专利名称：泛醌类制剂用粉末的制造方法及其制造物的制作方法
技术领域：
本发明涉及操作性和流动性优异的泛醌类制剂用粉末的制造方法及其制造物。泛醌类，特别是辅酶Q10(以下也称为“CoQIO”)是在医药品和保健食品领域被广泛利用的重要物质。
背景技术：
作为线粒体电子传递体系的必须构成成分，泛醌类在高能磷酸化合物ATP的生产上发挥着极其重要的作用。以往，CoQlO作为以心肌功能的激活为目的的充血性心力衰竭的治疗药而写在处方里。近年来，对另一个重要的生物体内作用的抗氧化功能关注提高，以致CoQlO在保健食品市场也占有非常重要的地位。CoQlO是熔点50 52°C的结晶性粉末，可以直接作为片剂、硬胶囊、软胶囊等各种制品形态的医药品或保健食品的原料使用。但是，在CoQlO的结晶性粉末中，有松密度低而体积大，以及凝集性、附着性强等关于操作性或流动性的制剂上的问题。因此，高填充率的胶囊制剂制品的设计-制造困难， 有不能稳定进行制造等问题。因此，提出以解决含有CoQlO制剂的制造涉及的这些问题为目的的各种技术。例如，公开了混合含有药物和轻质无水硅酸等流动改性剂的添加剂，然后粉碎的方法(例如， 参照专利文献1)，将含有低熔点物和吸附载体的混合粉体造粒，使用流动层干燥机在熔点以上的供气温度使得到的造粒物流动的方法(例如，参照专利文献幻，用流动层装置边使 CoQlO粉末和赋形剂流动混合，边以溶液状态喷雾醇溶蛋白而得到粉体的方法(例如，参照专利文献3)。但是，这些方法都通过使用赋形剂和粘合剂等添加剂，改善CoQlO粉末的流动性、 实现紧密化，关于不使用添加剂来改善CoQlO粉体性状的技术则完全没有涉及。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开2004-123594号公报专利文献2 日本特开2006-160730号公报专利文献3 日本特开2007-191425号公报
发明内容
发明所要解决的课题本发明的目的在于提供松密度高、凝集性和附着性小、操作性和流动性优异的医药和保健食品用的制剂用粉末的制造方法及其制造物。用于解决课题的方法本发明的发明者们为了解决相关问题而深入研讨的结果，发现通过压缩成型泛醌类，之后粉碎，能够不使用粘合剂和赋形剂等添加物，而制造凝集性和附着性小、操作性和流动性优异的泛醌类的制剂用粉末，从而完成本发明。即，本发明如下述(1) (12)。(1)具有以0. 6 2. 5吨/cm的成型线压将泛醌类结晶粉末压缩成型而得到压缩片的工序1和粉碎在工序1中得到的压缩片而得到粉体的工序2的泛醌类制剂用粉末的制
造方法。(2)在工序1中通过辊型压缩成型机压缩成型的在上述(1)中记载的泛醌类制剂用粉末的制造方法。(3)在工序1中，通过在相对间隔宽度0. 2 1. 2mm的2个辊之间使泛醌类粉末通过而压缩成型的在上述O)中记载的泛醌类制剂用粉末的制造方法。(4)在工序1中，在35 52°C的制品温度下压缩成型的在上述(1) (3)中任一项记载的泛醌类制剂用粉末的制造方法。(5)包含加热处理在工序2中得到的粉体的工序3的在上述(1) ⑷中任一项记载的泛醌类制剂用粉末的制造方法。(6)在工序3中，在30 52°C的制品温度下加热处理粉体的在上述(5)中记载的泛醌类制剂用粉末的制造方法。(7)泛醌类是选自氧化型CoQlO和还原型CoQlO中的1种以上的在上述⑴ (6) 中任一项记载的泛醌类制剂用粉末的制造方法。(8)通过在上述(1) (7)中任一项记载的制造方法得到的泛醌类制剂用粉末。(9)松密度是0. 35 0. 65g/ml的在上述(8)中记载的泛醌类制剂用粉末。(10)休止角是7 30度的在上述⑶或(9)中记载的泛醌类制剂用粉末。(11)松密度是0. 4 0. 65g/ml的在上述(8)中记载的泛醌类制剂用粉末。(12)休止角是7 18度的在上述⑶或(11)中记载的泛醌类制剂用粉末。发明的效果根据本发明，就能够不使用赋形剂和粘合剂等的添加剂，而制造供给在操作性和流动性中显示优异性能的泛醌类的制剂用粉末，且能够稳定地制造填充率高的紧密剂形的胶囊剂等的制剂。
图1表示通过本发明的制造方法得到的CoQlO制剂用粉末的电子显微镜照片。结晶粉末被压缩形成叠层结构(倍率450倍)。图2表示原料的干燥结晶粉末的电子显微镜照片。薄片状的结晶粉末为无序散乱的结构(倍率250倍)。图3表示加热处理前的CoQlO的制剂用粉末的电子显微镜照片。结晶粉末被压缩
成为叠层结构。图4表示40°C、加热处理7小时得到的CoQlO的制剂用粉末的电子显微镜照片。图5表示40°C、加热处理28小时的CoQlO的制剂用粉末的电子显微镜照片。可知随时间变化颗粒变圆，而且表面为熔融的样子。
具体实施例方式本发明的泛醌类制剂用粉末的制造方法，具有以0. 6 2. 5吨/cm的成型线压将泛醌类结晶粉末压缩成型而得到压缩片的工序1和粉碎在工序1中得到的压缩片而得到粉体的工序2。在本发明中使用的泛醌类，已知在2，3- 二甲氧基-5-甲基-6-聚戊烯基_1，4_苯醌的衍生物中侧链的异戊二烯单元是6 10的泛醌等。其中从获得性等观点出发，优选侧链的异戊二烯单元是10的CoQlO (泛癸利酮，Ubidecarenone)。CoQlO可以优选使用氧化型CoQlO和还原型CoQlO的任意一种。在本发明中使用的泛醌类的制法没有特别限定。例如，还原型CoQlO可以通过使用适当的还原剂，即，连二亚硫酸钠和维生素C等还原氧化型CoQlO而容易地合成。氧化型、 还原型CoQlO均能使用由晶析或再结晶得到的结晶。CoQlO的结晶并不需要使其完全干燥， 但以尽可能除去溶剂在压缩成型性方面为好。在本发明的工序1中能够采用的压缩成型法，有使2个辊旋转，在辊的间隙中供给并压缩粉体的辊压缩成型法，在模具中填充并压缩粉体的压片法等。其中，在能够高效率地制造压缩误差小的压缩片方面，优选辊压机等以辊型压缩成型机进行的辊压缩成型法。工序1的压缩成型时的成型压力，只要在可以得到被充分压缩成型的成型片的压力即可，辊压缩成型法中的成型线压是0. 6 2. 5吨/cm，优选是1. O 2. O吨/cm。成型线压大于2. 5吨/cm时，因为泛醌类熔点低而有成型品熔融的情况。另外，成型线压小于0. 6 吨/cm的压力下，有成型不充分，在接下来的粉碎工序中的粉化率变高，目的粉体的成品率变差的倾向。在工序1的压缩成型时，原料粉体以提高松密度为目的，也可以边进行预脱气边供给。压缩成型时的辊间隔优选0. 2 1. 2mm的范围，更优选0. 4 1. Omm的范围。辊间隔如果在0. 2mm以上，则处理量提高。虽然比0. 2mm狭窄也可以制造，但处理量非常低下， 成为不实际的处理量。辊间隔如果在1. 2mm以下，就能够在成型品厚度方向，将成型压力充分传递到中心部。那样一来，就难以发生在成型品内部产生斑，接下来粉碎工序中因成型不足造成的粉化率上升而弓I起的成品率下降的问题。工序1的压缩成型时的泛醌类的制品温度，优选保持在35 52°C的温度范围，更优选保持在36 49°C的温度范围，更加优选保持在40 49°C的温度范围。如果高于52°C， 由泛醌类熔融引起辊面污染而稳定运转变得困难。另外，如果温度低于35°C，就变得不能得到充分的压缩成型品。在本发明的工序2中进行的粉碎方法未被特别限定，可以采用工业所利用的一般的粉碎方法。具体地可以列举使用锤磨机、销棒粉碎机、球磨机、亨舍尔混合机等粉碎机的粉碎法。供给粉碎的压缩成型品大时，可以进行粗粉碎以后进行上述粉碎。另外，以除去由粉碎引起的放热的热量为目的，也能够冷却粉碎机和原料供给部分，或使液体氮气和干冰共存而粉碎。在工序2中得到的粉碎品能直接作为制剂用粉末使用，但根据目的，能够以适当开孔的筛进行整粒以后使用。在粉碎品中残留溶剂和水分时，也能干燥以后使用。另外，原料是还原型泛醌类时，因为容易由空气中的氧返回到氧化型的泛醌类，所以为了将其减少， 也可以在惰性气氛进行从压缩成型到粉碎的全部工序。在本发明方法中，优选包含加热处理在工序2中得到的粉体的工序3。通过加热处理，可以进一步减小泛醌类制剂用粉末的休止角。
在工序2中得到的粉碎品，可以直接进行接下来的工序3的加热处理，但也可以在以适当开孔的筛进行整粒以后进行热处理。在工序3中的加热处理温度，必须在泛醌类的熔点以下进行，优选30 52°C，更优选40 49°C。在30°C以下也能够进行操作，但因为温度低，所以加热处理中需要非常长时间而不现实。在工序3中的加热方法未被特别限定，如实验室规模少量时可以为静置状态。设定以工业规模实施，从缩短处理时间的观点出发，优选边使被处理物运动边进行加热处理。 作为使之运动的方法，具体地可以采用在加热状态搅拌、振动、振荡被处理物等一般的混合方法。另外，处理也可以在氮气等惰性气氛下进行。在工序2中得到的粉碎品中残留溶剂和水分时，可以在干燥后进行加热处理。在工序3中的加热处理时间，因为随处理温度和方法而不同，所以不能一概限定。在工序3中得到的处理品因为有由加热处理而小颗粒之间熔合的情况，所以根据需要可以通过粗粉碎和筛进行整粒。与原料结晶粉的照片(图2) —同，表示由本发明得到的粉体的显微镜照片(图 1)。从照片可知，由本发明得到的粉体的颗粒为原料结晶粉一颗一颗被压缩的叠层结构。表示了加热处理前的粉体照片(图3)，在温度40°C进行7小时加热处理的情况 (图4)，在温度40°C进行观小时加热处理的情况(图5)。从照片可知，由加热处理得到的粉体的颗粒为表面熔化的小石子状形态。通过本发明方法，可以得到松密度0. 35 0. 6g/ml的粉体。通过本发明方法，还可以得到松密度0. 35 0. 65g/ml的粉体，进一步可以得到松密度0. 4 0. 65g/ml的高松密度的粉体。通过本发明方法得到的泛醌类制剂用粉末，相比于原料的低松密度品，因为能够提高每1粒相同容积的胶囊的含量，所以能够将胶囊设计得小，且能够容易经口摄取。另外，通过本发明方法能够得到休止角15 30度的粉体，还可以得到休止角7 30度的粉体。另外，经过工序1 3，能够得到休止角7 18度的粉体。因为通过本发明方法能够减小休止角，且由于得到的泛醌类制剂用粉末，流动性良好、和油混合时的油浆料的流动性也好，所以能够容易地填充在胶囊中，且可以稳定地制造每1粒胶囊的泛醌类含量大于400mg那样的高浓度软胶囊等。另外，因为通过加热处理，能够进一步减小休止角， 所以从图4和图5中表示的照片可知，因为粉体的形状是小石子状且在表面没有间隙，所以能够长时间保持特别是和油混合时的油浆料的流动性。实施例以下，表示本发明的实施例和比较例，但本发明不只限于这些例子。粉末的松密度和休止角通过以下表示的方法测定。(1)松密度为了除去在分级后形成的Imm左右的二次粒子，在安装了开孔425 μ m的筛的上部漏斗之下，放置粉体接受器的圆筒形不锈钢制杯(容积(Vc) 36. OmL、内径30mm)。将试验样品通过筛，使其流向杯中直到过量的粉体溢出。滑动垂直立起并接触杯的上面的刮刀刀刃， 为了防止压实和从杯中粉体的溢流，保持刮刀垂直的方式从杯的上面小心刮落过量粉体。 从杯的侧面也全部除去试样，测定粉体质量(M3)直到0. 1%。在容量50mL、最小刻度ImL 的量筒中量取在杯中量取的粉体，以50 60次/分钟机械地轻敲量筒底面。直到最小刻度读取松体积不减少时的松体积(V)，作为振实体积。使用下式计算松密度(g/ml)。松密度(g/ml)=M3(g)/V(ml)(2)休止角使用休止角测定器(粉体用)(AS0NE株式会社生产，ASK-01，根据JIS规格 K6911. 5. 2的辊，落下高度90mm)以注入法测定作为表示粉末流动性的指标的休止角，实施例1用辊型压缩成型机(Freund Corporation生产，TF-MINI型)将由晶析得到的 CoQlO的干燥结晶粉末，以辊线压0. 7t/cm、辊宽0. 8mm、辊转速4rpm、制品温度36°C的条件成型而得到压缩片。用咖啡粉碎机粉碎该压缩片后，将得到的粉碎品以美国食品药品管理局标准的80目筛进行筛分，收集通过筛的粉碎品，配制CoQlO的制剂用粉末。该粉体的松密度是0. 48g/ml，休止角是23度。另外，作为原料使用的CoQlO的干燥结晶粉末的松密度是0.2g/ml，休止角是43 度。这样，通过本发明可以得到松密度高，且流动性被改善的粉末。在表1中表示结果。实施例2用辊型压缩机(Freund Corporation生产，TF-156)将与实施例1同样的CoQlO的干燥结晶粉末，以辊线压1. 5t/cm、辊宽0. 8mm、辊转速8rpm、制品温度36°C的条件成型而得到压缩片。以锤磨机粉碎该压缩片后，将得到的粉碎品以美国食品药品管理局标准的80目筛进行筛分，收集通过了筛的粉碎品，配制制剂用粉末。该粉体的松密度是0. 5g/ml，休止角是20度。在表1中表示结果。实施例3用辊型压缩机(TurboKogyo Co.，Ltd.生产，WP-160X60)，以辊线压 2. 0t/cm、辊宽0. 6mm、辊转速lOrpm、制品温度36°C的条件，将与实施例1同样的CoQlO的干燥结晶粉末成型，得到压缩片。与实施例1同样操作，将该压缩片粉碎过筛，配制制剂用粉末。该粉体的松密度是0. 53g/ml，休止角是25度。在表1中表示结果。实施例4用辊型压缩机TF-156 (Freund Corporation生产)中，将氧化型CoQlO的结晶粉末(本公司生产)以辊线压1. 5t/cm、辊宽0. 8mm、辊转速8rpm、制品温度36°C成型而得到压缩片。以锤磨机(Dulton Co.，Ltd.生产)粉碎该压缩片，得到粉碎粉。接着，用万能搅拌机EM25B (月岛机械社生产)，在40°C的温度条件下将该粉碎粉进行观小时加热搅拌处理。得到的处理粉以美国食品药品管理局标准的80目筛过筛，得到氧化型CoQlO粉体。该粉体的松密度是0. 56g/ml，休止角是10度。实施例5在300ml带夹套的平底烧瓶中加入60g在实施例1中得到的CoQlO的制剂用粉末，在40°C边以4片螺旋形状桨叶的搅拌机搅拌，边进行M小时的加热处理。得到的粉末的松密度是0. Mg/ml，休止角是15度。比较例1以辊型压缩机(TurboKogyo Co.，Ltd.生产，WP-160X60)，以辊线压 3. Ot/cm、辊宽0. 6mm、辊转速5rpm、制品温度36°C的条件将和实施例1同样的CoQlO的干燥结晶粉末成型，熔化物在辊面附着，不能得到压缩片。在表1中表示结果。
[表 1]
权利要求
1.一种泛醌类制剂用粉末的制造方法，其特征在于具有以0. 6 2. 5吨/cm的成型线压将泛醌类结晶粉末压缩成型而得到压缩片的工序 1和粉碎在工序1中得到的压缩片而得到粉体的工序2。
2.如权利要求1所述的泛醌类制剂用粉末的制造方法，其特征在于在工序1中通过辊型压缩成型机压缩成型。
3.如权利要求2所述的泛醌类制剂用粉末的制造方法，其特征在于在工序1中，通过使泛醌类粉末通过相对的2个间隔宽度为0. 2 1. 2mm的辊之间而压缩成型。
4.如权利要求1 3中任一项所述的泛醌类制剂用粉末的制造方法，其特征在于在工序1中，在35 52°C的制品温度下压缩成型。
5.如权利要求1 4中任一项所述的泛醌类制剂用粉末的制造方法，其特征在于包括加热处理在工序2中得到的粉体的工序3。
6.如权利要求5所述的泛醌类制剂用粉末的制造方法，其特征在于在工序3中，在 30 52°C的制品温度下加热处理粉体。
7.如权利要求1 6的任一项所述的泛醌类制剂用粉末的制造方法，其特征在于泛醌类为选自氧化型CoQlO和还原型CoQlO中的1种以上。
8.一种泛醌类制剂用粉末，其特征在于其是由权利要求1 7中任一项所述的制造方法得到。
9.如权利要求8所述的泛醌类制剂用粉末，其特征在于松密度是0. 35 0. 65g/ml。
10.如权利要求8或9所述的泛醌类制剂用粉末，其特征在于休止角是7 30度。
11.如权利要求8所述的泛醌类制剂用粉末，其特征在于松密度是0.4 0. 65g/ml。
12.如权利要求8或11所述的泛醌类制剂用粉末，其特征在于休止角是7 18度。
全文摘要
具有以0.6～2.5吨/cm的成型线压将泛醌类结晶粉末压缩成型而得到压缩片的工序1和粉碎在工序1中得到的压缩片而得到粉体的工序2的泛醌类制剂用粉末的制造方法和由该制造方法得到的泛醌类制剂用粉末。通过该制造方法，不使用赋形剂和粘合剂等的添加剂，也能够提供松密度高、休止角小、操作性和流动性优异的泛醌类医药和保健食品用的制剂用粉末。
文档编号A61P9/04GK102369005SQ201080014749
公开日2012年3月7日 申请日期2010年3月29日 优先权日2009年3月31日
发明者中野里爱子, 内保雄, 古谷雅之, 吉村贵史 申请人:三菱瓦斯化学株式会社