专利名称：一种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及ー种御米汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被掲示其神秘面纱，但中药方剂中ー些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用単体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮吋，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步縮小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药増加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药エ业产品数量位居世界前列而产值仅相当于ー两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现ー个国家的医药エ业的经济与技术实力。我国ロ服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广ロ服缓控释制剂是当前急需要做的エ作。御米汤来源于《宋·太平惠民和剂局方》。方由厚朴(去粗皮、炒、姜制)十两，罂粟壳(蜜炙)、白茯苓(去皮)、甘草(炙)，各五两；人參(去芦)、乾姜(炮)，各ニ两半组成。功能主治治久患痢疾，或赤或白，里急後坠，发歇无吋，日夕无度，及下血不已，全不入食，并皆主之。用途用量每服三钱，水ー盏半，生姜三片，大淮枣三枚，乌梅ー个，煎至ー盏， 去渣，空心，食前通ロ服。如年老及七、八十岁，每服ニ大钱；小儿每服ー钱半，依前法煎，更量儿岁加減。厚朴的药理作用厚朴温中，下气，燥湿，消痰。治胸腹痞满胀痛，反胃，呕吐，宿食不消，痰饮喘咳，寒湿泻痢。厚朴酚与异厚朴酚具有特殊而持久的中枢性肌肉松驰活性。厚朴碱有横纹肌阻断作用，蟾蜍运动终板试验证明是由于阻断神经冲动在终板的传递，使运动神经末梢麻痹，引起全身松驰性运动的麻痹现象。厚朴煎剂有广谱抗菌作用，体外对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、白喉杆菌、枯草杆菌、痢疾杆菌、狗小芽孢癣菌、共心性毛癣菌、堇色毛癣菌、红色毛癣菌等均有抑制作用；在豚鼠体内有一定的抗炭疽杆菌作用。另外，厚朴还有调节平滑肌、 抗溃疡、中枢抑制、降血压、抗病原微生物、抗肿瘤等作用。罂粟壳的药理作用罌粟壳性味平；酸、涩；归肺、大肠、肾经；毒。功能主治敛肺、涩肠、止痛。用于久咳、久泻，脱肛，脘腹疼痛。用法用量内服煎汤，3 IOg;或入丸、散。禁忌咳嗽、泻痢初起，或久痢积滞未消者慎服。本品易成瘾，不宜常服；儿童禁用。药理作用罂粟壳中之吗啡、可待因、那可汀和罌粟碱为临床常用之生物碱。其药理作用主要为吗啡有显著的镇痛作用，并有高度的选择性，镇痛时，不但病人的意识未受影响，其他感觉亦存在。吗啡有催眠作用，但睡眠浅而易醒，不能视为真正的催眠药。可待因则并不导致睡眠。吗啡对呼吸中枢有高度选择性抑制作用，在低于镇痛剂量时，对呼吸已有抑制。此时，呼吸中枢对ニ氧化碳的敏感性降低，可用于治疗呼吸困难(心脏性哮喘)。呼吸抑制的最先表现为频率減少，此时由于深度加大的代偿作用，换气量尚无影响。中毒时由于抑制加深，频率减少太甚，则呼吸的深度加大亦不能代偿，而出现严重的缺氧。呼吸中枢麻痹是吗啡中毒的直接致死原因。 可待因对呼吸抑制的作用远较吗啡为轻。吗啡能使颈动脉体的化学感受器反应性提高，此系呼吸抑制造成缺氧的結果。吗啡中毒吋，呼吸的維持有赖于缺氧对化学感受器的刺激。此时如吸入纯氧或高浓度的氧，可使自动呼吸立即停止，故给氧时应行人工呼吸。罂粟碱能作用于颈动脉窦与主动脉体化学感受器而有轻度兴奋呼吸的作用，但在治疗上无明显意义。吗啡能抑制咳嗽中枢，有较强的止咳作用。止咳所需的剂量比止痛所需的剂量小。那可汀具有与可待因相等的镇咳作用， 但无其他中枢抑制作用，不会产生精神或肉体的依赖性，亦不抑制呼吸，对动物，大量时反有兴奋呼吸的作用。吗啡有舒张外周小血管及释放组胺的作用。血容量减少的病人应用吗啡容易引起低血压，吗啡与吩噻嗪类药物合用对呼吸抑制有协同作用，并有引起低血压的危险。肺心病人应用吗啡曾有引起死亡的报告。罌粟碱大剂量可抑制心肌传导及延长不应期，治疗量对心电图无明显影响，高剂量可防止氯仿-肾上腺素引起的心脏颤动。那可汀亦能抑制平滑肌和心肌，但在镇咳剂量时，这些作用不出现。吗啡容易导致便秘，其原因是胃肠道及其括约肌张カ提高，加上消化液分泌减少和便意迟钝，因而使胃肠道内容物向前推进的运动大大延缓。治疗剂量的吗啡能使胆道压力显著增加，病人感觉上腹不适，甚则发生胆绞痛。吗啡能使奥狄括约肌收縮，阻止排空，能提高管内压，所以胆道痉挛时不宜使用 (或与解痉药物同用)。罌粟碱对大鼠脑内及心脏单胺神经递质代谢有一定影响，使大鼠纹状体及边缘区多巴胺的代谢物ニ氢苯乙酸和高香草酸显著增加(升高约50-70% )，使 5-羟色胺的代谢物5-羟吲哚乙酸增加约3%。但对脑及心脏的单胺递质含量则未见明显影响。反复应用吗啡(一般连续服用2-3周后)可产生耐受性，停药后耐受性于数天至两个星期内消失。如果再用，第二次耐受性产生更快。获得耐受性的瘾者，剂量可用到治疗剂量的20-200倍，甚至有1日用至5g而不中毒者。但是只有吗啡对中枢的抑制作用有耐受性，如镇痛、催眠、抑制呼吸等；而其对中枢的兴奋作用以及其对瞳孔、平滑肌等的作用则无耐受性。有人认为，耐受性的产生大概由于某些神经组织对吗啡的敏感性降低所致。白茯苓的药理作用白茯苓含B-茯苓聚糖、茯苓酸、卵磷脂及甾醇等。药性甘、淡、平、归肺、胃、肾经。 药效败毒抗癌、利水化饮、健脾宁心。利水渗湿，健脾，化痰，宁心安神。白茯苓的药理作用茯苓利尿机转不明，而且复方较单味药作用明显。茯苓煎剂对小鼠腹腔注射，可以抑制自发活动，并能对抗咖啡因所致小鼠兴奋过度，对巴比妥的麻酔有协同作用。白茯苓乙醇提取物使心肌收缩カ加強，心率増加。茯苓对于四氯化碳所引起的
5小鼠肝损伤，有明显的保护作用。茯苓多糖对小鼠肉瘤有抑制作用，其作用与胸腺有关，可激活局部补体。在体内具抗癌活性，井能促进人体的免疫功能；所含茯苓聚糖对肉瘤S-180的抑制效率可达 96. 88%。白茯苓的浸剂对正常兔作腹腔注射有利尿作用；乙醚或乙醇提取物能使离体蛙心收缩加強，对家兔血糖则先使升高而后降低。茯神煎剂对小鼠有鎮静作用，茯苓的鎮静作用次于茯神。甘草的药理作用甘草性平，味甘，归十二经。有解毒、祛痰、止痛、解痉以至抗癌等药理作用。在中医上，甘草补脾益气，滋咳润肺，缓急解毒，调和百药。甘草的药理作用除去甘草甜素的浸膏及甘草中黄酮甙类对大鼠实验性溃疡有明显保护作用。甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸对健康人及动物都有促进钠，水潴留的作用；小剂量甘草甜素(每只IOOug)能使大鼠胸腺萎縮及肾上腺重量増加，产生糖皮质激素可的松样作用.大剂量时则糖皮质激素样作用不明显，只呈现盐皮质激素样作用。甘草浸膏及甘草甜素对某些药物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒都有一定的解毒能力.解毒作用的有效成分为甘草甜素，解毒机制为甘草甜素对毒物有吸附作用，甘草甜素水解产物葡萄糖醛酸能与毒物结合，以及甘草甜素有肾上腺皮质激素样作用，增强肝脏的解毒能力等方面因素综合作用的結果。甘草次酸有明显的中枢性镇咳作用，大剂量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制.此外甘草甜素、甘草次酸盐尚有抗炎症及抗过敏、抗肝损伤、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒(甘草甜素)作用。人參的药理作用人參有鎮静和兴奋双向作用，与用药时神经系统的功能状态有关系，与剂量大小及人參的不同成分亦有关。鎮静和兴奋双向作用ginsenoside Rb和Rc的混合物对小鼠的中枢神经系统有抑制、安定、镇痛作用，以及中枢性肌肉松弛、降温、减少自发活动等作用。 人參水煎剂对很多兴奋药有对抗作用。能减轻中枢抑制药(水合氯醛、氯丙嗪等)的抑制作用。ginsenosideRg 1、Rg 2和Rg 3的混合物对中枢神经系统呈兴奋作用，大剂量则呈抑制作用。人參能增加机体的非特异性抵抗力。人參对各种有害因素如物理的(冷冻、高温、过度运动、高压或低压)、化学的(各种毒剂、麻醉药物等)、生物的(异种血清、細菌、移植瘤等)的不良影响均能増加机体的抵抗力。人參能显著延长小鼠游泳的持续时间，甙类是有效成分，井随着甙的极性增大而作用降低。人參能显著降低小鼠在高温、低温、低气压状态下的死亡率。人參能调节血压、 强心、保护心肌。人參对麻醉动物，小剂量可使动物血压上升，大剂量则使血压下降；人參的甙类对麻醉动物呈轻微的短时降压。人參水煎剂有类似强心甙的作用。人參总皂甙对异丙肾上腺素引起的心肌坏死，均具有保护心肌、减轻病损的作用。人參皂甙有间接促进肾上腺皮质功能的作用。醇提取物对大鼠有抗利尿作用。可能有促性腺激素样作用。人參具有降血糖等作用。人參醇提取物对四氧嘧啶引起的实验动物高血糖有降血糖作用，人參总皂甙、 多糖panaxans A及B、人參皂甙Rb 2、人參多肽为有效成分。人參提取物可增进肝脏RNA聚合酶的活性。人參提取物对脂肪代谢有明显兴奋作用。人參的醇或水提取物可使兔骨髄、 肝、脾等红細胞生成素的含量升高。人參总皂甙是由具溶血性和抗溶血性的ニ种类型的皂甙所组成。此外尚有抗炎、免疫、抗肿瘤等作用。干姜的药理作用
干姜味辛，性热。归脾、胃、心、肺经。干姜具有温中散寒，回阳通脉，燥湿消痰之功效。干姜含挥发油，主要成分为姜烯。干姜药理作用1.对消化系统的影响干姜对应激性溃疡、吲哚美辛加乙醇性、盐酸性和结扎幽门性胃溃疡均有明显抑制作用。干姜含芳香性挥发油，对消化道有轻度刺激作用，可使肠张力、节律及蠕动增强，从而促进胃肠的消化机能。干姜还能增强唾液分泌，加强对淀粉的消化力。干姜浸膏能抑制硫酸铜的催吐作用，但对家鸽由洋地黄，犬由阿扑吗啡诱发的呕吐无抑制作用，提示干姜镇吐作用是末梢性的。姜酮及姜烯酮的混合物是镇吐的有效成分。2.对心血管系统的影响干姜可使离体豚鼠心房自主运动增強，其强心成分为姜酚和姜烯酮。含干姜大鼠血清对培养乳鼠心肌細胞缺氧缺糖性损伤有较好的保护作用。姜烯酚静脉注射，可使大鼠血压呈三相性变化。生姜挥发油、姜酚及姜烯酚能使血管扩张，促进血液循环。姜烯酚能抑制去甲肾上腺素(NA)对肠系膜静脉的收缩作用。3.抗炎干姜的水、醚提取物都有明显的抗炎作用，均能抑制ニ甲苯引起的耳肿胀以及角叉菜胶引起的医I学教育网搜集整理大鼠足跖肿胀，姜稀酮能明显抑制组胺和醋酸所致小鼠毛細血管通透性増加，抑制肉芽曾生。干姜水提物、干姜挥发油或干姜酚酸性部位，抗炎的同时能显著降低大鼠肾上腺中维生素c的含量，干姜的抗炎作用可能是通过促进肾上腺皮质的功能产生的。4.镇痛干姜醚提物、水提物都有镇痛作用，能减少乙酸致小鼠扭体反应次数，且呈量效关系。同时还能延长小鼠热刺激反应潜伏期。5.抗血栓干姜水提物对ADP、胶原酶诱导的血小板聚集有明显的抑制作用，延迟实验性血栓形成，姜烯酮还对家兔血小板环氧化酶活性和TXA2的生成有抑制作用。干姜挥发油亦具有抗血栓形成的作用，井能明显延长白陶土凝血活酶时间。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出御米汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“御米汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剤、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型ク)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号 200921c0704948。进ー步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——厚朴10份、罌粟壳5份、白茯苓5份、炙甘草5份、人参3份、乾姜 3份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等ー种或多种微量元素。上述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进ー步地，上述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯ニ甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酷、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙ニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红細胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一歩地，上述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。再进ー步地，上述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剤、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊齐U、 泡腾剂、滴丸剤、气雾剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤ー取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤ニ 取60%的厚朴、罌粟売、白茯苓微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60%的炙甘草、人參、乾姜微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨 4-16个小吋，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓縮，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则” 等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、 微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤 ニ、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法， 根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技木。进ー步地，上述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。更进一歩地，上述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技木，可产生不同的靶向性和缓控释性。
再进ー步地，上述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分別在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出御米汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“御米汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、 药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型ク)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进ー步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质単体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、単体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为 50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酷质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合，分別装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物単体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施方式
—种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特別之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——厚朴10份、罌粟壳5份、白茯苓5份、炙甘草5份、人参3 份、乾姜3份。进ー步来看，本发明的御米汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用 1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强御米汤疗效和大幅提高中药饮片細胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学単体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强御米汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强御米汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的厚朴、罂粟壳、白茯苓微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酷溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的炙甘草、人參、乾姜微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、 超声频率d8KHz-120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小吋，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓縮，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、 超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。 按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。在 GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——厚朴10份、罌粟壳5份、白茯苓5 份、炙甘草5份、人參3份、乾姜3份。
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其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按 4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准， 不添加辅料、防腐剤，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例ニ 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——厚朴10份、罌粟壳5份、白茯苓5份、炙甘草5份、人参 3份、乾姜3份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 2 2 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剤，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开其灭
菌报告単。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——厚朴10份、罌粟壳5份、白茯苓5 份、炙甘草5份、人参3份、乾姜3份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 :3:3 比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统ー 瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小吋， 贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出御米汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学參数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中単体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药単体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、 水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分別在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进ー步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物単体或西药， 本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为御米汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。
权利要求
1.ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比——厚朴10份、罌粟壳5份、白茯苓5份、炙甘草5份、人参3份、乾姜3 份。其中，所述各中药富含有机锌、硒等ー种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在干本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、 淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯ニ甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酷)、甘油酷(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙ニ 醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红細胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在干所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剤、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剤、气雾剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤ー取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤ニ 取60%的厚朴、罌粟売、白茯苓微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60%的炙甘草、人參、乾姜微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、提取时间为10-100 分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小吋，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓縮，得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、 微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分別灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根据权利要求7所述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、 更新、更先进、更环保的制备方法和技木。
9.根据权利要求8所述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技木，可产生不同的靶向性和缓控释性。
10.根据权利要求9所述的ー种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分別在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
全文摘要
本发明涉及一种御米汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为厚朴10份、罂粟壳5份、白茯苓5份、炙甘草5份、人参3份、乾姜3份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61K9/00GK102526651SQ201010590009
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月15日 优先权日2010年12月15日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司