专利名称：制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体地说本发明提供了一种制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法。
背景技术：
阿瑞匹坦(Api^pitant)是由默克公司开发上市的一种NKl受体拮抗剂，2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，或者与其它止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。W09516679中首次公开了化合物阿瑞匹坦，它的化学名称为 2-(R)-(I-(R)-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-⑶-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)_吗啉，结构如式I所示。阿瑞匹坦在水中几乎不溶，在pH 2 10时阿瑞匹坦在水中的溶解度很低为3 7 μ g/ml, pH 7. 0时的Log P为4. 8。
权利要求
1.一种制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物中含有阿瑞匹坦和至少一种水溶性聚合物，包括以下步骤1)将阿瑞匹坦和水溶性聚合物在挤出机中粉碎、混合、熔融，挤出，其中挤出机的加热温度在不低于水溶性聚合物Tg值或熔点以下30°C到阿瑞匹坦的熔点之间；2)将挤出物冷却固化，得到固体分散组合物；且水溶性聚合物是Tg值或熔点大于50°C的水溶性聚合物。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是Tg值或熔点为50°C 250°C 的水溶性聚合物。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是Tg值或熔点为80°C 200°C 的水溶性聚合物。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是Tg值或熔点为90°C 180°C 的水溶性聚合物。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物、聚乙二醇、Gelucire 44/14,Eudragit E100、聚氧乙烯、泊洛沙姆中的一种或几种的混合物。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或Gelucire 44/14中的一种或几种的混合物。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是共聚维酮S630和/或共聚维酮 VA64。
9.权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为 1 0. 5 10。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为 1 0. 5 5。
11.权利要求10所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为 1 0. 8 1. 5。
12.权利要求1-11任一项所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦固体分散组合物中，阿瑞匹坦以固体状态存在。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦固体分散组合物中，阿瑞匹坦以晶体形式存在。
14.权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物的体外溶出特征是在15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少60%，30分钟时，累积释放至少 80%。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物的体外溶出特征是15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少70%，30分钟时，累积释放至少90%。
16.权利要求15所述的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物的体外溶出特征是15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少80%，30分钟时，累积释放至少90%。
17.权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中阿瑞匹坦和水溶性聚合物是经过预粉碎和/或预混合的。
18.权利要求17所述的方法，其特征在于步骤1)中阿瑞匹坦和水溶性聚合物是预粉碎至60目以下的。
19.权利要求18所述的方法，其特征在于步骤1)中阿瑞匹坦是预粉碎至80目以下的，水溶性聚合物是预粉碎至60目以下的。
20.权利要求19所述的方法，其特征在于步骤1)中阿瑞匹坦是预粉碎至100目以下的，水溶性聚合物是预粉碎至60目以下的。
21.权利要求1-20任一项所述的方法，其特征在于步骤1)中挤出机为双螺杆挤出机。
22.权利要求1-21任一项所述的方法，其特征在于步骤1)中挤出机的加热温度范围从低于水溶性聚合物Tg值或熔点20°C到高于水溶性聚合物Tg值或熔点60°C。
23.权利要求22所述的方法，其特征在于步骤1)中挤出机的加热温度范围从低于水溶性聚合物Tg值或熔点10°C到高于水溶性聚合物Tg值或熔点50°C。
24.权利要求8所述的方法，其特征在于步骤1)中挤出机的加热温度为80°C 200 "C。
25.权利要求对所述的方法，其特征在于步骤1)中挤出机的加热温度为140°C 160 "C。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，具体地说本发明提供了一种制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法，其含有阿瑞匹坦和至少一种水溶性聚合物，包括以下步骤将阿瑞匹坦和水溶性聚合物在挤出机中粉碎、混合、熔融，挤出，其中挤出机的加热温度在不低于水溶性聚合物Tg值或熔点以下30℃到阿瑞匹坦的熔点之间，以及将挤出物冷却固化，得到固体分散组合物。按照本发明的方法制备得到的阿瑞匹坦固体分散组合物，表现出在相对短的时间内，以预料不到的高水平溶于水性介质中，具有提高的溶出特性和显著的物理稳定性。
文档编号A61P1/08GK102525879SQ20101062421
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者周文亮, 张来芳, 方晓志 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司