专利名称：甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(卩比啶-3-基)嘧 啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I化合物，见下文)的甲烷磺酸加成盐的特定晶形、 它们的某些制备方法、包含这些晶形的药物组合物，和它们在诊断方法或优选地用于温血 动物特别是人类的治疗方法中的用途，以及它们用作中间体或制备用于诊断方法或优选地 用于温血动物特别是人类的治疗方法的药物制剂的用途。
背景技术：
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(卩比啶-3-基)嘧啶_2_基氨基) 苯基]-苯甲酰胺，也称为伊马替尼，其制备方法及其用途，特别是其作为抗肿瘤药物的用 途，描述于1993年10月6日公开的EP-A-O 564 409和很多其他国家的相应申请中。在这 些公开物中仅例举了该化合物的游离形式(而不是盐形式)。4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(卩比啶-3-基)嘧啶_2_基氨基) 苯基]-苯甲酰胺的甲烷磺酸盐，也称为甲磺酸伊马替尼或STI571，其α和β晶形及其药 学用途描述于US6，894，051中。甲磺酸伊马替尼是药物Gleevec (Glivec )的活性成 分，该药物是一种批准用于治疗慢性髓样白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的药物。甲 磺酸伊马替尼的另一种多晶形物，即所谓的Hl-晶形，描述于W02004/106326中。现在令人惊讶地发现，某些条件下可以得到该甲烷磺酸盐的新晶形，其在下文中 称为δ晶形和ε晶形，并且其具有有利的用途和性质。
发明内容
以下借助附图
和其它辅助办法来更详细地描述本发明。本发明特别涉及基本上纯的晶形，优选那些在下文中称为式I的伊马替尼甲烷磺 酸加成盐的δ晶形和ε晶形
权利要求
1.式I化合物的甲烷磺酸加成盐的ε晶形
2.如权利要求1所述的晶形，其在衍射角2θ为(a) 9.4°、(b)28.2°处显示X-射线衍射峰。
3.如权利要求1所述的晶形，其在衍射角2θ为(a) 17.0°、(b)18.5°、(c)19.6°和 (d)20.7°处显示X-射线衍射峰。
4.如权利要求1或2所述的晶形，其在衍射角2θ为(a)17.0°处显示X-射线衍射峰， 所述峰具有的谱线相对强度为99 ；在衍射角2 θ为(b)18.5°处显示X-射线衍射峰，所述 峰具有的谱线相对强度为80 ；在衍射角2 θ为(c) 19. 6°处显示X-射线衍射峰，所述峰具 有的谱线相对强度为78 ；和在衍射角2 θ为(d)20.7°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有 的谱线相对强度为100。
5.如权利要求1或2所述的晶形，其在以下衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为 50或以上的X-射线衍射谱线(谱线相对强度在括号内给出)13. 9° (58) ,17. 0° (99)、 17. 9° (59) ,18. 5° (80) ,19. 6° (78) ,20. 7° (100)和 24. 1° (62)。
6.如权利要求1或2所述的晶形，其在以下衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为 40或以上的X-射线衍射谱线(谱线相对强度在括号内给出)12. 7° (48) ,13. 9° (58)、 17. 0 ° (99)、17. 9 ° (59)、18. 5 ° (80)、19. 6 ° (78) ,20. 7 ° (100) ,21. 4 ° (40)、 23.6° (49),24. 1° (62)和 28. 2° (45)。
7.以基本上纯的形式存在的如权利要求1-6中任意一项所述的晶形。
8.显示图2所示类型的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度不偏离图2所示图谱 中相对峰强度10%以上的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形
9.包含式I化合物的甲烷磺酸加成盐的药物组合物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其另外包含至少一种选自无定形的形式、α-晶 形、β -晶形和Hl-晶形的式I化合物甲烷磺酸加成盐的不同晶形。
11.包含如权利要求1到8中任意一项所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形，以及 任选地至少一种可药用载体的药物组合物。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其另外包含至少一种选自无定形的形式、α-晶 形、β -晶形和Hl-晶形的式I化合物甲烷磺酸加成盐的不同晶形。
13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其包含50mg-800mg如权利要求1到8中 任意一项所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形。
14.如权利要求11-13中任意一项所述的药物组合物，其为含有干粉混合物的胶囊剂， 所述混合物包含50mg-200mg如权利要求1到8中任意一项所述的式I化合物甲烷磺酸加 成盐的晶形。
15.如权利要求14所述的胶囊剂，其中胶囊壳包含明胶。
16.如权利要求14所述的胶囊剂，其中胶囊壳包含二氧化钛。
17.如权利要求14所述的胶囊剂，其中胶囊壳包含红色氧化铁。
18.如权利要求14所述的胶囊剂，其中填充的胶囊与胶囊壳重量之比为约100 25到 100 50 之间。
19.如权利要求14所述的胶囊剂，其中填充的胶囊与胶囊壳重量之比为100 30到 100 40 之间。
20.如权利要求11-13中任意一项所述的药物组合物，其为包含100mg、400mg或800mg 的药物成分与无活性的赋形剂的片剂。
21.如权利要求20所述的片剂，其中无活性的赋形剂选自无水硅胶、聚乙烯吡咯烷酮、 硬脂酸镁和微晶纤维素。
22.如权利要求1到8中任意一项所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形用于制备 治疗转移的、不宜手术的胃肠间质癌、晚期慢性髓样白血病、新诊断的慢性髓样白血病、儿 科费城染色体_阳性的慢性髓样白血病、费城染色体_阳性的急性淋巴样白血病(ALL)、多 形性胶质母细胞瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、嗜酸性细胞增多综合征(HES)和慢性骨 髓单核细胞性白血病(CMML)的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形，即4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的甲烷磺酸加成盐的δ和ε晶形、它们的某些制备方法、包含这些晶形的药物组合物，和它们在诊断方法或治疗温血动物的方法中的用途，以及它们用作中间体或在制备用于诊断方法或用于治疗温血动物特别是人类的药物制剂中的用途。
文档编号A61K31/506GK102002035SQ201010586080
公开日2011年4月6日 申请日期2006年8月24日 优先权日2005年8月26日
发明者M·穆兹 申请人:诺瓦提斯公司