专利名称：氟碳化合物囊泡载药制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氟碳化合物囊泡载药载药制剂的制备方法。
背景技术：
囊泡是由两亲分子组成的闭合双层膜，是与细胞膜结构最为相似的表面活性剂 缔合结构。近年来，囊泡作为药物载体、生物膜模型和发展仿生技术的模拟体系得到了 广泛的研究，其作为药物载体，可生物降解、可与细胞亲和、可与组织相容、在人体中 无毒性和无免疫原性、具有一定程度的靶向性、缓释性、可以提高药物的稳定性、降低 药物的毒性，因此囊泡是一种很有前途的药物传递系统。全氟碳化合物是一种携氧能力高、无毒、不含血液有形成份的血液代用品。它 本身可携氧、快速运氧，并且具有扩容作用，可不断向组织供氧，同时可改善休克时的 血液动力学状况。输注氟碳化合物，在局部血流量下降时，血液增加的携氧能力可以部 分弥补下降的血流量，维持脑组织生存必需的供氧并带走二氧化碳。因全氟碳化合物不 含有血液有形成份，由此在疏通微循环，保证组织供氧的同时，还使氧自由基及其产生 其他细胞毒性物质来源有所减少。此外，氟碳化合物还可抑制白细胞的趋化和聚集，延 长激活时间，从而减少氧自由基的释放，达到缓解对脑细胞的过氧化反应。同时可抑制 血小板的聚集，改变血液流变学状况。但由于全氟碳化合物是惰性的，不能溶于血浆 中，故其表面需经活化剂乳化后才可输入机体静脉。因此，研究全氟碳化合物的载药 制剂已成为研究热点(中国发明 专利一种氟碳化合物载药纳米系统及其制备方法，公 开号CN101485890A ；中国发明专利医用全氟化合物乳剂及其制备方法，公开号 CN101014326A)。纵观这些技术，基本是将全氟化碳化合物制备成纳米级的乳液或是将 其制备成水溶性的全氟化碳液，但在制备过程中并不能很好的保证所制备的乳液中全氟 化碳液的有效载药量。
发明内容
本发明的目的之一针对现有技术中存在的缺陷，提供一种氟碳化合物囊泡载药 制剂的制备方法。为实现这样的目的，本发明采用如下技术方案
一种氟碳化合物囊泡载药制剂的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为
a.按重量份计，将10份氟碳化合物溶解于100份乙醇中，充分搅拌混合，配制成氟 碳化合物的乙醇溶液；
b.按重量份计，将1 40份表面活性剂溶解于100份的水中，然后加入助表面活性 剂0-30份，在30 100。C温度下，超声振荡30 90分钟，促成囊泡的形成，得到囊泡 溶液；
C.按重量份计，将5 70份氟碳化合物的乙醇溶液与100份囊泡溶液混合，在惰性 气氛下，以6000 10000转/分钟的转速搅拌5 30分钟，在25。C温度下，静置24小时；然后再离心分离；取上清液，即得到氟碳化合物囊泡载药制剂。上述的氟碳化合物为全氟环醚、全氟辛基溴、全氟萘烷和全氟甲基环已基哌啶中的至少一种。上述的表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、双 十八烷基二甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、聚乙 二醇辛基苯基醚、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、椰油脂肪酸二乙 醇酰胺、脂肪醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯80-聚氧丙烯30-聚氧乙烯 80、聚氧乙烯100-聚氧丙烯70-聚氧乙烯100和聚氧乙烯20-聚氧丙烯70-聚氧乙烯20 中的至少一种。上述的助表面活性剂为胆固醇、正丁醇，正己醇、正辛醇、丁二醇和丙三醇中 的至少一种。本发明的制备方法简单，可操作性强，能进一步满足生产和应用的需求。本发 明方法产物囊泡可制备成单层，多层结构，其可以通过调节表面活性的种类或浓度来控 制。本发明中采用原料的生物相容性较好，制备出的氟碳化合物囊泡载药制剂可在缺氧 急救药物等方面有很好的应用。
图1为本发明实施例1所得的多层囊泡的透射电镜照片。
具体实施例方式以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对 本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。实施例1
①在一个50ml的烧瓶中，将10份氟碳化合物溶解于100份乙醇中，充分搅拌混合 10分钟，配制成氟碳化合物的乙醇溶液；
②将10份十六烷基三甲基溴化铵和10份十二烷基磺酸钠溶解于100份的水中，然后 加入5份丙三醇，加热升温至40 °C，保持此温度，超声振荡60分钟，促成囊泡的形成；
③将30份氟碳化合物的乙醇溶液与100份囊泡溶液混合，通氮气保护下和转速8000 转/分钟的转速搅拌10分钟，在25 °C温度下，静置24小时。然后将溶液转移到高速离 心机中，以2000转/分钟的转速离心5分钟。取出上层清液，即可制备氟碳化合物囊泡 载药制剂。图1是得到的囊泡的透射电镜照片。由图可见，正、负表面活性剂复配形成的 囊泡为多层结构。制剂外观蓝色澄清液体。动态激光光散射法检测囊泡平均粒径 120.4 nm。实施例2
①在一个50ml的烧瓶中，将10份氟碳化合物溶解于100份乙醇中，充分搅拌混合 10分钟，配制成氟碳化合物的乙醇溶液；
②将40份TritonX-100溶解于100份的水中，然后加入20份正辛醇，加热升温至30 0C,保持此温度，超声振荡90分钟，促成囊泡的形成；③将60份氟碳化合物的乙醇溶液与100份囊泡溶液混合，通氮气保护下和转速2000 转/分钟的转速搅拌30分钟，在25 °C温度下，静置24小时。然后将溶液转移到高速离 心机中，以5000转/分钟的转速离心20分钟。取出上层清液，即可制备氟碳化合物囊 泡载药制剂。制剂外观蓝色澄清液体。动态激光光散射法检测囊泡平均粒径241.6 nm。实施例3
①在一个50ml的烧瓶中，将10份氟碳化合物溶解于100份乙醇中，充分搅拌混合 10分钟，配制成氟碳化合物的乙醇溶液；
②将20份Span-60溶解于100份的水中，然后加入20份胆固醇，加热升温至30°C， 保持此温度，超声振荡90分钟，促成囊泡的形成；
③将20份氟碳化合物的乙醇溶液与100份囊泡溶液混合，通氮气保护下和转速5000 转/分钟的转速搅拌20分钟，在25 °C温度下，静置24小时。然后将溶液转移到高速离 心机中，以7000转/分钟的转速离心15分钟。取出上层清液，即可制备氟碳化合物囊 泡载药制剂。制剂外观蓝色澄清液体。 动态激光光散射法检测囊泡平均粒径187.5 nm。实施例4
①在一个50ml的烧瓶中，将10份氟碳化合物溶解于100份乙醇中，充分搅拌混合 10分钟，配制成氟碳化合物的乙醇溶液；
②将30份双十八烷基二甲基溴化铵溶解于100份的水中，然后加入20份丁二醇，加 热升温至80 °C，保持此温度，超声振荡60分钟，促成囊泡的形成；
③将30份氟碳化合物的乙醇溶液与100份囊泡溶液混合，通氮气保护下和转速8000 转/分钟的转速搅拌30分钟，在25 °C温度下，静置24小时。然后将溶液转移到高速离 心机中，以6000转/分钟的转速离心20分钟。取出上层清液，即可制备氟碳化合物囊 泡载药制剂。制剂外观蓝色澄清液体。动态激光光散射法检测囊泡平均粒径210.6 nm。
权利要求
1.一种氟碳化合物囊泡载药制剂的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为a.按重量份计，将10份氟碳化合物溶解于100份乙醇中，充分搅拌混合，配制成氟 碳化合物的乙醇溶液；b.按重量份计，将1 40份表面活性剂溶解于100份的水中，然后加入助表面活性 剂0-30份，在30 100。C温度下，超声振荡30 90分钟，促成囊泡的形成，得到囊泡 溶液；c按重量份计，将5 70份氟碳化合物的乙醇溶液与100份囊泡溶液混合，在惰性气 氛下，以6000 10000转/分钟的转速搅拌5 30分钟，在25 0C温度下，静置24小 时；然后再离心分离；取上清液，即得到氟碳化合物囊泡载药制剂。
2.根据权利要求1的氟碳化合物囊泡载药制剂的制备方法，其特征在于所述的氟碳化 合物为全氟环醚、全氟辛基溴、全氟萘烷和全氟甲基环已基哌啶中的至少一种。
3.根据权利要求1的氟碳化合物囊泡载药制剂的制备方法，其特征在于所述的表面活 性剂为十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、双十八烷基二甲基溴化铵、 十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、聚乙二醇辛基苯基醚、聚氧乙 烯山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、椰油脂肪酸二乙醇酰胺、脂肪醇聚氧乙烯 醚、月桂醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯80-聚氧丙烯30-聚氧乙烯80、聚氧乙烯100-聚氧丙 烯70-聚氧乙烯100和聚氧乙烯20-聚氧丙烯70-聚氧乙烯20中的至少一种。
4.根据权利要求1的氟碳化合物囊泡载药制剂的制备方法，其特征在于所述的助表面 活性剂为胆固醇、正丁醇，正己醇、正辛醇、丁二醇和丙三醇中的至少一种。
全文摘要
本发明涉及一种氟碳化合物囊泡载药制剂的制备方法，该方法的具体步骤为(1)将氟碳化合物溶于乙醇中，充分搅拌混合，配制成氟碳化合物的乙醇溶液；(2)将表面活性剂溶解于水中，加入助表面活性剂，加热升温，在一定温度下，超声振荡，促成囊泡的形成；(3)将一定量的氟碳化合物的乙醇溶液与囊泡溶液混合，通氮气保护下，充分搅拌混合。静置后，离心分离，取出上层清液，即可制备氟碳化合物囊泡载药制剂。本发明的制备方法简单，可操作性强，能进一步满足生产和应用的需求。本发明制备的氟碳化合物囊泡载药制剂可在缺氧急救药物等方面有很好的应用。
文档编号A61P7/08GK102008442SQ201010586399
公开日2011年4月13日 申请日期2010年12月14日 优先权日2010年12月14日
发明者何丹农, 刘雪峰, 张强, 朱君, 李文放, 林兆奋, 王俊玲, 王虑, 金彩虹 申请人:上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司, 上海长征医院