专利名称：刺山柑果凝胶膏剂及其生产方法和抗风湿药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，是一种刺山柑果凝胶膏剂及其生产方法和抗风湿药物 的应用。
背景技术：
刺山柑CaA^ri1S spinosa L.又称野西瓜、老鼠瓜，维语称“波里克果”，为山柑科 山柑属植物。我国主要分布于新疆，产于博乐、乌苏、沙湾、玛纳斯、乌鲁木齐、伊宁、哈密、吐 鲁番、托克逊、和硕、库尔勒、阿克苏、疏勒。生长在荒漠地带的戈壁、沙地、石质山坡及山麓。 刺山柑的根系非常强大，在增加荒漠地表植被的覆盖度、涵养水分、防止地表风蚀方面具有 重要的生态价值。刺山柑的国家法定的药用部位是根皮，刺山柑根皮的质量标准收载于《中 华人民共和国卫生部药品标准 维吾尔药分册》(新疆科技卫生出版社，1999年第一版)，采 收方式为“春、秋二季采挖根部，洗净，剥取根皮，晒干”，具有“消散异常粘液质，开通肝脾血 管闭塞，消散寒气，软坚利尿”的作用，用于“寒湿所致的瘫痪，忧郁，肢体麻木，大小关节疼 痛，小便不利，月事不通，胸痛痰多，性欲减退”。因为果实在实际使用中常常出现严重的皮 肤刺激性，患者难以接受，所以长期以来采用根皮入药，不仅使刺山柑的植物资源遭受严重 破坏，也造成了严重的荒漠生态危机。由于刺山柑的果实在临床应用时存较为严重的刺激性，甚至出现严重的过敏反 应，所以，刺山柑的安全性问题成为制约其临床使用的瓶颈，所以迄今刺山柑果在国家和地 方药品和药材标准中均未记载。刺山柑的果实较根容易采摘(挖)，民间曾使用来源更加广 泛的果实作为药用，常以酒剂或研磨后直接涂抹或贴敷于患病部位进行治疗，起到了一定 的效果。但是，这种方法在治疗过程中发现，其作用时间短且强烈，无法克服对皮肤的刺激 性问题，相当一部分患者皮肤出现局部红肿、起水疱等症状，难以长期使用(因为风湿性疾 病常常需要较长的治疗周期)，患者在接受治疗的同时必须忍受巨大的痛苦。在民间也有人 尝试采用药剂学的辅料和加工方法以克服其局部刺激性，但常规的辅料和加工技术往往收 效甚微，故研究者常常对其副作用避而不谈，所以至今还没有一个真正的刺山柑果单味药 制成的新药上市。因此，一方面为了解决荒漠生态危机和刺山柑植物药用资源的可持续发展，对刺 山柑果实进行合理利用，从而减少对根皮的过度采挖，具有重大的社会和经济效益。另一方 面，如果能够解决刺山柑果在药物利用中的皮肤刺激性和过敏性等安全性问题，为临床提 供一种安全有效的刺山柑果制剂，成为药剂学研究中亟待克服的技术难点。
发明内容
本发明提供一种刺山柑果凝胶膏剂及其生产方法，该凝胶膏可以在治疗风湿性疾 病方面得到应用。本发明利用再生能力强的刺山柑果实作为药用部位，解决了药物利用与 生态、资源的矛盾，并克服了上述现有技术之不足，将具有刺山柑果药用部位通过配以适宜 的基质、用特定的制剂工艺制成凝胶膏剂，彻底解决了刺山柑果的皮肤刺激性问题，所得的刺山柑果凝胶膏作用持久、使用安全，大大提高了传统给药方式和给药剂型的治疗效果和 安全性。
同时解决了资源的可持续利用和生态可持续发展问题，达到了节约药物资源，缩短 生产周期、节能减排的目的，符合现阶段中国制药工业的实际。本发明的技术方案之一是通过以下措施来实现的一种刺山柑果凝胶膏剂，其包 括背衬层、含药膏体和盖衬层保护膜，含药膏体按下述原料重量百分比生产而成10%至 60%的刺山柑果药用部位和余量的药用赋形剂；背衬层所使用的背衬材料是棉布、无纺布、 化纤布中的一种；盖衬层保护膜所使用的盖衬材料是防粘纸、塑料薄膜、聚酯、铝箔-聚乙 烯复合膜、硬质纱布中的一种。上述技术方案可进一步进行优化或/和选择如下
上述刺山柑果药用部位是将刺山柑果实粉碎并过80目筛至200目筛，即得刺山柑果药 用部位。上述刺山柑果药用部位是将刺山柑果实，粉碎并过10目筛至30目筛，加入过筛后 的刺山柑果实的6倍重量份至12倍重量份的90%至95%乙醇水溶液，浸泡至透心，加热回流 提取1次至3次，每次提取0. 5小时至2小时，过滤，合并上述滤液，在温度为50°C至70°C、 真空度为-0. 06 Mpa至-0. IMpa的条件下浓缩至相对密度为60°C下的1. 05至1. 20的稠 膏，即得刺山柑果药用部位。上述药用赋形剂按重量份组成为凝胶骨架材料4份至10份，交联剂0. 1份至1 份，增稠剂ι份至10份，保湿剂20份至40份，渗透促进剂1份至10份，消泡剂1份至5份， 填充剂彡0. 5份，pH调节剂彡0. 5份，交联调节剂彡0. 5份。上述骨架材料为聚丙烯酸钠聚合物、聚丙烯酸聚合物、聚氨酯聚合物、淀粉、纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种；交联剂包括聚二羟基氨基乙酸铝(甘羟铝)、三氯 化铝、氢氧化铝、氢氧化镁、乙酰丙酮铝、乙酰乙酸乙酯二异丙氧化铝的至少一种；增稠剂 包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、明胶、聚乙烯醇中的至少一种；保湿剂包括甘油、丙 二醇、山梨醇、聚乙二醇中的至少一种；渗透促进剂包括氮酮、丙二醇、油酸中的至少一种； 消泡剂可以是吐温-8(|、异丙醇中的至少一种；填充剂可以是高岭土、钛白粉、滑石粉、微粉 硅胶、碳酸钙、氧化锌、硅藻土、二氧化钛的一种；pH调节剂可以是柠檬酸(枸椽酸)、酒石酸、 油酸的一种；交联调节剂可以是乙二胺四乙酸二钠(EDTA 二钠)或乙二胺四乙酸四钠(EDTA 四钠)中的一种。本发明的技术方案之二是通过以下措施来实现的上述刺山柑果凝胶膏剂的生产 方法按下述步骤进行
第一步、在55°C至60°C的恒温水浴加热下，依次将所需要量的凝胶骨架材料、填充剂、 交联剂分散于所需要量的保湿剂中溶胀，搅拌均勻，得流体混合物I ；
第二步、取所需要量的增稠剂，加入6倍重量份至12倍重量份的水中充分溶胀后，再加 入所需要量的PH调节剂、交联调节剂使其完全溶解，最后加入所需要量的消泡剂、渗透促 进剂和刺山柑果药用部位，搅拌均勻，得流体混合物II ；
第三步、将流体混合物II加入流体混合物I中，混合、搅勻成黏稠状半固态流体后，涂 于背衬层上，放置12小时，加盖衬层，即得刺山柑果凝胶膏剂。本发明的技术方案之三是通过以下措施来实现的上述刺山柑果凝胶膏剂在制备 预防和治疗关节炎、骨关节痛、肩周炎和/或痛风药物方面的应用。
本发明提供一种刺山柑果凝胶膏剂可以在治疗风湿性疾病方面得到应用。本发明的突出特点和技术优势主要体现在
1、利用再生能力强的刺山柑果实作为药用部位，解决了药物利用与资源、生态之间的 矛盾，克服了国家标准中仅采用根皮入药之不足。、将具有刺山柑果药用部位通过配以适宜的基质、用特定的制剂工艺制成凝胶膏 剂。该凝胶膏剂基质的选择原理为选用亲水高分子聚合物作为凝胶骨架材料，主要提供含 水凝胶体系的黏度和稠度，再选用适宜的交联剂与亲水性高分子聚合物反应，使大分子的 亲水性高分子聚合物分子进一步交联成具有一定强度和弹性的假塑性凝胶体，这种假塑性 凝胶体可以保证药物有效成分均勻分散；受胶体的限制，当凝胶膏与皮肤接触时，可使有效 成分以恒定的速度缓慢释放，达到长久发挥治疗作用的目的，非常适合于风湿、痛风等慢性 疾病的治疗。、为了提高凝胶黏度和改善流变性，在假塑性凝胶体中加入适宜的增稠剂，不仅使 凝胶膏接触皮肤后大大增强了皮肤舒适感，而且使药物释放更加缓慢恒定，从而使刺激性 和过敏性成分接触皮肤的有效浓度大幅度降低，从技术上彻底解决了皮肤的刺激性和过敏 性问题。、在凝胶膏中加入保湿剂，避免在使用过程中凝胶膏中的水分被皮肤吸收或在空 气中挥发后使得膏体变硬，从而影响有效成分的释放和皮肤的舒适感。、本发明得到的刺山柑果凝胶膏剂使用的基质价格低廉，组成精简，最大限度的降 低了成本。以上5个方面的技术手段足以克服目前刺山柑在临床使用中的不足，也是发明的 主要特点和优势。同时，所得的刺山柑果凝胶膏持久的临床疗效，安全方便的给药方式，在 解决了资源的可持续利用和生态可持续发展问题的同时，减少了给药频率，达到了节约药 物资源和节能减排的目的，符合现阶段中国制药工业的实际。综上所述，本发明提供的刺山柑果凝胶膏剂采用刺山柑的果实代替传统的根皮入 药，解决了刺山柑药用植物的资源利用与生态保护之间的矛盾。更为重要的是，本发明提供 的刺山柑果凝胶膏剂解决了刺山柑的传统剂型和给药方式在临床应用时产生的刺激性和 过敏性问题，且具有作用时间长，保湿性能和透气性能好，避免肝脏的首过效应，使用舒适， 患者依从性高的特点。
具体实施例方式本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定 具体的实施方式。下面通过实施例对本发明作进一步描述
实施例1，该刺山柑果凝胶膏剂包括背衬层、含药膏体和盖衬层保护膜，含药膏体按下 述原料重量百分比生产而成10%至60%的刺山柑果药用部位和余量的药用赋形剂；背衬层 所使用的背衬材料是棉布、无纺布、化纤布中的一种；盖衬层保护膜所使用的盖衬材料是防 粘纸、塑料薄膜、聚酯、铝箔-聚乙烯复合膜、硬质纱布中的一种。实施例2，与实施例1的不同之处在于实施例2的刺山柑果药用部位是将刺山柑 果实粉碎并过80目筛至200目筛，即得刺山柑果药用部位。
实施例3，与实施例1的不同之处在于实施例3的刺山柑果药用部位是将刺山柑 果实，粉碎并过10目筛至30目筛，加入过筛后的刺山柑果实的6倍重量份至12倍重量份 的90%至95%乙醇水溶液，浸泡至透心，加热回流提取1次至3次，每次提取0. 5小时至2 小时，过滤，合并上述滤液，在温度为50°C至70°C、真空度为-0. 06 Mpa至-0. IMpa的条件 下浓缩至相对密度为60°C下的1. 05至1. 20的稠膏，即得刺山柑果药用部位。实施例4，与实施例1至实施例3的不同之处在于实施例4的药用赋形剂按重量 份组成为凝胶骨架材料4份至10份，交联剂0. 1份至1份，增稠剂1份至10份，保湿剂20 份至40份，渗透促进剂1份至10份，消泡剂1份至5份，填充剂彡0. 5份，pH调节剂彡0. 5 份，交联调节剂<0.5份。实施例5，与实施例1至实施例4的不同之处在于实施例5的骨架材料为聚丙烯 酸钠聚合物、聚丙烯酸聚合物、聚氨酯聚合物、淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中 的一种；交联剂包括聚二羟基氨基乙酸铝(甘羟铝)、三氯化铝、氢氧化铝、氢氧化镁、乙酰丙 酮铝、乙酰乙酸乙酯二异丙氧化铝的至少一种；增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维 素钠、明胶、聚乙烯醇中的至少一种；保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的至少 一种；渗透促进剂包括氮酮、丙二醇、油酸中的至少一种；消泡剂可以是吐温_8(1、异丙醇中 的至少一种；填充剂可以是高岭土、钛白粉、滑石粉、微粉硅胶、碳酸钙、氧化锌、硅藻土、二 氧化钛的一种；PH调节剂可以是柠檬酸(枸椽酸)、酒石酸、油酸的一种；交联调节剂可以是 乙二胺四乙酸二钠(EDTA 二钠)或乙二胺四乙酸四钠(EDTA四钠)中的一种。实施例6，上述实施例的刺山柑果凝胶膏剂是按下述步骤得到的
第一步、在55°C至60°C的恒温水浴加热下，依次将所需要量的凝胶骨架材料、填充剂、 交联剂分散于所需要量的保湿剂中溶胀，搅拌均勻，得流体混合物I ；
第二步、取所需要量的增稠剂，加入6倍重量份至12倍重量份的水中充分溶胀后，再加 入所需要量的PH调节剂、交联调节剂使其完全溶解，最后加入所需要量的消泡剂、渗透促 进剂和刺山柑果药用部位，搅拌均勻，得流体混合物II ；
第三步、将流体混合物II加入流体混合物I中，混合、搅勻成黏稠状半固态流体后，涂 于背衬层上，放置12小时，加盖衬层，即得刺山柑果凝胶膏剂。实施例1，背衬层无纺布；盖衬层聚乙烯薄膜；含药膏体层组份构成按重量计如 下刺山柑果药用部位10g，聚丙烯酸钠6g，甘羟铝0. 4g，羧甲基纤维素钠0. 4g，聚乙烯吡咯 烷酮4g，甘油30 g，氮酮2g，吐温-802g。制备方法按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠加入45g水中，溶解， 再加入吐温80和刺山柑果药用部位；将聚丙烯酸钠、甘羟铝依次少量多次加入甘油中，水 浴加热使充分溶解，最后将上述水相加入，得膏体。然后均勻涂布在无纺布上，盖上聚乙烯 薄膜，剪切即得刺山柑果凝胶膏。实施例2，背衬层无纺布；盖衬层聚酯膜；含药膏体层组份构成按重量计如下 刺山柑果药用部位15g，聚丙烯酸钠5g，卡波姆940为3g，羧甲基纤维素钠lg，甘油20g，聚 乙烯吡咯烷酮4 g，明胶4g，氮酮3g，甘羟铝0. 5g，酒石酸0. 2g，吐温-80为lg。制备方法按处方量称取聚丙烯酸钠、甘羟铝、依卡波姆940次加入甘油中，溶胀， 将聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、明胶、酒石酸依次少量多次加入44g水中，水浴加热 使充分溶解，再将刺山柑果药用部位、氮酮加入，最后将上述油相加入，得膏体。然后均勻涂布在无纺布上，盖上聚酯膜，剪切即得刺山柑果凝胶膏。实施例3，背衬层无纺布；盖衬层聚酯膜；含药膏体层组份构成按重量计如下 刺山柑果药用部位20g，聚丙烯酸钠5g，羧甲基纤维素钠0. 2g，聚乙烯吡咯烷酮2g，高岭土 1. Sg,甘油24. Og,丙二醇lg，甘羟铝0. 5g，异丙醇lg。制备方法按处方量称取羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮，加44g水浸泡，水浴 加热溶胀，另取聚丙烯酸钠、甘羟铝、高岭土，加入甘油中搅拌混合，再加入丙二醇、异丙醇， 混合均勻后，加入上述溶胀液中，搅拌混勻后，再加入刺山柑果药用部位，搅拌数分钟，得膏 体。然后均勻涂布在无纺布上，盖上聚酯膜，剪切即得刺山柑凝胶膏。实施例4，背衬层化纤布；盖衬层聚丙烯薄膜；含药膏体层组份构成按重量计 如下刺山柑果药用部位10g，聚丙烯酸钠5g，交联聚维酮XL- ο为0. 8g，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K-90)为 2g，甘羟铝 0. 2, EDTAO. 08g,酒石酸 0. 2g，甘油 30g,吐温-80 为 Ig,油酸 3g。制备方法按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮XL-10，加入48g水中浸泡， 水浴加热溶胀；另取聚丙烯酸钠溶于甘油中，依次加入EDTA、酒石酸，吐温-80，混勻后加入 上述溶胀液中，搅拌混勻后，再加入刺山柑果药用部位，搅拌数分钟，得膏体。然后均勻涂布 在无纺布上，盖上聚丙烯薄膜，剪切即得刺山柑凝胶膏。上述实施例所得刺山柑果凝胶膏剂的药效学试验如下 1、刺山柑果药用部位的抗炎镇痛作用筛选
本实验的目的在于通过对刺山柑果采用不同处理方法得到的药用部位进行有效性试 验，为本发明的所述的“刺山柑药用部位”的优选提供药效学依据。实验结果显示，刺山柑 果采用浓度大于90%的乙醇水溶液提取得到的提取物和刺山柑果细粉不论从抗炎或镇痛 方面，均有显著的药效活性，且其制备工艺简单，容易实现产业化，符合现代制药工业环保、 低能的要求，故选择刺山柑果采用90%-95%浓度的乙醇提取或直接粉碎作为药用部位。具体试验方法如下
实验动物昆明种小鼠，由新疆医科大学实验动物中心提供，新医动字syxk(新)2003_ 0001。实验药物刺山柑果水提取物(取刺山柑果，粉碎并过20目筛，加入过筛后的刺山 柑果的10倍重量份的水，浸泡至透心，加热回流提取3次，每次提取1小时，过滤，浓缩干燥 成浸膏)、刺山柑果50%乙醇提取物(取刺山柑果，粉碎并过20目筛，加入过筛后的刺山柑果 的10倍重量份的50%乙醇水溶液，浸泡至透心，加热回流提取3次，每次提取1小时，过滤， 浓缩干燥成浸膏)、刺山柑果90%+50%乙醇提取物(取刺山柑果，粉碎并过20目筛，加入过筛 后的刺山柑果的15倍重量份的90%乙醇水溶液，浸泡至透心，加热回流提取1次，提取1. 5 小时，过滤；再加15倍重量份的50%乙醇水溶液，加热回流1次，提取1. 5小时，过滤。合 并上述两种滤液，浓缩干燥成浸膏)、刺山柑果90%乙醇提取物(取刺山柑果，粉碎并过20目 筛，加入过筛后的刺山柑果的10倍重量份的90%乙醇水溶液，浸泡至透心，加热回流提取3 次，每次提取1小时，过滤，浓缩干燥成浸膏)、刺山柑粉(取刺山柑果，粉碎成100目筛的细 粉、刺山柑果95%乙醇提取物(取刺山柑果，粉碎并过20目筛，加入过筛后的刺山柑果的10 倍重量份的95%乙醇水溶液，浸泡至透心，加热回流提取3次，每次提取1小时，过滤，浓缩 干燥成浸膏)。上述药物均由新疆药物研究所维吾尔药研究室提供。实验仪器BS200S电子天平，Sartorius公司；直径6mm打孔器。
实验方法与结果
(1)对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响 取昆明种小鼠130只，雌雄各半，体重18 22g，依体重、性别随机分为13组，每组10 只。DW对照组给等体积的DW。以上各给药组均按设定剂量将受试药涂抹于小鼠的右耳廓 两面，0. Iml/只，每天给药2次(间隔6h)，连续3天，于末次给药前30 min，将20 ul 二甲苯 均勻涂抹于各组小鼠右耳廓两面致炎，以左耳作对照，30 min后各给药组给药方法同上， 给药后4h脱颈椎处死小鼠，分别剪下每只小鼠的左右耳，用直径6 mm打孔器分别在左右耳 对称部位打下圆形耳片，精密称重，计算肿胀度和肿胀抑制率。小鼠耳廓肿胀度以每鼠左右 耳重量之差的值来表示。实验数据以 士 SD表示，进行组间均值的t检验。肿胀抑制率(％)=(对照组肿胀度均值一给药组肿胀度均值)/对照组肿胀度均 值 X 100%
实验结果见表1。由表1可见，与DW对照组比较，刺山柑果95%乙醇提取物和刺山柑果细粉对二甲 苯致小鼠耳肿胀有一定的抑制作用，其大剂量对二甲苯致小鼠耳肿胀有明显的抑制作用 Ο°<0· 01)。(2)对冰醋酸致小鼠扭体反应的影响
取昆明种小鼠130只，雌雄各半，体重18 22 g，依体重、性别随机分为13组，每组10 只。各组小鼠均按设定剂量背部剃毛外部涂药约3X4cm2，DW对照组给等量的DW水。以上 各组均每天给药2次(间隔6h)，连续3天，于末次给药后1. 5h，每鼠腹腔注射(ip) 0. 6%冰 醋酸0. 2ml。立即观察记录小鼠15min内扭体次数(扭体反应腹部内凹、躯干与后腿伸张、
臀部抬高、身体左右扭动)，计算抑制率。实验数据以 士 SD表示，进行组间均值的t检验。抑制率(％)=(对照组扭体次数均值一给药组扭体次数均值)/对照组扭体次数均 值 X 100%
实验结果见表2。由表2可见，与DW对照组比较，刺山柑果90%乙醇提取物大剂量、刺山柑果 90%+50%乙醇提取物大剂量、95%乙醇提取物小、大两个剂量和刺山柑果细粉小、大两个剂 量对冰醋酸致小鼠扭体反应次数均有一定的抑制作用；其中刺山柑果90%+50%乙醇提取 物、95%乙醇提取物大剂量和刺山柑果细粉大剂量能明显减少冰醋酸致小鼠扭体反应次数。、皮肤刺激性试验
本试验的目的在于通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机体免疫系统在皮肤上的 反应。实验结果显示，刺山柑果凝胶膏剂所选用的药用基质和刺山柑果凝胶膏剂涂抹于豚 鼠皮肤，在致敏与激发期间，无红斑、红肿等过敏现象，亦无哮喘，站立不稳及体克等严重过 敏反应。刺山柑果凝胶膏剂组致敏发生率为0%。而阳性对照药2，4-二硝基氯苯组豚鼠则 有明显过敏症状，过敏发生率为100%，依皮肤致敏性评价标准评价，刺山柑果凝胶膏剂豚鼠 皮肤外用无致敏性。说明本刺山柑凝胶膏剂采用适宜的药用基质和生产工艺，克服了传统 使用方法对皮肤的刺激，大大提高了使用的安全性。具体实验方法和结果如下受试药物刺山柑果凝胶膏剂浓度为0. 5g生药/g含药膏体、1. Og生药/g含药 膏体；基质对照取不含刺山柑果药用部位的其它各赋形剂依照刺山柑果凝胶膏剂生产工 艺制备，由新疆药物研究所维吾尔药研究室提供。保存条件常温。试验动物英国短毛种豚鼠，体重250 300g，雌雄各半。新疆医科大学实验动物中 心提供，实验动物生产许可证新医动字SCXK (新)2003-0001。试剂2，4-一二硝基氯苯白色结晶，批号81-01-01，符合沪Q/HG22-1812-77，上
海试剂一厂生产。实验方法取健康白色豚鼠40只，雌雄各半，体重284. 8士20. 1 g，依体重、性别 随机分为基质对照组、2，4- 二硝基氯苯阳性对照药组、刺山柑果凝胶膏剂大、小两个剂量组 (浓度为1. Og生药/g含药膏体、0. 5g生药/g含药膏体)，每组10只。实验前24h对称剪 去各组豚鼠背部两侧毛，每侧的脱毛区面积3X3 cm2，脱毛后24小时观察各组动物无异常 后进行试验。致敏接触取不同浓度的刺山柑果凝胶膏剂各0. 2ml涂布于豚鼠左侧脱毛区，用两 层纱布覆盖，胶布固定，分笼饲养。保持药物持续作用6小时后，用蒸馏水洗去受试物。于 第7天和第14天，同法各重复一次，共3次。基质对照组与阳性对照药组(1%的2，4一二硝 基氯苯溶液)均给药0. 2ml，给药方法同上。激发接触于末次给刺山柑果凝胶膏剂致敏14天后，以上述方法给予刺山柑果凝 胶膏剂小、大剂量组(浓度为0. 5g生药/g乳膏、1. Og生药/g含药膏体)0. 2ml涂于右侧 脱毛区，同样方法固定，基质对照组、阳性对照组(0. 1%的2，4一二硝基氯苯溶液)激发给药 方法同上。6h后除去受试药物，立刻观察豚鼠过敏反应情况。于24h、48h、72h再次观察豚 鼠皮肤过敏反应情况，并依皮肤过敏反应程度评分标准(表3)记录各时间每只豚鼠皮肤过 敏反应分值，计算各组各时间的平均分值。皮肤过敏性评价标准见表4。实验结果
基质对照组在致敏接触及激发接触后，豚鼠皮肤无红斑、红肿等过敏现象，亦无哮 喘、站立不稳及休克等全身症状。2，4_ 二硝基氯苯组，豚鼠涂药区背部皮肤焦痂、水泡、破 溃，全身症状有站立不稳、休克等现象，并有1只豚鼠死亡。刺山柑果凝胶膏剂各剂量皮肤 无红斑、红肿等过敏现象，亦无哮喘、站立不稳及休克等全身症状。各组评分结果见表5，豚 鼠皮肤过敏反应情况见表6。实验结果显示，刺山柑果凝胶膏剂所选用的药用基质对照组和刺山柑果凝胶膏剂 二个剂量组豚鼠在致敏与激发期间，无红斑、红肿等过敏现象，亦无哮喘，站立不稳及体克 等严重过敏反应。刺山柑果凝胶膏剂组致敏发生率为0%。阳性对照药2，4-二硝基氯苯组 豚鼠则有明显过敏症状，过敏发生率为100%，依皮肤致敏性评价标准评价，刺山柑果凝胶膏 剂豚鼠皮肤外用无致敏性。、刺山柑果凝胶膏剂抗炎作用 (1)大鼠角叉菜胶足肿胀法
结果表明，对照组大鼠右足明显肿胀，厚度增加，两足差异较大，而给药组两足差异明 显低于对照组，表明本品抗炎作用明确，且随剂量增大而作用增强，显示有一定的量效关 系。( 2 )小鼠腹腔血管通透性结果表明，本品能对抗H+刺激所引起的小鼠腹腔毛细血管通透性的增高，抑制作用随 剂量增大而增强。、刺山柑凝胶膏剂镇痛作用 (1)小鼠扭体法
结果表明，给予刺山柑果凝胶膏lmg/kg时，对小鼠“扭体反应”发生的抑制率为37%; 1. 25mg/kg的抑制率达54%，作用强于阿司匹林800mg/kg。(2)小鼠热板法
结果表明，给予刺山柑果凝胶膏lmg/kg和1.5mg/kg，30min后，痛反应时间延后，随着 剂量的增加，作用强度也增强，显示一定的量效关系。、刺山柑凝胶膏剂小鼠甲醛伤害反应法(痒痛模型)
结果表明，生理盐水及空白溶媒组注射甲醛后舔咬后足反应强烈，全身躁动、焦虑不 安。给予刺山柑果凝胶膏能减少小鼠舔咬后足时间，小鼠较为安静，且随着剂量增加而作用 加强，呈现一定的量效关系。给予刺山柑果凝胶膏1 mg/kg作用与阿司匹林800 mg/kg相 当。药效学试验结果表明，本品有明显拮抗物理或化学所致疼痛(小鼠热板或扭体法)； 抑制伤害反应(小鼠甲醛法)和渗透性增加(小鼠腹腔染料法)；显著拮抗大鼠关节炎模型的 足肿胀，呈现量效关系方式。说明刺山柑果凝胶膏剂的抗炎和镇痛效果显著，为刺山柑果凝 胶膏剂用于临床镇痛抗炎提供了必要的药效学依据。除另有说明外，本说明书的部分术语定义如下
凝胶膏剂指药学上的药材提取物、饮片或和化学药物与适宜的亲水性基质混勻后，涂 布于背衬材料上制成贴膏剂。大鼠角叉菜胶足趾肿胀法给大鼠右后肢足跖皮下注射一定剂量的角叉菜胶(致 炎剂)，诱发足跖验证肿胀。以记号笔在后肢踝关节周围作标记，用足跖容积测定仪测量大 鼠后肢足跖肿胀程度，比较给药组与对照组结果。计算其肿胀度及药物的抑制率，即可反应 药物的抗炎作用。小鼠扭体法采用小鼠腹腔注射化学药物，引起腹腔深部大面积而较持久的疼痛 刺激，致使小鼠出现腹部内凹、躯干与后肢伸张，臀部高起等行为反应，产生“扭体”反应，造 成动物疼痛反映的一种实验方法。小鼠热板法小鼠的足部接触热板，受刺激而产生疼痛反应(即舔后足)，以产生痛 反应所需要的时间为痛阈值。通过测量给药小鼠痛阈值的改变而反映药物的镇痛作用的一 种方法。小鼠甲醛伤害反应小鼠疼痛模型，普遍采用的方法就是在小鼠左侧前肢皮下注 入甲醛溶液，验证小鼠四肢对疼痛刺激反应的差别，观察给药组与对照组小鼠四肢对疼痛 刺激敏感度的一种方法。本发明所得刺山柑果凝胶膏剂能在制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、关 节骨痛、肩周炎或痛风的药物方面得到应用，并减少或取代传统制剂方式对根皮的使用，在 保护资源和生态环境的同时，提高了疗效，大大增强了使用的安全性。表1.对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响( 士 SD)
权利要求
1.一种刺山柑果凝胶膏剂，其特征在于包括背衬层、含药膏体和盖衬层保护膜，含药膏 体按下述原料重量百分比生产而成10%至60%的刺山柑果药用部位和余量的药用赋形剂； 背衬层所使用的背衬材料是棉布、无纺布、化纤布中的一种；盖衬层保护膜所使用的盖衬材 料是防粘纸、塑料薄膜、聚酯、铝箔-聚乙烯复合膜、硬质纱布中的一种。
2.根据权利要求1所述的刺山柑果凝胶膏剂，其特征在于刺山柑果药用部位是将刺山 柑果实粉碎并过80目筛至200目筛，即得刺山柑果药用部位。
3.根据权利要求1所述的刺山柑果凝胶膏剂，其特征在于刺山柑果药用部位是将刺山 柑果实，粉碎并过10目筛至30目筛，加入过筛后的刺山柑果实的6倍重量份至12倍重量 份的90%至95%乙醇水溶液，浸泡至透心，加热回流提取1次至3次，每次提取0. 5小时至2 小时，过滤，合并上述滤液，在温度为50°C至70°C、真空度为-0. 06 Mpa至-0. IMpa的条件 下浓缩至相对密度为60°C下的1. 05至1. 20的稠膏，即得刺山柑果药用部位。
4.根据权利要求1或2或3所述的刺山柑果凝胶膏剂，其特征在于药用赋形剂按重量 份组成为凝胶骨架材料4份至10份，交联剂0. 1份至1份，增稠剂1份至10份，保湿剂20 份至40份，渗透促进剂1份至10份，消泡剂1份至5份，填充剂彡0. 5份，pH调节剂彡0. 5 份，交联调节剂<0.5份。
5.根据权利要求4所述的刺山柑果凝胶膏剂，其特征在于骨架材料为聚丙烯酸钠聚合 物、聚丙烯酸聚合物、聚氨酯聚合物、淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种 ’交 联剂包括聚二羟基氨基乙酸铝、三氯化铝、氢氧化铝、氢氧化镁、乙酰丙酮铝、乙酰乙酸乙酯 二异丙氧化铝的至少一种；增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、明胶、聚乙烯醇 中的至少一种；保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的至少一种；渗透促进剂包 括氮酮、丙二醇、油酸中的至少一种；消泡剂可以是吐温_8(1、异丙醇中的至少一种；填充剂 可以是高岭土、钛白粉、滑石粉、微粉硅胶、碳酸钙、氧化锌、硅藻土、二氧化钛的一种；PH调 节剂可以是柠檬酸、酒石酸、油酸的一种；交联调节剂可以是乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四 乙酸四钠中的一种。
6.一种根据权利要求4所述的刺山柑果凝胶膏剂的生产方法，其特征在于按下述步骤 进行第一步、在55°C至60°C的恒温水浴加热下，依次将所需要量的凝胶骨架材料、填充剂、 交联剂分散于所需要量的保湿剂中溶胀，搅拌均勻，得流体混合物I ；第二步、取所需要量的增稠剂，加入6倍重量份至12倍重量份的水中充分溶胀后，再加 入所需要量的PH调节剂、交联调节剂使其完全溶解，最后加入所需要量的消泡剂、渗透促 进剂和刺山柑果药用部位，搅拌均勻，得流体混合物II ；第三步、将流体混合物II加入流体混合物I中，混合、搅勻成黏稠状半固态流体后，涂 于背衬层上，放置12小时，加盖衬层，即得刺山柑果凝胶膏剂。
7.一种根据权利要求5所述的刺山柑果凝胶膏剂的生产方法，其特征在于按下述步骤 进行第一步、在55°C至60°C的恒温水浴加热下，依次将所需要量的凝胶骨架材料、填充剂、 交联剂分散于所需要量的保湿剂中溶胀，搅拌均勻，得流体混合物I ；第二步、取所需要量的增稠剂，加入6倍重量份至12倍重量份的水中充分溶胀后，再加 入所需要量的PH调节剂、交联调节剂使其完全溶解，最后加入所需要量的消泡剂、渗透促进剂和刺山柑果药用部位，搅拌均勻，得流体混合物II ；第三步、将流体混合物II加入流体混合物I中，混合、搅勻成黏稠状半固态流体后，涂 于背衬层上，放置12小时，加盖衬层，即得刺山柑果凝胶膏剂。
8.一种根据权利要求1或2或3所述的刺山柑果凝胶膏剂在制备预防和治疗关节炎、 骨关节痛、肩周炎和/或痛风药物方面的应用。
9.一种根据权利要求4所述的刺山柑果凝胶膏剂在制备预防和治疗关节炎、骨关节 痛、肩周炎和/或痛风药物方面的应用。
10.一种根据权利要求5所述的刺山柑果凝胶膏剂在制备预防和治疗关节炎、骨关节 痛、肩周炎和/或痛风药物方面的应用。
全文摘要
一种刺山柑果凝胶膏剂及其生产方法和抗风湿药物的应用，该刺山柑果凝胶膏剂包括背衬层、含药膏体和盖衬层保护膜。含药膏体按下述原料生产而成刺山柑果药用部位和药用赋形剂；盖衬层保护膜所使用的盖衬材料是防粘纸、塑料薄膜、聚酯、铝箔-聚乙烯复合膜、硬质纱布中的一种；背衬层所使用的背衬材料是棉布、无纺布、化纤布中的一种；本发明提供的刺山柑果凝胶膏剂采用刺山柑的果实代替传统的根皮入药，解决了刺山柑药用植物的资源利用与生态保护之间的矛盾。更为重要的是，本发明提供的刺山柑果凝胶膏剂解决了刺山柑的传统剂型和给药方式在临床应用时产生的刺激性和过敏性问题，且具有作用时间长，保湿性能和透气性能好，避免肝脏的首过效应，使用舒适，患者依从性高的特点。
文档编号A61K47/34GK102068474SQ201010612158
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月29日 优先权日2010年12月29日
发明者刘冲, 地力努尔·吐尔逊江, 杨伟俊, 马建红 申请人:新疆维吾尔自治区药物研究所