专利名称：季碳上带有三氟甲基的有机化合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种季碳原子上带有三氟甲基的有机化合物的制备方法。特别是可作为合成药物和液晶产品的中间体的所述有机化合物。
技术背景
虽然制备在1°碳或2°碳上带有三氟甲基的化糊的方法相对而 言较为容易，但是在季碳上引入CF3基团仍是有机合成领域的一项挑战，并且 只有几种方法能够实现这种转化。这些方g括在多步骤方法中使用含有三氟 甲基的构造单元或相对昂贵的三氟甲,试剂。McBee等人描述了一种2-甲基 -3，3,3-三氟丙烯与各种二烯反应制备l-三氟甲募l，-甲,己烯的狄尔斯一阿尔 德反应("Diels-Alder Reactions with Fluorine-containing Olefins."J. Am. Chem. Soc. 1955,77,915)。 Hanzawa等人也报告了相似反应，其中使用2-烷,基l-三氟丙 烯与二烯反应制备l-三氟甲基-l，-乙氧羰环己烯("Constrution of Trifluoromethylated Quaternary Caibons via Diels-Alder Reactions of 2-(Trifluoromethyl)propenoic Acid Derivatives:卸plication to the Synthesis of 16,16，16-Trifluororetinal "J.Org. Chem.1991,56，1718)。 Ruppert，s试剂，三氟甲基三 甲基砝院，已经被用于Mil其与酮，在有机化合物中引入三氟甲基基团，这 是制备在季碳原子上带有CF3基团化合物的第一步，参见Blazejewski等人， '^Radical allylation of trifUoromethylated xanthates:use of DEAD for removing theallyltributyltin excess " Tett.Lett.2001 ，42,859。其它在有机化合物的季碳原子上弓l入 CF3基团的方,括将烷基胺与CF3N02反应(Golitz等,"A New Method for the Introducton of Trifluoromethyl Groups"Chem. Int,Ed.Eng.l977,16,12，854)，将负碳离 子与S"(三氟甲基)二苯并噻吩争i盐(dibenzothiophenium salts)反应(Umemoto 等，'"New Method for Trifluoromethyl of Enolate Anions and Applications to RegjoJDiastereoand Enantioselective Trifluoromethylation. " J.Org.Chem. 1994,59,5692)以及将三氟甲基碘化物与烯胺反应产生a-三氟甲基酮，随后在带 有CF3基团的碳原子上皿化(Balko等,"Total synthesis of (±>8-trifluoromelhyl abscisic acid " Tett.Lett.l999,40,6347)。
—种更加直接的合鹏季碳原子上带有CF3基团的化合物的方法是 将BrF3与二硫代碳酸酯在羧酸酯基团的a位置发生反应，参见Rozen等人， "a-Trifluoromethylation of Secondary and Sterically Hindered Caibo ^lates with Use of BrF3 "J. Org. Chem. 2004,69,7241。 Dmowski等人描述了一种将l,l-环己烷二 羧酸与SF4反应制备l-氟甲,l-三氟甲S^烷烃和l-三氟甲晷l-环己烷繊 的方法("Selective reactions of 1 ，1 "Cycloalkanedicarboxylic acids with SF4. A route to l,l画bis(trifluoromethyl)cycloa!kanes, 1-fluoroformyl-l- (trifluoromethyl) cycloalkanes and 1 "(trifluoromethyl)"l"Cycloalkanecarboxylic acids "J. FT Chem. 2000,102,141 )。
尽管有JJ^展，仍需要提供制备在季碳原子上带有三氟甲基的有 机化，的新的方法。
所有在此弓间的参考文献不仅包括参考文献本身，还包職些参考 文^^f引用的文献。发明内容
本发明的第三个方面包括一种制备在季碳原子上带有三氟甲基的分子的方法，该方法可用下述反应式^/5:<formula>formula see original document page 6</formula>其中(i) R,是吸电子基团，该吸电子基团选自(a)羧酸酯，COOR',其中R'^W ^[ 基、取代烷基、未取代芳基或1一20个碳原子的取代芳基；(b)NQz; (c)SO民其中R是烷基或芳基；(d) SOz民其中R是織或芳基；(e) POOR3， 其中R是烷基或芳基；(f) PR3，其中R是烷基或芳基；和(g)CN,以及(ii) R3、 R4是具有3 —8个碳原子的环烷基，或者(w) R3和R4^^自棘^^基、取f^S、 ^^代芳基或l—20个碳原子的取代芳基。
我们记载了一种制备CF3取代的彌的新方法。本发明的该方法用在溶剂中的SF4与带有吸电子基团的羧酸反应。在反应Mf呈中，以好的 收率得到三氟甲基取代的产物，该产物带有可进一步被修饰的取代基以制备多 种可潜在用作药物或液晶化合物的产物。
下述反应式总结了本发明获得在季碳原子上带有三氟甲基基团的化合物的实 "案<formula>formula see original document page 6</formula>其中R^ R3和R4定义如下。[OOU]R!雌是吸电子基团，更雌地是羧酸酯，COOR'，其中R'是有或 没有取代基的烷基或1一20个碳原子的芳基，包括杂原子，如O、 N或S。在 ^JH^的实施方案中，R不是吸电子基团。当R,不是吸电子基团时，产品的 产量很低。例如，当R3、 R4是"4'丙,BS)环己烷，且R不是吸电子基 团时，包含CF3基团的产品的产量是5X，而当R！是COOCH3时，包含CF3基 团的产品的产量是50%。
其它的合适的吸电子基团的非P蹄胜实例包括N02、 SOR(其中R 是^S或芳萄、S02R(其中R是麟或芳萄、POOR3(其中R是織或芳基)、 PR《其中R是烷基或芳萄和CNo
在某些实施方案中，R3、 R4是具有烷基、芳 0/或环脂族取代基的 具有3—8个碳原子的环烷基。这些基团可进一步被例如但不限^有或不含有 杂原子取代凝卩卤素的織、芳基、环驢(3-8个碳)和^S^烷^M馆 所取代，杂原子例如但取^S^限于0、 S、 N，卤素如C1、 F、 Br、 I。
在某些实施方案中，R3是含有或不含有杂原子取f^和卤素的^S (至多20个碳原子)、芳基(至多20个碳原子)，其中杂原子取^S例如但不 限于O、 S、 N和卣素例如C1、 F、 Br、 I。
在某些实施方案中，R4是含有或不含有杂原子取^S和卤素的^S (皿至多20个碳原子)、或芳基(优选至多20个碳原子)，其中杂原子取代 基例如但不限于O、 S、 N和卤素例如C1、 F、 Br、 I。
翻'雌包含HF。其鹏宜的鋭抱括但不限于麟如二乙醚、 THF、烃类如己戯其组合。其舰宜的翻抱括但不限于碳氟化合物如氟利 昂113。,溶剂不与SF4发生反应。〖0018〗i^的反应温度范围为-78。C至0(TC。
在某些实施方案中，反应时间从1辦中到5天，或者大约24小时。
任选池，带有CF3基团的碳上的吸电子取代基可M3i它们的化学反 应活性被转化成其它基团。方案1—3说明了酯官能团转化戯它基团的非限定性实例。 方案l
在方案1中，羧酸1被转变^H氟甲S^生物2。然后酯2 ffl^ffi 氢化铝锂还原反应和1°醇的氧化被转化成醛3。醛上发生了维蒂希(wittig)反 应后得到了乙烯,代的产物4 。
方案2给出了将酯, 其他基团的可替代方法。 方案2[(X)24]羧酸1被转^^i三氟甲基衍生物2。然后酯2 iliiffi氢化铝锂还原和用r醇的氧化被转化成醛。醛3与ag^化镁反应形成醇6。
因此，在方案1和2中，本发明包括如下步骤(1)衝共一种包含 与酯基处于偕位的羧基的反应物；(2)以三氟甲基取代羧基；(3)将酯转化成 醛；以及(4)将醛转顿乙烯魏代的或醇取代的中间体。
在方案3中，酯官能团被转变成酮基。酯水解成酸7，随后转， 相应的酰基氯，8接下来与有机镁或有机铜,试剂反应生成酮9 。方案3
因此，在方案3中，本发明包括以下步骤(1)提供一种包含与酯 基处于偕位的羧基的反应物；(2)以三氟甲 ^ 基；G)将酯转变成酸；(4) 将酸转变成酰基氯；(5)将酰基氯与有m^属试剂反应生成酮。
具体实施方式
实施例
以下更详细的实施例将进一步证明本发明，但是应理解本发明并不 局限于所述实施例。实施例1:l-羧基l-甲酯^4(4'-丙,aS)环己烷与四氟化硫的氟化反应
取4.2g l-羧S"l-甲酯基4(4，-丙,e^)环己烷置于75mL的M 有磁力搅拌棒的Hoke圆筒中，将其用T形接头与减压装置、进口阀相连接。将 Hoke圆筒抽真空并冷却到一78'C。在真空状态下将9.4g氟化氣和9.5摩尔当量 的四氟化硫方jlX冷却的圆筒中。关闭圆筒上的进口阀，并将其加热至室温。在 室温下搅拌反应24小时。抽去Hoke圆筒中的挥发物，残留物用二乙醚提取、 碳,钠中和。过熗混，，鄉、舰繊短柱，用24%的乙酸乙酚己烷洗 脱(体粉体积)。GC-MS色谱分析显示，具有四个产物峰，对应四个直立的/ 平伏的异构体，每个都具有肝离子峰(m/z^334)。蒸发翻lj后，反应产物2.0g。实施例2:l-三氟甲募i-甲酯^K4'-丙餅a^)环己烷与氢化铝锂的还原反应
在氮气存在的情况下，将200mg氢化铝lifi于千燥的lOOmL两颈圆/^)f瓦中。将iOmL ^;K四都夫喃加入至'JM中，并将M^A冰7K浴中冷至(TC。取1.45gl-三氟甲晷l-甲酯^4(4'-丙餅dS)环己烷溶解于6mL 四氢呋喃中，逐滴加入到反应^)f瓦中。在(TC搅拌反应1小时，然后室温反应4 小时。用二乙 释反应混^,并慢慢依次加入0.25mL水、0.25mL15X的 NaOH水溶液、0.75mL水。搅拌混，过夜。过滤铝盐后，有机相用7jC冼涤两 次，硫,千燥，过滤、浓缩，得到1.0g产物。GC-MS色谱分析显示，具有3 个不同的峰(大概第四个峰被其他三个峰中的一个掩盖了)，属于直^平伏的异 构体，每个都具有分子离子峰(m/z=306)。 实施例3:1 -三氟甲基l -羟甲S-4-(4'-丙餅BS)环己烷与铬酸酐/吡啶的氧化鹏
在氮气存在的情况下，取1.0g铬酸酐置于干燥的两颈圆底MS中。 加入10mL^7乂二氯甲烷，然后加入1.7mL^7K吡啶。在室温下搅拌混合物40 併中。将1.0gl-三氟甲募l-羟甲3M"(4'-丙餅aS)环己烷加入6mL无7夂二氯 甲烷中， 拌过周末。反应物用,释，沉淀物用硅 :过滤。有机相用稀 盐酸洗涤两次，再分别用NaHCOs溶液和7K洗涤一次，硫酸軒燥，蒸发、總IJ 后得到产物0.59g。 GOMS色谱分析显示，各峰都具有一个分子离子峰 (m/z=302)。 实施例4:l-三氟甲基l-甲S5tS"4"(4'-丙新aS)环己烷的维蒂希反应
在氮气存在的情况下，取6.25g BS溴化镌置于干燥的两颈圆， 瓶中。加入30mL ^;K四氢呋喃，y賴P至一7(TC。边搅拌;i^g滴加入5,8mL的 2.5M正丁M己烷溶液，所有的盐类均溶解形^fe溶液。辨P7K浴缓慢降温， 将4.04gl-三氟甲募l-甲酰^K4，-丙餅BS)环己烷在lOmL四氣呋喃中的 溶液缓慢加入到M中，搅拌2小时。加入二乙醚，并且将反应混糊先用稀 盐酸溶液洗涤，随后用饱和碳mM钠溶液洗涤。浓缩有机相，用己烷研磨。将 该己烷溶液通过硅胶短柱，随后再用己烷洗涤。蒸发合并的己烷溶液后得到 4.21g产物。GC-MS色谱分析显示分子离子峰(m/z=372)。
尽管己经参照特定的实施例详尽地描述了本发明，但不脱离本发明 的精神和范围对其进行各种改变或修!W本领m^人员来说是显而易见的。
权利要求
1.一种制备在季碳原子上带有三氟甲基的分子的方法，该方法包括提供包含带有羧酸基团和吸电子基团的季碳原子的反应物；和将该反应物与SF4在溶剂中发生反应，以三氟甲基取代羧酸基团，得到一种反应产物混合物，该混合物包含在季碳原子上带有三氟甲基的分子。
2. 如权利要求l所述的方法，其中所述吸电子基团为酯。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述的,抱括选自HF、醚类、THF、 烃和碳氟化，中的至少一种。
4. 如权利要求l所述的方法，其中所述的翻抱括HF。
5. 如权禾腰求1所述的方法，其中反应物辛M自下述基团的结构^^:<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R'是CrQo烷基，且R"是d-Cs烷基。
6. 如权利要求1所述的方法，进一步包繊过重结晶、蒸馏和色谱法中 的至少一种从反应产物混，中纯化分子。
7. 如权利要求1所述的方法，其中在反应步骤之后，吸电子基团被转化 鹏自醛、醇、！5tS氯和烯烃的另一种基团。
8. 如权利要求7所述的方法，其中吸电子基团是酯，该酯被转化成醛， 该醛被进一步转化成醇。
9. 如权利要求7所述的方法，其中吸电子基团是酯，该酯被转化成酸， 该酸被转化成酰基氯，该 氯被转化成酮。
10. —种制备在季碳原子上带有三氟甲基和烷基的分子的方法，所述方法包括下逾l,的步骤提供包含带有羧酸基团和吸电子基团的，原子的反应物；将反应物与SF4在溶剂中反应，以三氟甲S^f^酸基团；且以烷S^代酯基，提供在季碳原子上带有三氟甲凝n烷基的肝。
11. 如权利要求10所述的方法,其中所述的翻抱括选自HF、醚类、THF、 烃和碳氟化合物中的至少一种。
12. 如权利要求10所述的方法，其中所述的鋭抱括HF。
13. 如权利要求10所述的方法，其中戶腿取代步骤包括将酯转化鹏，将 醛转化成乙烯基一取代的或醇一取代的中间体，和将中间,化。
14. 如权禾腰求10所述的方法，其中所述取代步骤包括将酯转化成酸，将 酸转化成酰基氯，将酰基氯与有机金属试剂反应生成酮，和将酮中的羰基还原 成亚甲基。
15. —种制备在季碳原子上带有三氟甲基的肝的方法，所述方法由下列反应式表示<formula>formula see original document page 3</formula>其中(i) R是吸电子基团，该吸电子基团选自(a)羧酸酯，COOR'，其中R'^ 取f^基、取^^基、未取代芳基或1 -20个碳原子的取代芳基；(b)N02; (c)SO艮 其中R是烷基或芳基；(d) SQ2民其中R是烷基或芳基；(e) POOR3,其中R是 烷基或芳基；(f)PR3，其中R是烷基或芳基；和(g)CN，以及(ii) R3、 R4是3—8个碳原子的环烷基，赫(iii) R3和R4 3拉选自^f^基、取代烷基、未取代芳基和1 一20个碳原子的取代芳基。
16. 如权利要求15所述的方法，其中所述的翻抱括选自HF、醚类、THF、 烃和碳氟化，中的至少一种。
17. 如权利要求15所述的方法，其中所述的翻抱括HF。
全文摘要
一种制备在季碳原子上带有三氟甲基的分子的方法，包括提供包含带有羧酸基团和吸电子基团的季碳原子的反应物；将该反应物与SF<sub>4</sub>在溶剂中发生反应，以三氟甲基取代羧酸基团，得到一种反应产物混合物，该反应产物混合物包含在季碳原子上带有三氟甲基的分子。
文档编号C07C67/307GK101239865SQ20081008566
公开日2008年8月13日 申请日期2008年2月5日 优先权日2007年2月6日
发明者G·S·拉尔, M·尤尔曼, W·J·小卡斯蒂尔 申请人:气体产品与化学公司