专利名称：(r)-n-溴甲基纳曲酮晶型化合物、其制备方法、组合物及应用的制作方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及(R)-N-溴甲基纳曲酮的一种新晶型化合物。此外，本发明也涉及所述晶型化合物的制备方法、包含该晶型化合物的药物组合物及其应用。
背景技术：
甲基纳曲酮(MNTX)是纯阿片样物质拮抗剂纳曲酮的季胺衍生物，其作为盐存在。MNTX由于甲基基团的加入，使其比纳曲酮具有更大的极性和更小的脂溶性。这个特征使得MNTX更难通过血脑屏障，其更多地作用于外周而不是中枢神经，具有不与阿片样物质对中枢神经体系的镇痛作用相对抗的优点。MNTX是手性分子，手性中心季胺氮有R和S两种构型。美国专利4176186、4719215、4861781、5102887、5972954、6274591、6559158 和 6608075，中国专利200480009190. 8,2004800009191. 2,200680008123. 3,200680022957. X 等都有描述。涉及 R
型异构体的(R)-N-溴甲基纳曲酮代号R-MNTX。结构式如下
权利要求
1.一种(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物，其特征在于，所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的粉末X射线衍射图谱中包括以下2 θ角所示的X射线衍射峰15. 86° 士 0.2°和25.60° 士0.2°。
2.根据权利要求1所述的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物，其特征在于，所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2 θ角所示的X射线衍射峰7. 36° 士0.2° 和 21. 96° 士0. 2° ；优选地，所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2 θ 角所示的 X 射线衍射峰10. 62 ° 士0.2°、14. 16° 士0. 2 °、14. 44° 士0. 2 °、16.06° 士0.2° ,19. 92° 士0. 2° ,23. 88° 士0. 2° ,24. 52° 士0. 2° ,28. 06° 士0. 2°、28.92° 士0.2° ,32. 02° 士0. 2° ,32. 92° 士0. 2° ,36. 52° 士0. 2° ,37. 46° 士0. 2° 和42.34° 士 0.2° ；进一步优选地，所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱如
图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物，其特征在于，所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的单晶晶胞参数为a=12.962(2)A, α = 90deg ；b=7.3295(13) Α, β = 90. 022(3)deg； c=21.519(4) A, y = 90deg ；晶胞体积2044.4(6) A3,ζ = 2 ；晶体尺寸 O. 20X0.18X0.10讓。
4.一种根据权利要求1-3中任一项所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括将(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品溶于含水甲醇溶液中，加热过滤，滤液冷却析出晶体，过滤后真空干燥。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含水甲醇溶液的含水量为5体积％ 30体积％，含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为10 30 1 ；优选地，所述含水甲醇溶液的含水量为10体积％ 20体积％，含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为14 20 1 ；进一步优选地，所述含水甲醇溶液的含水量为15体积％，含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为18 1。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述加热过滤的温度为60°C，然后滤液在5°C冷却析出晶体。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物在制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。
8.—种药物组合物，其包含如权利要求1-4中任一项所述的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、注射液或冻干粉针；优选地，所述药物组合物为含有2-100毫克00-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针；进一步优选地，所述药物组合物为含有10-30毫克(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。
10.权利要求8或9所述的药物组合物在制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物，所述晶型化合物的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰15.86°±0.2°和25.60°±0.2°。此外，本发明还公开了所述晶型化合物的制备方法以及它们在制备药物，特别是制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。本发明还公开了包含该晶型化合物的药物组合物及其应用。
文档编号A61P1/00GK102558190SQ20101061297
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者吴疆, 孙歆慧, 张彩霞, 张晓军, 王成港, 范巧云, 薛艳萍, 邹美香, 靳文仙, 韩学文 申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司, 天津药物研究院