释放的制剂可以包含至少一种药学可接受的赋形剂。适合在本发明的制剂中使用的任何药学可接受的赋形剂可以使用或包括，例如但不限于，填充剂、粘合剂、 润滑剂、助流剂、增溶剂、悬浮剂、甜味和/或调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、发泡剂、表面活性剂、保湿剂、缓溶剂及其组合。可以在包含活性剂的混合物或包围活性剂的包衣(膜)中使用至少一种控速剂。 当用作包含活性剂的混合物时，在本发明的制剂中使用的控速剂可以是亲水性试剂，疏水性试剂或其组合。此外，本发明的控速剂可以任选地包括药学可接受的赋形剂，其中该赋形剂可以有助于调节亲水和/或疏水性试剂的亲水性和/或疏水性。可以使用的亲水性试剂的例子包括但不限于，纤维素(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素)、 聚氧化乙烯、聚乙二醇、黄原胶、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交联均聚物和共聚物或其组合。可以使用的疏水性试剂包括但不限于，蜡或水不溶性试剂。可以使用的蜡的例子包括但不限于，天然和合成的蜡，例如加拿巴蜡、蜂蜡、小烛树蜡、石蜡及其组合。 可以使用的水不溶性试剂包括但不限于，甲基丙烯酸铵共聚物(例如Eudragit rlioo和 RS100)、纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、丁醋酸纤维素、丙醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit NE30D)、微晶纤维素和磷酸氢钙及其组合。当用作活性剂周围的包衣(膜)时，该控速剂包括但不限于，乙基纤维素(例如Surelease 和Aquacoat E⑶)、 甲基丙烯酸铵共聚物(例如Eudragit RL30D和RS30D)和甲基丙烯酸酯共聚物(例如 Eudragit NE30D)。如上所述，本发明的制剂可以包含一个或多个非控速层、膜或包衣。该试剂中的非控速层的位置并不是关键性的。例如，非控速层可以存在于至少一个芯和肠溶衣或控速剂之间。可替代地，该非控速层可以包围或包被肠溶衣或控速剂。该非控速层可以是由一种或多种聚合物，及本领域已知的其他成分构成，例如但不限于，增塑剂、色素/遮光剂等等。 可以使用的聚合物的例子包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、 乙基纤维素、聚乙烯醇和聚乙二醇。可以使用的增塑剂的例子包括但不限于，聚乙二醇、甘油、三醋汀、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和矿物油。可以使用的色素/遮光剂的例子包括但不限于，水溶性染料、色素和天然产物。同样，如上所述，本发明的制剂也可以包括至少一个肠溶衣。可以在本发明中使用的任意肠溶衣包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的溶液或分散液、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、偏苯三甲酸醋酸纤维素、虫胶及其组合。 此外在本发明的制剂中使用的肠溶衣可以形成单或多层。本领域技术人员可以容易地确定包衣的厚度，但是该包衣必须足以在胃的酸性环境中保护该制剂。本发明的制剂可以进一步包含244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸以外的活性剂。在该制剂内这些其他试剂的位置并不是关键性的。 可替代地，本发明的制剂可以与包含一种或多种244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐和/或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸以外的一种或多种分离的剂型联合施用。可以使用的 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的其他试剂的例子包括但不限于脂调节剂(阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、氯贝酸、烟酸/烟碱酸、torcetrapib、奥来替酚、ω-3酸乙基酯、考来维仑、考来烯胺、依泽替米贝、MD-0727、吉非贝齐或普罗布考)；抗高血压剂(例如，但不限于，氨氯地平、贝那普利、贝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡维地洛、达罗地平、地尔硫革、二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、胍那苄、伊洛前列素、 依贝沙坦、伊拉地平、Iercardinipine、赖诺普利、氯沙坦、米诺地尔、萘必洛尔、尼卡地平、 硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奥马曲拉、酚苄明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地尔、西他生坦、特拉唑嗪、替米沙坦、拉贝洛尔、缬沙坦、氨苯蝶啶、美托洛尔、甲基多巴、雷米普利、 奥美沙坦、噻吗洛尔、维拉帕米、可乐定、纳多洛尔、bendromethiazide、托塞米、氢氯噻嗪、 螺内酯、培哚普利、胼屈嗪、倍他洛尔、呋塞米、喷布洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、 纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哒帕胺、群多普利、阿米洛利、莫昔普利、美托拉宗或缬沙坦)；抗糖尿病剂(例如，但不限于，阿卡波糖、口服胰岛素、醋酸己脲、氯磺丙脲、环格列酮、法格立他扎、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、 glym印iride、米格列醇、吡格列酮、那格列奈、匹马吉定、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氨苯蝶啶或曲格列酮)；减肥剂(例如但不限于，芬特明、苯甲曲秦、苄非他明、安非拉酮、西布曲明、奥利司他或利莫那班)；抗逆转录病毒剂(例如但不限于，安泼那韦、替拉那韦、拉米夫定、茚地那韦、恩曲他滨、阿巴卡韦、恩夫韦地、沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、福沙那韦、甲磺酸地拉夫定、齐多夫定、阿扎那韦、依法韦仑、替诺夫韦、恩曲他滨、去羟肌苷、奈非那韦、奈韦拉平或司他夫定)；抗血小板剂(例如但不限于，阿司匹林、西洛他唑或己酮可可碱)；或维生素、矿物质或维生素和矿物质的组合(例如，但不限于，叶酸、钙或铁)。
附图1显示的是在0. 5，1. 0和2. 0小时的时间点体外溶出差异中体内Cmax食物效应的预测。附图2显示的是在2小时的体外溶出差异中体内Cmax食物效应的预测。附图3显示的是使用单一 pH法测定制剂1-13的溶出性质。附图4显示的是使用双重pH法测定制剂1-13的溶出性质。
具体实施例方式1.定义在本说明书和附属的权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”包括多个，除非上下文清楚地以其他方式描述。因此，例如“一种活性剂”包括单一的活性剂和两种或多种组合的不同活性剂，“一种赋形剂”包括两种或多种赋形剂的组合物，以及单一赋形剂等寸。在本发明的说明书和权利要求中，可以根据下列的定义来使用下述的术语。本文使用的术语“约”是与术语“大约”同义地使用。说明性地，使用术语“约”是指所引证值稍外围的值，大或小10%。因此，使用术语“约”和“大约”的权利要求范围包括了这些剂量。本文使用的术语“AUC”是指活性剂的血浆浓度时间曲线下面积，用梯形法来评价。 术语“AUCt”是指在施用ng · h/mL的单位后，梯形法确定的从时间0到120小时的血浆浓度时间曲线下面积。术语"AUC00”是指从时间0到无穷大时间的血浆浓度时间曲线下面积。 用AUQt+LMT/(-i3)计算AUC00，其中“LMT”是最后可测定的血浆浓度，β是末期消除速率常数。除非本文另有说明，所报告的AUC的值是AUC的中心值。本文使用的术语“活性剂”、“药理活性剂”和“药物”在本文可互换地使用，是指 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。该术语也包括244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐和缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。当使用术语“活性剂”、“药理活性剂”和“药物”时，应当理解为，申请人意欲包括244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸本身和244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐和缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。244-(4-氯苯甲酰基) 苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐包括但不限于，胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、二环己基胺、氨丁三醇、赖氨酸、哌嗪、钙和氨丁三醇。可以用于缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的抗衡离子的例子包括但不限于，氢氧化钙、氢氧化胆碱、二乙基乙醇胺、二乙醇胺、茶碱乙烯双胺、胍、氢氧化镁、葡甲胺、乙醇胺、哌嗪、哌啶、氢氧化钠、三乙胺、氨丁三醇、 苄星青霉素、苯-乙醇胺、腺嘌呤、氢氧化铝、氢氧化铵、胞嘧啶、二乙胺、葡糖胺、鸟嘌呤、烟酰胺、氢氧化钾、氢氧化锌、hydrabamine、三丁胺、丹醇、吡咯乙醇、氢氧化锂、普鲁卡因、维生素B6、三乙醇胺、鸟氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、缬氨酸、丝氨酸、脯氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸或苏氨酸。在制备本发明的固体剂型中使用的活性剂的固态形式并不是关键性的。例如，在制备该固体剂型中使用的活性可以是无定形或晶体。最终的剂型包含至少可检测量的晶体活性剂。可以用粉末χ-射线衍射分析，通过差示扫描热量法或本领域已知的任何其他技术来检测活性剂的晶体性质。如本文所述，当比较两种制剂的AUC时，90%置信度间隔(〃 Cl")在0. 70到 1.43，更优选地，CI是0. 80到1.25之间时，应当认为两种产品、固体剂型或方法是“等效” 的。本文使用的术语“CL/F”是指表观口服清除率，通过AUC除以剂量来计算。本文使用的术语"Cmax”是指所观测到的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的最大血浆浓度。除非另有说明，所报告的Cmax的值是Cmax的中心值。本文使用的术语“延迟释放”是指改变释放的一种类型，其中药物剂型在口服该药物剂型和药物从所述剂型中释放之间显示了时间的延迟。脉冲释放系统(也称作“脉动释放”)和使用本领域技术人员公知的肠溶衣是延迟释放机制的例子。本文使用的短语“ Δ溶出时间”或“ Δ diss/'是指下列式子Adisst =时间t的溶出(使用双重pH法)_时间t的溶出(使用单一 pH法)例如，时间(“t”)可以是0.5小时(30分钟)，1.0小时，2.0小时，等等。本文使用的“ Δ diss0.5/>w"是指用体外溶出试验，测定某一剂型在双重pH下0. 5 小时(30分钟)和所述项统计型在在单一 pH下0. 5小时(30分钟)的体外溶出之间的释放差异获得的值或数字。本文使用的“ AdiSSl.M、w”是指用体外溶出试验，测定某一剂型在双重pH下一⑴小时和所述项统计型在在单一 PH下一(1)小时的体外溶出之间的释放差异获得的值或数字。本文使用的“ Adiss2.M、w”是指用体外溶出试验，测定某一剂型在双重pH下两(2) 小时和所述项统计型在在单一 PH下两O)小时的体外溶出之间的释放差异获得的值或数字。本文使用的短语“在双重pH下的溶出，，，“双重pH”和“双重pH系统”可以在本文中互换使用，是指下表1所述的方法。表 权利要求
1.一种口服药物制剂，所述制剂包含至少一种活性剂，其中所述活性剂是244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸与胆碱所成的盐，并且所述制剂还包含至少一层肠溶衣。
2.权利要求1的制剂，其中所述制剂是一种改变释放的口服药物制剂。
3.权利要求2的制剂，其中所述制剂还包含至少一种控速剂。
4.权利要求2或3的制剂，其中所述至少一层肠溶衣选自甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丁醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、偏苯三甲酸醋酸纤维素、 羧甲基乙基纤维素或虫胶中的一种或多种。
5.权利要求3的制剂，其中所述至少一种控速剂是亲水性试剂、疏水性试剂或其组合。
6.权利要求5的制剂，其中所述亲水性试剂是纤维素、聚氧化乙烯、聚乙二醇、黄原胶、 海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交联均聚物或共聚物。
7.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种药学可接受的赋形剂，所述赋形剂优选选自填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、增溶剂、悬浮剂、甜味和/或调味齐U、防腐齐 、缓冲剂、润湿剂、崩解齐 、发泡齐 、表面活性齐 、保湿剂、增塑齐 、颜料、防结块齐U、 溶剂或其组合。
8.权利要求1-7中任一项的制剂，所述制剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
9.权利要求1-8中任一项的制剂，所述制剂包括二氧化硅胶体和/或硬脂酸富马酸钠。
10.权利要求1-9中任一项的制剂，所述制剂包括滑石和/或柠檬酸三乙酯。
11.联合治疗制剂，所述制剂包含固体剂型的权利要求1-10中任一项的口服药物制剂，以及抗高血压药，所述抗高血压药存在于权利要求1-10中任一项的制剂的固体剂型中，或以分离、独立的形式存在，但与权利要求1-10中任一项的制剂共同给药，所述抗高血压剂优选选自氨氯地平、贝那普利、贝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡维地洛、达罗地平、地尔硫革、二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、胍那苄、伊洛前列素、依贝沙坦、伊拉地平、lercardinipine、赖诺普利、氯沙坦、 米诺地尔、萘必洛尔、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奥马曲拉、酚苄明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地尔、西他生坦、特拉唑嗪、替米沙坦、拉贝洛尔、缬沙坦、氨苯蝶啶、美托洛尔、甲基多巴、雷米普利、奥美沙坦、噻吗洛尔、维拉帕米、可乐定、纳多洛尔、 bendromethiazide、托塞米、氢氯噻嗪、螺内酯、培哚普利、胼屈嗪、倍他洛尔、呋塞米、喷布洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、 吲哒帕胺、群多普利、阿米洛利、莫昔普利、美托拉宗或缬沙坦。
12.联合治疗制剂，所述制剂包含固体剂型的权利要求1-10中任一项的口服药物制剂，以及脂调节剂，所述脂调节剂存在于权利要求1-10中任一项的制剂的固体剂型中，或以分离、独立的形式存在，但与权利要求1-10中任一项的制剂共同给药，所述脂调节剂优选选自阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、氯贝酸、烟酸/烟碱酸、切代讨1~即让、考来替泊、《-3酸乙基酯、考来维仑、考来烯胺、 依泽替米贝、MD-0727、吉非贝齐或普罗布考。
13.权利要求1-12中任一项的制剂，其中当对需要其治疗的患者给药时，所述制剂不表现出食物效应。
全文摘要
本发明涉及口服制剂，所述制剂包含至少一种活性剂，其中所述活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸与胆碱所成的盐，并且所述制剂还包含至少一层肠溶衣。
文档编号A61K9/22GK102172347SQ201010586828
公开日2011年9月7日 申请日期2006年4月7日 优先权日2005年4月8日
发明者C·M·达维拉, D·Y·李, D·勒布隆, K·R·恩, L·E·古斯塔夫森, S·C·亚亚拉曼, T·R·居, Y·高, 朱同 申请人:雅培制药有限公司