用作LTC₄合酶抑制剂的双芳族化合物的制作方法

专利名称：用作LTC₄合酶抑制剂的双芳族化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药学有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4产生的抑制剂。所述化合物在呼吸系统疾病和/或炎性疾病的治疗中具有潜在效用。本发明还涉及这样的化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及用于制备它们的合成路线。
背景技术：
花生四烯酸是体内重要的并且储存在细胞膜中的脂肪酸。例如如果发生炎症，它们可以转化成介质，所述介质的一些已知具有有益性质，而其它的是有害的。这样的介质包括白三烯(通过5-脂加氧酶(5-L0)的作用形成)，其通过催化分子氧插入到碳位置5中而起作用)，以及前列腺素(其通过环加氧酶(COXs)的作用形成)。已经对开发抑制这些代谢物的作用的药物以及形成它们的生物方法投入了巨大的努力。在白三烯中，白三烯(LT)B4已知是强的促炎介质，而含半胱氨酰的白三烯(；、1)4和 E4(CysLTs)是主要的非常有效的支气管收缩药，因而已经涉及到哮喘病理学中。已经提出的是，CysLTs在炎性机理中发挥作用。CysLTs的生物活性通过命名为CysLT1和CysLT2的两种受体介导，但是也已经提出了另外的CysLT受体的存在。白三烯受体拮抗剂(LTRas)已经开发用于哮喘的治疗，但是它们通常对CysLT1具有高度选择性。可以假设，如果可以降低两种CysLT受体的活性，则可以实现对哮喘以及可能地还有COPD的更好控制。这可以通过开发非选择性LTRas，并且还通过抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性来实现；可以提及5-L0，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-L0或FLAP抑制剂还将减少LTB4的形成。关于对在哮喘中的白三烯的评述，参见H. -E Claesson和S. -E. Dahlen, J. InternalMed.(内科杂志)245，205 (1999)。存在许多在它们的本质上是炎性或具有炎性成分的疾病/病症。与现有的炎性病症治疗有关的主要问题之一是缺乏功效和/或副作用(实际的或察觉的)的发生率。哮喘是影响6%至8%的工业化社会成年人群的慢性炎性疾病。在儿童中，发病率甚至更高，在大多数国家中接近于10%。哮喘是十五岁以下儿童的住院治疗的最普遍原因。哮喘的治疗方案基于病症的严重性。轻微的情况或者是不治疗或者仅用吸入的 β-激动剂治疗。一般有规律地用抗炎化合物治疗患有更严重哮喘的患者。存在相当多的哮喘治疗不足，至少部分是由于采用现有的维持治疗(主要是吸入的皮质类固醇)所具有的察觉的风险。这些包括儿童中的生长减缓和骨矿物密度损失的风险，从而产生不必要的发病率和死亡率。作为类固醇的替代品，已经开发了 LTRas。这些药物可以经口给予，但是与吸入的类固醇相比效力显著较小，并且通常不能满意地控制气道炎症。这些因素的组合已经导致全部哮喘患者的至少50%是不充分治疗的。关于变应性病症存在治疗不足的类似模式，其中可将药物用于治疗许多常见的病症，但是鉴于明显的副作用是未充分利用的。鼻炎、结膜炎和皮炎可以具有变应性成分，但是还可以在没有基础的变态反应的情况下发生。实际上，该类别的非变应性病症在许多情况下是更难以治疗的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的疾病，影响6%至8%的世界人口。该疾病是可能致命的，并且来自所述病症的发病率和死亡率是相当大的。目前，还没有能改变COPD病程的已知药理学治疗。可以提到的其它炎性病症包括(a)肺纤维化(这比COPD是较少见的，但是却是具有很差预后的严重病症。不存在有疗效的治疗)；(b)炎性肠病(具有高发病率的一组病症。目前对于这样的病症仅有对症治疗是可用的)；和(c)类风湿性关节炎和骨关节炎(常见的可致残的关节炎性病症。对于这种病症的处理目前不存在根治性的治疗，并且仅存在适度有效的对症治疗)。炎症还是疼痛的常见原因。炎性疼痛可以由于许多原因而产生，诸如感染、外科手术或其它外伤。而且，已知数种恶性肿瘤(malignancy)将炎性成分添加到患者的症候群中。因而，用于呼吸系统和/或炎性病症的新的和/或备选的治疗将对所有以上提及的患者群具有益处。特别地，存在着对能够治疗炎性病症，特别是哮喘和COPD而没有实际或察觉的副作用的有效抗炎药物的实际的且基本上未得到满足的临床需要。此说明书中，对显然之前出版的文件的列举或讨论，不应当必然地被认作承认所述文件是现有技术状态的一部分或是公知常识。国际专利申请WO 2008/107661公开了可用作LTC4合酶抑制剂的多种联苯基/ 二苯基化合物，以及因此它们在治疗炎症中的用途。然而，两个苯环经亚甲基连接在一起。此外，国际专利申请WO 2009/030887公开了用于相同用途的多种与羰基连接在一起的联芳基化合物(即，二芳基酮)。然而，在该申请中没有具体地公开其中必需的芳环之一是杂芳
基的联芳基/二芳基化合物。

发明内容

根据本发明，提供了式I的化合物，
E^eYyYdVuY D3L 人,Y
C2cU2 L
2
其中
E2a，E2b和E2。中之一代表-C (-L3-Y3)=并且其它两个分别代表E2和&
Y 代表-C(O)-或-C ( = N-OR28)-;
R28代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的Cp6烷基；
D1, D2和D3中的至少一个或两个代表-N =；和/或
E1, E2, E3和E4中的至少一个或两个代表-N =；和
那些(或某个)余下的DnD2和D3基团各自独立地代表-CO 1)=；且
那些余下的E1, E2, E3和E4基团各自独立地代表-C(R2)=；
在本文中使用的每种情况下，每个R1独立地代表氢或选自X1的取代基
在本文中使用的每种情况下，每个R2独立地代表氢或选自X2的取代基；Y1 代表-C (0) OR9a 或 5-四唑基；R9a 代表⑴氢；或(ii) CV8烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；Y2和Y3中的一种代表芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)且另一种代表以下任一项(a)芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)；或(b) CV12烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；在本文中使用的每种情况下，A代表I)芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自B的取代基取代；II) CV8烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；或IIDG1 基团;X1，X2，G1 和 B 独立地代表卤素，-R5a, -C(O) R5b, -CN, -NO2, -C(O)N(R6a) R7a, -N(R6b) R7b, -N (R5c) C (0) R6c，-N (R5d) C (0) OR6d, -OR5e, -OS (0) 2R5f，-S (0) mR5g，-OC (0) R5h 或-S (0) 2N (R6e) R7e ；在本文中使用的每种情况下，R5b至R5e，R5g, R5g, R6a至R6。，R6e, R7a, R7b和R7e独立地代表H或R5a ；或以下各对中任一对可以连接在一起，连同它们所连接的一个或多个原子一起形成 3-至6-元环R6a和R7a，R6b和R7b,或R6e和广，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外， 任选地包含另外的杂原子(诸如氮或氧)，且所述环任选被一个或多个选自氟，=0，-OR5e 和/或R5a的取代基取代；R5f和R6d独立地代表Rta ；在本文中使用的每种情况下，R5a代表⑴任选被一个或多个选自下列的取代基取代的CV6烷基氟，-CN，= 0，-OR8a, -N (R8b) R8c, -S (0) nR8d 和 / 或-S (0) 2N (R8e) R8f ；或(ii)芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素，-CN，-OR8a, -N (R8b) R8c, -S (0) nR8d 和 / 或-S (0) 2N (R8e) R8f ；η 代表 0，1 或 2;每个R8b，R8d和俨独立地代表H或任选被一个或多个选自氟，=0，-OR11IP/ 或-N(R12a)Ria的取代基取代的CV6烷基；每个8a，R8c和R8f独立地代表H或任选被一个或多个选自F，= 0，-OR13a, -N (R14a) R14b, -S (0) 2ch3，-S (0) 2CHF2 和 / 或-s (0) 2CF3 的取代基取代的 CV3 烷基；或R8b和R8。和/或Rite和R8f可以连接在一起，连同它们连接的一个或多个原子，形成 3-至6-元环，所述环任选被一个或多个选自氟和C"烷基的取代基取代；Rlla和Rua独立地代表H或任选被一个或多个氟原子取代的C"烷基；R12a，R12b, R14a和R14b独立地代表H，-CH3或-CH2CH3 ；在本文中使用的每种情况下，Z1代表，=0或=NOR16b ；R16b代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的CV6烷基；L1 代表单键或-(CH2) p-Q- (CH2) q-；Q 代表-C (Rn) (Ry2) _，-C (0) -，-N (Ry3)-或 _0_ ；ρ和q独立地代表0，1或2，但其中ρ和q的总和不超过2 ；L2 和 L3 独立地代表单键或选自-S (0) nl_，-C (Ry4) (Ry5) _A16，-N (R17a) -A16-, -OA17-和 -C(O)-A17的间隔基团；nl 代表 0，1 或 2;A16 代表直接(S卩，单)键，-C (Ry6) (Ry7) _，-C (0) -，-C (0) N (R17b) -，-C (0) C (Ry6) (Ry7) H(O)2-;每个A17独立地代表直接键或-C (Ry8) (Ry9)-；每个Ryl，Ry2, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8和Ry9独立地代表H，氟或任选被一个或多个氟原子取代的Cu烷基；或Ryl和Ry2，Ry4和Ry5，Ry6和Ry7和Ry8和Ry9可以连接在一起形成3_至6_元环，所述环任选被一个或多个选自氟和C"烷基的取代基取代；Ry3代表氢或Ch烷基；R17a和R17b独立地代表氢，Cp6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代杂环烷基、芳基、杂芳基(最后两种基团任选被一个或多个选自r3°的取代基取代)， 氟，-CN，-0R19和/或=0)，芳基或杂芳基(最后两种基团两者均任选被一个或多个选自R31 的取代基取代)；R30 和 R31 独立地代表卤素，-R18a, -C(O)R18b, -CN, -C(O)N(R18c)R18d, -N(R18e) R18f, -N(R18g)C(O)R18h, -N(R18i)C(O) OR18j, -OR18k, -OS (O)2广，-S(O)mR18n, -OC(O)R18p 或-S (O)2N (R18tl) R18O ；在本文中使用的每种情况下，m代表0，1或2 ；R18a, R18b, R18c, R18d, R18e, R18f, R18g, R18h, Rm，R18k, R18n, R18p, R18tl 和 R18r 独立地代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的C"烷基；R18j和Ria"独立地代表任选被一个或多个氟原子取代的CV3烷基；R19代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的Cp6烷基；或其药用盐，所述化合物和盐此后称为“本发明的化合物”。此类化合物的特征在于D1, D2, D3, E1, E2, E3和&中的至少一个代表-N =。S卩，包含D1至D3的环和包含E1至&的环中的任一个(或两者)包括(至少一个)_N=。药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以由常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I的化合物与一个或多个当量的适当的酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中所述盐是不可溶的介质中进行，接着利用标准技术(例如在真空中、通过冷冻-干燥或通过过滤)除去所述溶剂，或所述介质。还可以通过将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换而制备盐，例如利用适合的离子交换树脂进行。本发明化合物可以含有双键并且可以因而以相对每个单独的双键的E(entgegen)和Z(Zusammen)几何异构体而存在。全部这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。本发明化合物还可以显示互变异构。全部互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以因此显示光学和/ 或非对映异构现象。非对映异构体可以利用常规技术分离，所述常规技术例如色谱法或分级结晶。利用常规的例如分级结晶或HPLC技术，多种立体异构体可以通过所述化合物的外消旋的或其它混合物的分离而离析。备选地，所需的光学异构体可以通过下列反应而制造 通过适当的光学活性的原材料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下的反应(即，“手性池(chiral pool)方法”)，通过适当的原材料与随后在适合阶段可以除去的“手性助剂”的反应，例如用纯手性酸的衍生化(即拆分，包括动态拆分)，接着用常规方法诸如色谱法分离非对映的衍生物，或通过全部在技术人员已知的条件之下与适当的手性试剂或手性催化剂的反应。全部立体异构体及其混合物包括在本发明的范围内。除非另外说明，在这里限定的(V,烷基(其中q是所述范围的上限)可以是直链或者，当存在足够数目(即，最小值为2或3，根据需要)的碳原子时，可以是支链，和/或环状的(因此形成C3_q环烷基)。这样的环烷基可以是单环的或二环的，并且可以进一步桥接。 另外，当存在足够数目(即，最小值为4)的碳原子时，这样的基团还可以是部分环状的。这样的烷基还可以是饱和的或者，当存在足够数目(即，最小值为幻的碳原子时，可以是不饱和的(例如，形成C"烯基或炔基)。当碳原子数允许时，C"烷基也可以是螺环基团 (spiro-groups)(即，通过单个共用碳原子连接在一起的两个环烷基环)，尽管它们优选不是那样。当在这里使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。可以提到的杂环烷基基团包括非芳族单环和二环杂环烷基基团(所述基团还可以是桥接的)，其中所述环体系中的原子的至少一个(例如，1至4)不同于碳(S卩，杂原子)， 并且其中所述环体系中的总原子数为3个至12个(例如，5个至10个和，最优选，3个至8 个，例如，5-或6-元杂环烷基)。另外，这样的杂环烷基基团可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C2_q(例如，C4_q)杂环烯基(其中q是所述范围的上限)或C7_q杂环炔基基团。可以提到的C2_q杂环烷基基团包括7-氮杂二环-[2. 2.1]庚基，6-氮杂二环[3. 1. 1]庚基，6-氮杂二环[3. 2. 1]辛基，8-氮杂二环[3. 2. 1]辛基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，二氢吡喃基，二氢吡啶基，二氢吡咯基(包括2，5- 二氢吡咯基)，二氧戊环基(包括1，3- 二氧戊环基)，二噁烷基(包括1，3- 二噁烷基和1，4- 二噁烷基)，二噻烷基(包括1，4- 二噻烷基)，二硫戊环基(包括1，3- 二硫戊环基)，咪唑烷基，咪唑啉基，吗啉基，7-氧杂二环[2. 2. 1]庚基，6-氧杂二环[3. 2. 1]辛基，氧杂环丁烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，环丁砜基，3-环丁烯砜基(sulfolenyl)，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)，thietanyl，硫杂丙环基，硫戊环基(thiolanyl)，硫代吗啉基， 三噻烷基(包括1，3，5_三噻烷基)，莨菪烷基等。在适当情况下，杂环烷基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。另外，在其中取代基是另一个环状化合物的情况下，则所述环状化合物可以通过杂环烷基基团上的单一原子连接，形成所谓“螺”-化合物。杂环烷基基团的连接点可以经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基基团还可以是N-或S-氧化的形式。在本文提及的每次出现时，杂环烷基优选是3-至8-元杂环烷基(例如5-或6-元杂环烷基)。为了避免疑问，术语“二环”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指这样的基团，其中两个环的系统的第二个环是在第一个环的两个邻近原子之间形成的。术语“桥接”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指其中通过亚烷基或杂亚烷基链(适当时)连接两个非邻近原子的单环或二环基团。可以提及的芳基包括C6_14 (例如，C6_13 (例如C6,))芳基。这样的基团可以是单环或二环的，并且具有6个至14个的环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C6_14芳基包括苯基、萘基等，诸如1，2，3，4_四氢-萘基、茚满基、茚基和芴基。芳基的连接点可以经由环体系的任何原子。然而，当芳基是二环的或三环的时，它们优选经由芳族环连接到所述分子的其余部分。可以提到的杂芳基包括具有5个至14个(例如10个)成员的那些。这样的基团可以是单环的、二环的或三环的，条件是所述环的至少一个是芳族的并且其中环体系中的至少一个(例如1至4个)原子不同于碳(即杂原子)。可以提到的杂芳基包括噁唑并吡啶基(包括噁唑并W，5-b]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基以及，特别是噁唑并[4，5-c]吡啶基和噁唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并W，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b] 吡啶基以及，特别是噻唑并[4，5-c]吡啶基和噻唑并[5，4-c]吡啶基)，和更优选地，苯并噻二唑基(包括2，1，3_苯并噻二唑基)、异二氢苯并噻喃基以及，更优选地，吖啶基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并二氧杂环庚烷基(benzodiox印inyl)，苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二唑基)，苯并噁嗪基(包括3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基)，苯并噁唑基，苯并吗啉基，苯并硒杂二唑基(包括2，1，3-苯并硒杂二唑基)，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，呋喃基(furanyl)，咪唑基，咪唑并吡啶基(诸如咪唑并W，5_b]吡啶基，咪唑并[5，4-b]吡啶基以及，优选地，咪唑并[l，2-a]吡啶基)，吲唑基，二氢吲哚基， 吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮茚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基， 异噁唑基，二氮杂萘基(包括1，6_ 二氮杂萘基或，优选地，1,5- 二氮杂萘基和1，8_ 二氮杂萘基)，噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基)，噁唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基， 喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6， 7,8-四氢异喹啉基)，四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)， 四唑基，噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)，噻唑基， 硫代苯并二氢吡喃基，噻吩基，三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基和1，3，4_三唑基)等。在适当情况下，杂芳基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂芳基基团连接点可以经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。然而，当杂芳基是多环时，它们优选经由芳环与分子的其余部分连接。杂芳基基团还可以是N-或S-氧化的形式。
可以提到的杂原子包括磷、硅、硼、碲、硒，并且优选氧、氮和硫。为了避免疑问，在本发明化合物中的两个或多个取代基的身份可以相同的情况下，相应的取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在其中X1和X2都表示R5a,即如之前定义的被任选取代的Cp6烷基的情况下，正被讨论的烷基可以相同或不同。同样，当基团被超过一个的如本文中定义的取代基取代时，那些单独取代基的身份不应当被认为是相互依赖的。例如，当存在表示-Rfe和-C(0) R5b的两个取代基X1，其中R5b表示R5a时，则两个Rta基团的身份不应当被认为是相互依赖的。同样，当Y2或Y3被多于一个G1基团取代时， 则所述取代基不是相互依赖的(即，它们可以是相同或不同的G1基团)。对于实施例，当Y2 或Y3表示例如除例如CV8烷基以外由G1取代的芳基，所述C"烷基由G1取代时，两个G1基的身份不应当被认为是相互依赖的。为了避免疑问，当在本文中使用术语如"R5a至R5h”时，技术人员将理解其是指包括
和为了避免疑问，当在本文中提到术语“R5基团”时，我们意指R5a至R5h中的任一个。 为了避免疑问，术语“包含E1至E4的环”是指包含E1，E2a，E2b，E2c和E4的环。此外，术语“包含D1至D3的环”是指包含D1, D2和D3的环。为了避免疑问，下面的式Ia，Ib和Ic的化合物包括在式I的化合物的范围内
权利要求
1.式I的化合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物代表
3.权利要求1或2所述的化合物，其中 nl代表1 ；L2和L3独立地代表单键或选自-S (0) -，-C (Ry4) (Ry5) -，-N (R17a) -A16-和-OA17-的间隔C1-Q焼基；基团；A16 代表直接键，-C (0) -，-C (0) N(R17b) -，-C (0) C (Ry6) (Ry7)-或-S (0) 2_ ； 在本文中使用的每种情况下，Rfe代表任选被一个或多个选自氟，-CN,= 0，-OR8a, -N (R8b) R8。，-S (0) nR8d 和 / 或-S (0) 2N (R8e) R8f 的取代基取代的 C1^ 烷基；R17a和Rm独立地代表氢，C1^6烷基(任选被一个或多个选自氟，-CN, -OR19和/或=0 的取代基取代)，芳基或杂芳基(后两种基团两者均任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素，-R18a, -C(O)R18b, -CN, -C(O)N(R18c)R18d, -N(R18e)R18f, -N(R18g)C(O)R18h, -N(R18i) C (0) OR18j, -OR18k, -OS (0) 2广，-S (0) mR18n，-OC (0) R18p 或-S (0) 2N (R18q) R18r)；X1jX2, G1 和 B 独立地代表卤素，-R5a, -C (0) R5b, -CN，-C (0) N (R6a) R7a, -N (R6b) R7b, -N (R5c) C (0) R6c, -N (R5d) C (0) OR6d, -OR56, -OS (0) 2R5f，-S (0) mR5g，-OC (0) R5h 或-S (0) 2N (R6e) R7e ；每个R8a，R8b, R8d和R8e独立地代表H或任选被一个或多个选自氟，=0，-ORlla和/ 或-N(R12a)Ria的取代基取代的CV6烷基；和/或当L2或L3代表C (Ry4) (Rys) -A16，其中A16不是直接键/单键时，则A16优选是-C (0)-。
4.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L2代表单键，或，优选L2代表-N (R17a) -A16-或-OA17-；L3 代表-N(R17a)-A16-;A16代表直接键，-C (0)-或-S (0) 2-；当L3代表-N(R17a)-A16-时，则A"5代表直接键；A17代表直接键；R17a代表氢或任选被一个或多个选自-OCH3, -OCH2CH3和-CN的取代基取代的C^6烷基； 当Rm代表任选取代的C^6烷基时，则该基团可以代表任选被-OCH3, -OCH2CH3和/ 或-CN取代的直链不饱和的Cp6烷基；部分环状的CV6烷基；直链饱和的CV6烷基； Y2和Y3独立地代表任选被一个或多个选自A的取代基取代的芳基或杂芳基； A代表芳基(任选被卤素，诸如氯取代)，或，A代表G1 ； G1 代表卤素，-R5a, -OR5e 或-S(O)mR5a ； R5g 代表 R5a ；Rta代表Cp6烷基(任选被一个或多个氟原子取代)； 当R5e代表R5a时，则R5a代表C1^6烷基；和/或当R5g代表R5a时，则R5a代表未取代的Cy烷基。
5.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。
6.权利要求5所述的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选取代的苯基、噻唑基、噁唑基或噻吩基。
7.权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中所述任选的取代基选自卤素；氰基；任选被一个或多个卤素基团取代的Ch6烷基；任选被一个或多个选自CV3烷基和=ο的取代基取代的杂环烷基；-OR26 ；-C(O)R26 ；-C(O)OR26 ；-N(R26)R27 ；-S(O)mR26(其中 m 代表 0，1 或 2)； 其中R26和R27独立地代表H，C1^6烷基(任选被一个或多个卤素基团取代)或芳基(任选被一个或多个卤素或C"烷基(所述烷基任选被一个或多个卤素原子取代)取代)。
8.如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，或其药用盐，它们用作药物。
9.药物制剂，其包含与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，或其药用盐。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药用盐，它们用于其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的治疗。
11.如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的治疗。
12.权利要求10所述的化合物或权利要求11所述的用途，其中所述疾病是呼吸系统疾病、炎症和/或具有炎性成分。
13.权利要求12所述的化合物或应用，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，儿童喘鸣， 慢性阻塞性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病，耳鼻喉疾病，眼疾病，皮肤疾病，风湿性疾病，血管炎，心血管疾病，胃肠疾病，泌尿系疾病，中枢神经系统疾病，内分泌疾病，荨麻疹，过敏反应，血管性水肿，恶性营养不良病中的水肿，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，中毒性油综合征，内毒素性休克，脓毒症，细菌感染，真菌感染，病毒感染，镰状细胞贫血，嗜酸细胞增多综合征，或恶性肿瘤。
14.权利要求13所述的化合物或用途，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，C0PD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸性胃肠疾病，炎性肠病，类风湿性关节炎，骨关节炎或疼痛。
15.一种治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的方法，所述方法包括对患有或易患所述病症的患者施用治疗有效量的如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐。
16.一种组合产品，所述产品包含(A)如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，或其药用盐；和(B)另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，其中组分(A)和(B)中的每一个都与药用辅剂、稀释剂或载体混合进行配制。
17.权利要求16所述的组合产品，其包括药物制剂，所述药物制剂包含如权利要求1-7 中任一项所述的式I的化合物，或其药用盐，另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体。
18.权利要求16所述的组合产品，其包括包含下列组分的多部分的试剂盒(a)一种药物制剂，所述药物制剂包含与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的如权利要求 1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐；和(b)一种药物制剂，所述药物制剂包含与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，所述组分(a)和(b)各自以适于彼此联合施用的形式提供。
19.一种用于制备权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括(i)对于其中Y代表-C(O)-的式I的化合物，在合适的氧化剂的存在下氧化式II的化合物，
20.一种用于制备如权利要求9所述的药物制剂的方法，所述方法包括将如权利要求 1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
21.一种用于制备如权利要求16-18中任一项所述的组合产品的方法，所述方法包括将如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐与另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，和至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物及其药用盐，其中E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2具有本说明书中给出的含义，所述化合物有效用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合酶的疾病，且特别有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症。
文档编号A61P11/00GK102348686SQ201080011041
公开日2012年2月8日 申请日期2010年3月12日 优先权日2009年3月12日
发明者彼得·尼尔森, 本杰明·佩尔克曼, 马丁斯·凯特克维茨 申请人:比奥里波克斯公司