吲哚美辛的新剂型的制作方法

专利名称：吲哚美辛的新剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用干磨法制备吲哚美辛颗粒的方法以及包含吲哚美辛的组合物、使用颗粒形式的吲哚美辛和/或组合物制备的药物，并且涉及使用通过所述药物施用的治疗有效量的吲哚美辛治疗动物(包括人)的方法。背景不良的生物利用度是在治疗剂、化妆品、农业和食品工业中开发组合物时所遇到的重要问题，特别是那些包含在生理PH下在水中难溶的生物活性物质的物质。活性物质的生物利用度是指在通过例如口服或静脉内方式全身施用以后活性物质可到达身体内的靶组织或其他介质的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性物质的溶解度和溶出度。在治疗应用中，在水中难溶和缓慢溶解的物质趋向于在吸收到循环之前从胃肠道被清除。另外，难溶的活性剂由于存在药剂颗粒阻断血流通过毛细血管的风险，对于静脉内施用往往是不利的或甚至是不安全的。众所周知，微粒药物的溶出度将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或分级的药物的方法。例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨中，细度的限度一般达到约100微米(100，OOOnm)的范围，在此点处，物质在碾磨室上结块并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地，可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝作用将粒度下限限制到大约10微米(10，OOOnm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致制药领域对湿磨法有偏见。另一个备选的碾磨技术，商用的空气喷射碾磨，已经提供了平均尺寸在从低至约 1至约50微米(1，000-50，OOOnm)范围内的颗粒。目前存在数种用于配制难溶性活性剂的方法。一种方法是将所述活性剂制备成可溶盐。在不能采用该方法的情况下，采用备选的(通常是物理的)方法以改善所述活性剂的溶解度。备选的方法通常使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物理条件，以改善其溶解度。这些包括下列的加工技术，诸如微粉化，晶体或多晶型结构的改性，油基溶液的形成，共溶剂、表面稳定剂或络合剂、微乳状液、超临界流体的使用和固体分散体或溶液的制备。可以组合使用超过一种的这些方法以改进具体治疗物质的剂型。这些方法中的许多一般将药物转变成非晶态，其通常导致更高的溶出度。然而，出于对稳定性和物质再结晶的可能性的顾虑，导致非晶体物质产生的配制方法在商业制剂中是不常见的。制备这样药物组合物的这些技术往往是复杂的。例如，乳状液聚合所遇到的主要技术性困难是在制造过程结束时污染物的去除，诸如未反应的单体或引发剂(其可能具有不合需要的毒性水平)。提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如通过碾磨所获得的那些，和存在难以除去的共溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵的制造方法。在过去十年中，已经进行了深入的科学研究，通过用诸如碾磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和降低平均粒度来增加微粒状固体的溶出度。美国专利6，634，576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物以产生“协同作用的共混合物(co-mixture)，，的实施例。国际专利申请PCT/AU2005/001977(纳米颗粒组合物及其合成方法)特别描述了包括下列步骤的方法将前体化合物与共反应物在机械化学合成条件下接触，其中所述前体化合物和共反应物之间的固态化学反应产生分散在载体基体中的治疗活性的纳米颗粒。 机械化学合成，如国际专利申请PCT/AU 2005/001977中所论述，指的是使用机械能以活化、引发或促进物质或物质混合物中的化学反应、晶体结构转化或相变，例如通过在碾磨介质存在下搅拌反应混合物而将机械能传递到所述反应混合物，并且非限制性地包括“机械化学活化”，“机械化学加工”，“反应性碾磨”，和相关方法。国际专利申请PCT/AU2007/000910 (纳米颗粒形式的生物活性化合物的制备方法)特别描述了以下方法将雷洛昔芬(raloxifene)与乳糖和NaCl —起干磨从而制备纳米颗粒雷洛昔芬而没有明显的聚集问题。许多现有技术的工艺的一个局限性是它们不适合于工业规模的碾磨。本发明通过提供一种碾磨工艺来提供克服现有技术中存在的问题的方法，所述碾磨工艺提供具有增加的表面积的颗粒，并且还可以放大到工业规模。这种技术可以应用的治疗领域的一个实例是疼痛治疗领域。疼痛药物吲哚美辛的适应征是慢性和急性疼痛。当开出吲哚美辛的处方时，医师倾向于使用与个体患者治疗目的相一致的用于最短持续时间的最低的有效剂量。吲哚美辛是难溶于水的药物，因此溶出度和体内吸收都较缓慢。因此提供改善的溶出度的方法，如本发明的方法，将可能提供快得多的吸收，这导致治疗作用的更快起效。本发明的方法还具有增加难溶于水的药物的生物利用度的潜力。如果本发明确实增加了吸收的速率和量，则可以开发具有更低量活性物质的制剂。这对于患者和医师使用最低的有效剂量来达到治疗目标是有益的。尽管本发明的背景在改善在水中难溶或缓慢溶解的物质的生物利用度的情况中得以讨论，但是本发明的方法的应用不限于这些，从本发明下面的描述中这是很显然的。此外，尽管本发明的背景主要在改善治疗性或药物化合物的生物利用度的情况中得以讨论，但是本发明的方法的应用明显不限于此。例如，如从接下来的描述中很显然，本发明的方法的应用包括但不限于营养食品和营养化合物、补充性药用化合物、兽医治疗应用以及农业化学应用，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。此外本发明的应用可以用于包含生物活性化合物的物质，诸如但不限于治疗性或药物化合物、营养制品或营养物、补充性药用产品诸如植物中的活性成分或其他天然存在的物质、兽医治疗性化合物或农业化合物，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。具体的实例可以是包含活性化合物姜黄素的香料姜黄，或包含营养素ALA(—种ω-3脂肪酸)的亚麻子。 如这些具体的实例所示，本发明可以应用于，但不限于一定范围的天然产品诸如包含生物活性化合物的种子、可可粉和可可粉固体、咖啡、草药、香料、其他植物材料或食品材料。本发明对这些种类物质的应用当在相关应用中使用时会使在所述物质中的活性化合物具有更大的利用度。例如当口服经本发明处理的物质时，活性物质具有更高的生物利用度。发明概述在一方面中，本发明涉及意外的发现生物活性物质的颗粒可以通过干磨法以工业规模制备。在一个令人惊奇的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于2000nm。在另一个令人惊奇的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于lOOOnm。在另一个令人惊奇的方面， 所述活性物质的结晶度没有改变或基本上没有改变。在优选实施方案中，本发明涉及意外的发现喷哚美辛的颗粒可以通过干磨法以工业规模制备。因此在第一方面中，本发明包括制备组合物的方法，其包括以下步骤在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的生物活性物质的颗粒。在一个优选实施方案中，以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、 1 lOOnm、lOOOnm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 100nm。优选地， 所述平均粒度等于或大于25nm。在另一个优选实施方案中，颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、 1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、 200nm和lOOnm。优选地，所述中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100 %组成的组的百分比的颗粒小于2000nm(% < 2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于1000nm(%< lOOOnm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0%、10%、 20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于 500nm(%< 500nm)。优选地，以颗粒体积计,选自由 0 %、10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、 60%,70%,80%,90%,95%^P 100%组成的组的百分比的颗粒小于 300nm(%< 300nm)。 优选地，以颗粒体积计，选自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、 95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于200nm(%< 200nm)。优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组小于或等于下列值10，000nm、5000nm、 3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1lOOnm、 lOOOnm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 IOOnm ；其中 χ 大于或等于90。在另一个优选实施方案中，生物活性物质的结晶度谱选自由下列各项组成的组 至少50%的生物活性物质是结晶的，至少60%的生物活性物质是结晶的，至少70%的生物活性物质是结晶的，至少75%的生物活性物质是结晶的，至少85%的生物活性物质是结晶的，至少90%的生物活性物质是结晶的，至少95%的生物活性物质是结晶的，和至少98% 的生物活性物质是结晶的。更优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。在另一个优选实施方案中，生物活性物质的非晶态含量选自由下列各项组成的组少于50%的生物活性物质是非晶态的，少于40%的生物活性物质是非晶态的，少于 30%的生物活性物质是非晶态的，少于25%的生物活性物质是非晶态的，少于15%的生物活性物质是非晶态的，少于10%的生物活性物质是非晶态的，少于5%的生物活性物质是非晶态的，和少于2%的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。在另一个优选实施方案中，碾磨时间周期是选自由下列各项组成的组的范围10 分钟-2小时、10分钟-90分钟、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、1分钟-20分钟、1分钟-10 分钟以及1分钟-5分钟。在另一个优选实施方案中，碾磨介质选自由下列各项组成的组陶瓷、玻璃、聚合物、铁磁体和金属。优选地，碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的钢球 l-20mm、2-15mm以及3_10mm。在另一个优选实施方案中，碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的氧化锆球l-20mm、2-15mm以及3-lOmm。优选地，干磨设备是选自由下列各项组成的组的磨机磨碎机(attritor mill)(水平式或竖立式)、章动磨(nutating mills)、塔式磨机(tower mills)、珍珠磨、行星式轧机(planetary mills)、振动研磨机、偏心振动研磨机、依赖重力式球磨机、棒磨机、轧制机和压碎机。优选地，碾磨设备中的碾磨介质由1个、2个或3个转轴进行机械搅拌。优选地，将所述方法配置成以连续的方式制备生物活性物质。优选地，任何给定时间时在磨机中的生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由下列各项组成的组的质量200克、500 lkg>2kg,5kg, 10kg.20kg.30kg, 50kg,75kg, 100kg、150kg、200kg。优选地，生物活性物质和研磨基质的总组合量小于 2000kgo优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组中吲哚美辛或其衍生物或其盐。在另一个优选的实施方案中，所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质以任何比例的混合物。优选地，所述单一物质或两种或多种物质的混合物选自由下列各项组成的组甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、 麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖(dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆粕(soy meal)或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、抗坏血酸、丁二酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、 酒石酸钾、苹果酸钾、乙酸钠、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、 芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、 云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基材料或硅酸铝、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB, CTAC、溴化十六烷基三甲铵(Cetrimide)、十六烷基氯
19化吡啶鐺、十六烷基溴化吡啶鐺、苄索氯铵、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆 (poloxamer)188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚(polyoxyl 2 stearyl ether)、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯 20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯 65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇 15-羟基硬脂酸酯(macrogel IShydroxystearate)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、 蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠(sodium glycholate)、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、 烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、 三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(1 牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯(Triethanolamine isodecanol phosphate ester)、三乙酉享胺三苯乙烯基磷酸酉旨(Triethanolamine tristyry lphosphate ester)、 三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺(BisQ-hydroxyethyl) tallowalkylamines).优选地，所述单一(或第一)物质的浓度选自由下列各项组成的组5-99 % w/w、10-95 % w/w、15-85 % w/w、20-80 % w/w、25-75 % w/w、30-60 % w/w、 40-50% w/w.优选地，所述第二或后面的物质的浓度选自由下列各项组成的组5-50% w/ W、5-40 % w/w、5-30 % w/w、5-20 % w/w、10-40 % w/w、10-30 % w/w、10-20 % w/w、20-40 % w/w或者20-30% w/w，或如果所述第二或后面的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度从以下浓度中选出0. 1-10% w/w、0. 1-5% w/w,0. 1-2. 5% w/w,0. 1-2% w/w、 0. 1-1%,0. 5-5% w/w、0. 5-3% w/w、0. 5-2% w/w、0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w、0. 75-1. 25% w/ w、0. 75-1% 和 1% w/w ο优选地，所述研磨基质选自由下列各项组成的组(a)乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ；泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)； 正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。(b)无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖 乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(i^ormaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。(c)甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ；泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)； 正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。(d)蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。(e)葡萄糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。(f)氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、
22泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。(g)木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠； Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯； Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆 188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物； 十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。(h)酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
(i)微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯； AerosilR972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、 泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚， P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。(j)高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯； Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆 188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物； 十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。(k)滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。优选地，所述研磨基质选自由下列各项组成的组认为对于药物产品是“公认安全”(Generally Regarded as Safe,GRAS)的物质；认为对于在农用制剂中使用是可接受的物质；以及认为对于在兽医用制剂中使用是可接受的物质。在另一个优选实施方案中，使用碾磨助剂(milling aid)或多种碾磨助剂的组合。 优选地，所述碾磨助剂选自由下列各项组成的组胶体二氧化硅、表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。优选地，所述表面活性剂选自由下列各项组成的组聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、基于肌氨酸的表面活性齐U、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麦芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸盐甲醛缩合物、磺基丁二酸盐、木素磺酸盐、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、缩合的萘磺酸盐、二烷基和烷基萘磺酸盐、二烷基磺基丁二酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物(Fatty Alcohol alkoxylate)、氢化牛油烷基胺、单烷基磺基琥珀酰胺酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基牛磺酸钠、牛油烷基胺、直链和支链十二烷基苯磺酸。优选地，所述表面活性剂选自由下列各项组成的组十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鐺、十六烷基溴化吡啶鐺、苄索氯铵、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆 338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、 聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、 聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、 磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素
磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(1 牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。优选地所述聚合物由以下列表中选出聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。优选地，所述碾磨助剂的浓度从由以下浓度组成的组中选出0. 1-10 % w/w、 0. 1-5% w/w,0. 1-2. 5% w/w、0. 1-2% w/w、0. 1-1%,0. 5-5% w/w、0. 5-3% w/w、0. 5-2% w/ w、0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w、0. 75-1. 25% w/w、0. 75-1%和 w/w。在本发明的另一个优选实施方案中，使用促进剂(facilitating agent)或多种促进剂的组合。优选地，所述促进剂选自由下列各项组成的组表面活性剂、聚合物、粘合齐U、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、可以形成药物的部分的试剂，包括固体剂型或干粉吸入剂型和特殊药物递送所要求的其他物质。优选地，所述促进剂在干磨过程中加入。优选地，所述促进剂在选自由下列各项组成的组的时间时加入至干磨剩余总碾磨时间的1-5%时、剩余总碾磨时间的1-10%时、剩余总碾磨时间的1-20%时、剩余总碾磨时间的1-30%时、剩余总碾磨时间的2-5%时、剩余总碾磨时间的2-10%时、剩余总碾磨时间的5-20%时和剩余总碾磨时间的5-20%时。优选地， 所述崩解剂选自由下列各项组成的组交联的PVP、交联的羧甲纤维素和羟基乙酸淀粉钠。 优选地，将所述促进剂加入经碾磨的生物活性物质和研磨基质并进一步以机械熔合方法 (mechanofusion process)进行加工。机械熔合碾磨使机械能施加于微米和纳米级颗粒的粉末或混合物。包含促进剂的原因包括但不限于提供更好的分散性、控制结块、活性颗粒从递送基质的释放或保留。促进剂的实例包括但不限于交联的PVP(交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮 K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸韩、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠或硬脂酸锂，其他固态脂肪酸诸如油酸、月桂酸、棕榈酸、芥酸、山嵛酸、或衍生物(诸如酯和盐)，氨基酸诸如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、 苯丙氨酸、阿斯巴甜或乙酰舒泛钾(acesulfame K)。在制造此制剂的优选方面中，将所述促进剂加入生物活性物质和共研磨基质的经碾磨的混合物中并进一步在另一碾磨设备中加工，诸如机械熔合、高速旋风式混合(cyclomixing)或冲击式研磨诸如球磨研磨、喷射研磨或使用高压均化器研磨，或者它们的组合。在高度优选的方面中，将所述促进剂在碾磨过程结束前的一段时间加入生物活性物质和共研磨基质的混合物的碾磨中。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及烷基硫酸盐一起碾磨。 优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407 —起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338 —起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188 — 起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。 优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000 —起碾磨。优选地， 吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及近似分子量为30，000-40, 000 的聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及烷基磺酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及多库酯钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及表面活性剂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及卵磷脂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及PEG6000 —起碾磨。在另一个优选制剂中， 吲哚美辛与乳糖一水合物以及二氧化硅一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及 Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇以及烷基硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、 十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407 一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338 —起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188—起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000 —起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与
27甘露醇以及聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及以及近似分子量为 30，000-40, 000的聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇以及烷基磺酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及多库酯钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇以及表面活性剂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及卵磷脂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及PEG 6000 —起碾磨。在另一个优选制剂中，吲哚美辛与甘露醇以及二氧化硅一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
在第二方面中，本发明包括由本文所述方法制备的生物活性物质以及包括本文所述的生物活性物质的组合物。优选地，以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、 1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。优选地，平均粒度等于或大于25nm。优选地，颗粒的以颗粒体积计确定的中值粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、 1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。 优选地，中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由50%、60%、70%、80%、 90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于2000nm(%< 2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50 %、60 %、70 %、80 %、90 %、95 %和100 %组成的组的百分比的颗粒小于1000nm(%< IOOOnm)。优选地，以颗粒体积计，选自由以下组成的组0 %、10 %、20 %、 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100 % 的百分比的颗粒小于 500nm(% < 500nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由以下组成的组0 %、10 %、20 %、30 %、40 %、 50%、60%、70%、80%、90%、95%和 100% 的百分比的颗粒小于 300nm(%< 300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由以下组成的组0 %、10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、 80%、90%、95%和100%的百分比的颗粒小于200nm(%< 200nm)。优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组小于或等于下列值10，000nm、 5000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、 1 lOOnm、lOOOnrn、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和 IOOnm ；其中 χ 大于或等于90。优选地，生物活性物质的结晶度谱选自由下列各项组成的组至少50%的生物活性物质是结晶的，至少60%的生物活性物质是结晶的，至少70%的生物活性物质是结晶的，至少75%的生物活性物质是结晶的，至少85%的生物活性物质是结晶的，至少90% 的生物活性物质是结晶的，至少95%的生物活性物质是结晶的，至少98%的生物活性物质是结晶的。优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。优选地，生物活性物质的非晶态物质含量选自由下列各项组成的组少于50%的生物活性物质是非晶态的，少于40%的生物活性物质是非晶态的，少于30%的生物活性物质是非晶态的，少于25%的生物活性物质是非晶态的，少于 15%的生物活性物质是非晶态的，少于10%的生物活性物质是非晶态的，少于5%的生物活性物质是非晶态的，少于2%的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态物质含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。在一个优选实施方案中，本发明包括组合物，其包含所述生物活性成分以及研磨基质、研磨基质物质的混合物、研磨助剂、研磨助剂的混合物、促进剂和/或如本文所述的促进剂的混合物，以上物质的浓度和比率根据本发明的方法如本文所述。在第三方面中，本发明包括药物组合物，其包含由本文所述方法制备的生物活性物质，以及包括本文所述的组合物。优选地，本发明包括药物组合物，其包含所述生物活性成分以及研磨基质、研磨基质物质的混合物、研磨助剂、研磨助剂的混合物、促进剂和/或如本文所述的促进剂的混合物，以上物质的浓度和比率根据本发明的方法如本文所述。优选地，以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸2000nm、1900nm、 1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1lOOnm、1000nm、900nm、800nm、 700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和lOOnm。优选地，所述平均粒度等于或大于 25nm。优选地，颗粒的以颗粒体积计确定的中值粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸 2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1lOOnm、lOOOnm、 900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。优选地，中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，颗粒的百分比选自由下列各项组成的组选自由下列各项组成的组:50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%的百分比的颗粒小于2000nm(% < 2000nm)；选自由下列各项组成的组50 % ,60 % ,70 % ,80 % ,90 % ,95 100%的百分比的颗粒小于 1000nm(%< lOOOnm)；选自以下组0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、 70%、80%、90%、95%和100%的百分比的颗粒小于500nm(%< 500nm)；选自以下组 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和 100% 的百分比的颗粒小于 300nm(%< 300nm)；选自以下组0 %、10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、80 %、 90%、95%禾口 100%的百分比的颗粒小于200nm(%< 200nm)。所述组合物的Tmax小于以相同剂量施用的等效的常规组合物的Tmax，其中所述组合物包括吲哚美辛。优选地，所述组合物的Cmax大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的 Cmax，其中所述组合物包括吲哚美辛。优选地，所述组合物的AUC大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的AUC，其中所述组合物包括吲哚美辛。在第四方面中，本发明包括治疗需要这种治疗的人的方法，所述方法包括以下步骤将有效量的本文所述的药物组合物施用于人。在第五方面中，本发明包括本文所述药物组合物在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的应用。在第六方面中，本发明包括用于制造本文所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质或本文所述的组合物，与药用载体组合在一起从而制备药用剂型。在第七方面中，本发明包括用于制造兽医产品的方法，其包括以下步骤将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质或本文所述的组合物，与可接受的赋形剂组合在一起从而制备对于兽医用途可接受的剂型。在第八方面中，本发明包括用于制造药物剂型的方法，其包括以下步骤将有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质与可接受的赋形剂组合在一起从而制备可以将治疗有效量的活性物质递送到肺部或鼻部区域的制剂。这种制剂可以是(但不限于)用于口腔吸入到肺的干粉制剂或用于鼻部吸入的制剂。优选地，用于制造这种制剂的方法使用乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇或作为共研磨基质的其他糖类或多元醇，以及表面活性剂诸如(但不限于)卵磷脂，DPPC ( 二棕榈酰磷脂酰胆碱)，PG (磷脂酰甘油)，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)或其他磷脂。由本文公开的发明制备的物质的粒度导致所述物质容易被气雾化并适合于向需要其的受试者递送的方法，包括肺部和鼻部递送法。尽管本发明的方法在难溶的水溶性生物活性物质的制备中具有特殊的应用，但是本发明的范围不限于此。例如，本发明的方法能够制备高度水溶性生物活性物质。这些物质通过例如更快的治疗作用或更低的剂量，显示出相对于常规物质的优势。相反，使用水(或其他同等极性的溶剂)的湿磨技术不能应用于这些物质，因为所述颗粒相当多地溶解在所述溶剂中。从接下来的描述中，对于本领域技术人员，本发明的其他方面和优势将变得明显。附图简述

图1A.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至S。图1B.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例T至AL。图1C.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例AM至BE。图1D.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例BF至BX。图1E.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例BY至CQ。图1F.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例CR至DJ。图1G.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例DK至EC。图1H.该图显示X射线衍射图样(A)甲氧萘普酸钠在酒石酸中碾磨后；(B)未碾磨的甲氧萘普酸钠以及(C)未碾磨的甲氧萘普酸。图2A.在IlOmL HDOl磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至F。图3A.在SPEX磨机中碾磨的包含2种基质的混合物的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至E。图4A.在IL HDOl磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至 G0图5A.在750mL IS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至
F0图6A.在1/2加仑IS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A 至R。图6B.在1/2加仑IS磨碎机中研磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例S 至AK。图6C.在1/2加仑IS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例AL
至AU。图7A.在不同磨机中碾磨的美他沙酮的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至0。图8A.在HICOM磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至P。
图9A.在172加仑IS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A 至S。图9B.在172加仑IS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例T 至al。图10A.在不同的大型磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至
F0图11A.在1/2加仑IS磨碎机中于甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至M。图12A.在SPEX磨机中碾磨的甲氧萘普酸的粉末装料组成和粒度分布，以及过滤后的粒度分布，实施例A至L。发明详述彳既要本领域技术人员将理解本文所述的发明容许不同于具体描述的那些的变化和修改。应当理解本发明包括所有这样的变化和修改。本发明还包括说明书中独立地或共同地提及或指出的所有步骤，特征，组合物和物质以及所述步骤或特征的任意和全部组合或任何两个或多个。本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围，所述具体实施方案仅意在是例证性的。功能上等效的产品、组合物和方法显然地包含在本文所描述的本发明的范围内。本文所述的发明可以包括一个或多个数值范围(例如尺寸，浓度等)。将数值范围理解为包括所述范围内的全部值，包括限定所述范围的值，和临近所述范围且产生与限定所述范围边界的值紧邻的值相同或基本上相同结果的值。本文中引用的全部出版物(包括专利，专利申请，期刊论文，实验室手册，书籍，或其它文件)的全部内容通过引用结合于此。包含并不等同于承认任一篇引文构成现有技术或是本发明相关领域中的工作人员的公知常识的一部分。贯穿本说明书，除非文中另外要求，术语“包含(comprise)”或变体，诸如“包括或包含(comprises)”或“包括或包含(comprising) ”将理解为暗示包含所述的整数，或整数的组，但是不排除任何其它的整数或整数组。还应当注意，在此公开内容中，并且尤其是在权利要求和/或段落中，术语诸如“包含(comprises) ”，“包含(comprised) ”，“包含 (comprising)”等可以具有属于它在美国专利法中的含义；例如，它们可以指的是“包括 (includes) ”，“包括(included) ”，“包括(including) ”，等。关于治疗方法并且特别是药物剂量，本文所用的“治疗有效量”应当指的是在显著数量的需要这样治疗的受试者中施用所述药物从而提供特定的药理学反应的那些剂量。应当强调，在特定情况下施用于特定受试者的“治疗有效量”在治疗本文所述的疾病中并不总是有效的，即使这样的剂量被本领域技术人员认为是“治疗有效量”。要进一步理解，在特定的情况下，将药物剂量以口服剂量来测量，或关于如在血液中测量的药物水平。将术语“抑制”定义为包括其公认的含义，其包括阻止，预防，限制，和降低，停止， 或逆转进展或严重性，以及对所产生的症状的这种作用。因而本发明包括医学治疗性的和预防性的施用，视情况而定。将术语“生物活性物质”定义为生物活性化合物或包含生物活性化合物的物质。在此定义中，化合物通常是指不同的化学实体，其中可以用一个或多个化学式来描述所述物质。这样的化合物通常但没有必要地在文献中通过唯一的分类系统诸如CAS号来识别。 一些化合物可以更复杂并且具有混合的化学结构。对于这样的化合物它们可能只具有经验结构式或可被定性地识别。化合物通常是纯的物质，尽管预期会有多达lO^JO^JO^、 40%,50%,60%,70%,80%,90%的所述物质可能是其他杂质等。生物活性化合物的实例有(但不限于)药物活性物质和类似物、同系物及其一级衍生物。包含生物活性化合物的物质是具有作为其组分之一的生物活性化合物的任何物质。包含生物活性化合物的物质的实例有(但不限于)药物制剂和产品。术语“生物活性物质”、“活性物质”、“活性物质”中的任何一个与生物活性物质具有相同的含义。将术语“研磨基质”定义为可以与或与生物活性物质组合并一起碾磨的任何惰性物质。术语“共研磨基质”和“基质”与“研磨基质”是可互换的。粒度有许多技术可以用以表征物质的粒度。本领域技术人员同样理解的是几乎所有这些技术并不是像用尺子测量某物那样通过物理方法来测量实际粒度，而是测量被解释用于指示粒度的物理现象。作为解释过程的一部分，需要作出一些假定以使数学计算可以进行。 这些假定得出诸如等效球形粒度或流体动力学半径的结果。在这些不同的方法中，两种测量方法最常使用。光子相关光谱法(PCS)，也已知为 “动态光散射”(DLS)，其通常用于测量具有小于10微米的尺寸的颗粒。这种测量方法典型地得到等效流体力学半径，其常常表示为数目分布的平均尺寸。另一种常用的粒度测量方法是激光衍射，其通常用于测量lOOnm-2000微米的粒度。这种技术计算等效球形颗粒的体积分布，其可以使用描述符诸如中值粒度或给定尺寸下颗粒的％来表示。本领域技术人员认识到不同的表征技术诸如光子相关光谱法和激光衍射测量颗粒总体的不同特性。因此多种技术可以对“什么是粒度”这一问题给出多种答案。理论上， 可以转换和比较各种技术测量出的不同参数，然而，对于真实世界粒子系统这是不实际的。 因此，用于描述本发明的粒度作为两组不同的值给出，这两组值各自涉及这两种常用的测量技术，以致可以使用任一技术来进行测量并在之后对本发明的描述进行评估。对于使用光子相关光谱仪或本领域中已知的等效方法进行的测量，将术语“数均粒度(number average particle size) ”定义为以数目计确定的平均颗粒直径。对于使用激光衍射仪或本领域中已知的等效方法进行的测量，将术语“中值粒度” 定义为以等效球形颗粒体积计确定的中值颗粒直径。当使用术语中值时，将其理解为描述这样一种粒度，其将总体分成两半以致总体中的50%的颗粒大于或小于此尺寸。常常将中值粒度写作D50、D(0.50)或D
或相似的。如本文所用的，D50、D(0. 50)或D
或相似的都应该是指“中值粒度”。术语“粒度分布的Dx”指的是分布的第χ百分点；因此，D90是指第90百分点，D95 是指第95百分点，诸如此类。以D90为例，其常常可以写作D(0.90)或D
或相似的。 关于中值粒度和Dx，大写字母D或小写字母d是可互换的并且具有相同的含义。描述由激光衍射测量的粒度分布的另一种通常使用的方法，或本领域中已知的等效方法，是描述分布的多少％在指定尺寸之下或之上。术语“百分比小于”也写作“％<”，其定义为在指定尺
32寸之下的粒度分布的体积百分比，例如％< lOOOnm。术语“百分比大于”也写作“ ％>”，其定义为在指定尺寸之上的粒度分布的体积百分比，例如％> lOOOnm。用以描述本发明的粒度应该指的是在使用时或在使用前不久测量的粒度。例如， 粒度测量于将所述物质由本发明的碾磨方法进行处理后的2个月。在优选的形式中，粒度测量于从由以下时间组成的组中选出的时间时碾磨后1天、碾磨后2天、碾磨后5天、碾磨后1个月、碾磨后2个月、碾磨后3个月、碾磨后4个月、碾磨后5个月、碾磨后6个月、碾磨后1年、碾磨后2年、碾磨后5年。对于许多由本发明的方法进行处理的物质，粒度可以容易地进行测量。当活性物质具有不良的水溶性，而在其中碾磨所述活性物质的基质具有良好的水溶性时，粉末可以简单地分散在水性溶剂中。在这种情况下，基质溶解让活性物质分散在溶剂中。此混悬液然后可以通过诸如PCS或激光衍射的技术得以测量。当活性物质具有较大的水溶性或基质在水基分散剂中具有低的可溶性时，测量精确粒度的合适方法概述于下。1.在不溶的基质诸如微晶纤维素妨碍活性物质的测量的情况中，分离技术诸如过滤或离心可以用来将不溶的基质与活性物质颗粒分离。还将需要其他辅助技术以确定所述分离技术是否会将任何活性物质移除，因此这一点要加以考虑。2.在活性物质在水中溶解度太高的情况中下，可以评估其他溶剂用于粒度的测量。当可以发现活性物质在其中难溶解但是其对于基质却是良溶剂的溶剂时，测量将是相对直截了当的。如果难以找到这样的溶剂，那么另一种方式将是在两者都不溶的溶剂(诸如异辛烷)中测量基质和活性物质的总体。之后将在活性物质可溶但是基质不可溶的另一种溶剂中测量该粉末。因此，有了对基质粒度的测量值和对基质、活性物质在一起的尺寸的测量值，将会获得对活性物质粒度的了解。3.在一些情况中，图像分析可以用于获得关于活性物质粒度分布的信息。合适的图像测量技术可以包括透射电子显微镜(TEM)、扫描电子显微镜(SEM)、光学显微镜和共聚焦显微镜。除了这些标准技术，需要并行地使用一些另外的技术以区分活性物质和基质颗粒。根据涉及的物质的化学组成，有可能使用的技术可以是元素分析、拉曼光谱法、FIlR光谱法或荧光光谱法。其它定义贯穿本说明书，除非上下文中另外要求，短语“干磨(dry mill) ”或变体，诸如“干磨(dry milling)”应当理解为是指在至少基本上没有液体的条件下的碾磨。即使存在液体，其以这样的量存在，即使得磨机的内容物保持干粉的特性。“可流动”是指粉末具有使其适合于使用用于制造药物组合物和制剂的典型设备来进一步加工的物理性质。对于本文选择使用的术语的其他定义可以在本发明详述中找到并且适用于整个说明书。除非另外定义，本文使用的所有其它科学和技术术语具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员所普遍理解的相同。术语“可碾磨的(millable) ”是指研磨基质能够在本发明的方法的干磨条件下被物理分解。在本发明的一个实施方案中，经碾磨的研磨基质具有与生物活性物质相当的粒度。在本发明的另一个实施方案中，基质的粒度虽然基本上减小了但是却没有像生物活性物质的那么小。对于本文选择使用的术语的其他定义可以在本发明详述中找到并且适用于整个说明书。除非另外定义，本文使用的所有其它科学和技术术语具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员所普遍理解的相同。具体细节在一个实施方案中，本发明是针对用于制备组合物的方法，其包括以下步骤在包含许多碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的生物活性物质的颗粒。活性物质和基质的混合物然后可以与碾磨体分离并从磨机中移出。在一方面活性物质和基质的混合物然后进一步进行加工。在另一方面，研磨基质与生物活性物质颗粒分离。在进一步的方面中，将经碾磨的研磨基质的至少一部分与颗粒状的生物活性物质分离。碾磨体基本上抵抗干磨过程中的破裂和磨蚀。相对于颗粒状生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的碾磨程度，足够抑制活性物质颗粒的再团聚。本发明还涉及由所述方法制备的生物活性物质，使用所述生物活性物质制备的药物以及涉及使用治疗有效量的经由所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人) 的方法。工业规模本发明涉及出人意料的发现生物活性物质的颗粒可以通过如本文所述的干磨法以工业规模制备。在一个惊人的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于2000nm。在另一个惊人的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于lOOOnm。这能导致更有效和经济的方法。减少生产费用的一个主要目标是将纳米颗粒包封到不需要被去除的物质中。这提供了一种简便的制备方法，其中可以使用常规的制剂技术来直接将基质包封的纳米颗粒形成为最终产物。为了进行这种方法，用在基质中的物质必须是工业管理部门可以接受的。在一些情形中，可以接受使用某些物质，但是其仅以限量使用。基质选择的另一个方面是官能度。制备良好的包封纳米粒的一些基质从安全性的角度来看可能是可接受的，但这些物质可能使诸如片剂的剂型的制造受限。改善溶出度特征(dissolutionprofile)所述方法形成具有改善的溶出度特征的生物活性物质。改善的溶出度特征具有重要的优势，包括生物活性物质在体内生物利用度的改善。优选地，在体外观察到改善的溶出度特征。备选地，通过观察到改善的生物利用度曲线来在体内观察改善的溶出度特征。用于确定在体外物质溶出度特征的标准方法在本领域中是可获得的。确定在体外改善的溶出度特征的合适方法可以包括确定样品物质在一段时间内在溶液中的浓度并将来自样品物质的结果与对照样品比较。当观察到样品物质相比对照样品在更短的时间内达到峰值溶液浓度时，所述观察表明(假定它在统计上是显著的)样品物质具有改善的溶出度特征。本文将测量样品定义为已经经本文所述的本发明的方法进行处理的生物活性物质与研磨基质和/或其他添加剂的混合物。本文将对照样品定义为(没有经本发明中所述的方法进行处理的)在测量样品中的各组分的物理混合物，其中活性物质、基质和/或添加剂的相对比例与测量样品相同。为了溶出度测试的目的，也可以使用测量样品的原型制剂。在此情况
34中，对照样品以同样的方式配制。用于确定在体内物质的改善的溶出度特征的标准方法在本领域是可获得的。用于确定在人体内改善的溶出度特征的合适方法可以是在递送剂量后，通过测量一段时间内所述样品化合物的血浆浓度并且将来自样品化合物的结果与对照相比较来测量活性物质的吸收速率。当观察到样品化合物相比对照在更短的时间内达到峰值血浆浓度时，所述观察表明(假定它在统计上是显著的)样品化合物具有改善的生物利用度和改善的溶出度特征。优选地，当在体外观察时，在适当的肠胃PH下观察到改善的溶出度特征。优选地，改善的溶出度特征在这样的PH下得以观察将测量样品与对照化合物比较时该PH有助于指示溶出度的改善。用于定量在体外样品或体内样品中化合物的浓度的合适方法在本领域中可广泛获得。合适的方法可以包括光谱法或放射性同位素标记术的使用。在一个优选实施方案中，溶出度的定量方法在具有选自下列各项组成的组中的PH的溶液中确定pHl、pH2、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7、pH7. 3、pH7. 4、pH8、pH9、pHIO、pHll、pH12、 pH13、pH14或具有此组中任一值的pH单位的0. 5的pH。结晶谱(crystallization profile)用于确定生物活性物质结晶谱的方法在本领域中是可广泛获得的。合适的方法可以包括X射线衍射、差示扫描量热法、拉曼或IR光谱法。非晶态谱用于确定生物活性物质的非晶态含量的方法在本领域中是可广泛获得的。合适的方法可以包括X射线衍射、差示扫描量热法、拉曼或顶光谱法。研磨基质(grinding matrix)如后所述，合适研磨基质的选择提供本发明的方法的特别有利的用途。本发明的方法的高度有利的用途是水溶性研磨基质结合在水中难溶的生物活性物质的使用。这提供至少两种优势。第一个是当将包含生物活性物质的粉末置于水中时-诸如作为口服药物的一部分的粉末的摄取时-基质溶解，释放颗粒活性物质以致存在暴露于溶液的最大表面积，因此允许活性化合物的快速溶出。第二个关键优势是，如果需要，在进一步加工或配制前将基质移除或部分移除的能力。本发明的方法的另一个有利的用途是不溶于水的研磨基质的使用，尤其是在农业应用领域，当生物活性物质诸如杀真菌剂通常作为干粉或混悬剂的一部分递送时。不溶于水的基质的存在将提供益处诸如增强耐雨淋牢度。不希望被理论限制，据认为可碾磨的研磨基质的物理分解(包括但不限于粒度减小)通过作为比具有较大粒度的研磨基质更有效的稀释剂来提供本发明的优势。此外，如后所述，本发明的高度有利的方面是适于在本发明的方法中使用的某些研磨基质也可以适于在药物中使用。本发明包括用于制备药物的方法，所述药物结合了生物活性物质和研磨基质两者或在一些情况中结合了生物活性物质和一部分的研磨基质， 如此制备的药物以及使用治疗有效量的通过所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物 (包括人)的方法。类似地，如随后所述的，本发明高度有用的方面是适合用于本发明方法的某些研磨基质也适合于用于农用化学物质如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂的载体。本发明包括用于制备农用化学组合物的方法，所述农用化学组合物结合颗粒形式的生物活性物质和研磨基质，或在一些情形中，结合所述生物活性物质以及一部分研磨基质，和这样生产的农用化学组合物。所述药物可以只包括生物活性物质以及经碾磨的研磨基质，或更优选地生物活性物质和经碾磨的研磨基质可以与一种或多种药用载体组合，连同任何需要的赋形剂或其他在药物制备中普遍使用的类似试剂。相似地，农用化学组合物可以只包括生物活性物质以及经碾磨的研磨基质，或更优选地生物活性物质和经碾磨的研磨基质可以与一种或多种载体组合，连同任何需要的赋形剂或其他在农用化学组合物的制备中普遍使用的类似试剂。在本发明的一种特定形式中，研磨基质适于在药物中使用且适于容易地通过不依赖粒度的方法与生物活性物质分离。这样的研磨基质在接下来的本发明详述中得以描述。 这样的研磨基质是高度有利的因为它们提供显著的灵活性，其程度以研磨基质可以与生物活性物质一起结合成为药物为度。在高度优选的形式中，研磨基质比生物活性物质更硬并因此能够在本发明的干磨条件下减小活性物质的粒度。再次，不希望被理论限制，在这些情况下，认为可碾磨的研磨基质通过第二途径提供本发明的优势在干磨条件下制备的研磨基质的更小颗粒能够使与生物活性物质具有更大的相互作用。相对于生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的物理分解程度，足以抑制活性物质颗粒的再团聚。优选地，相对于生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的物理分解程度，足以抑制纳米粒形式的活性物质颗粒的再团聚。通常不选择在本发明的碾磨条件之下与生物活性物质具有化学反应性的研磨基质，除非例如，所述基质被故意选择以进行机械化学反应。这样的反应可以是游离碱或酸转化成盐或者反过来也一样。如上所述，本发明的方法要求研磨基质与生物活性物质一起碾磨；即，研磨基质在本发明的干磨条件下将物理降解以促进具有减小的粒度的生物活性物质颗粒的形成和保持。要求的分解的精确程度将依赖于研磨基质和生物活性物质的某种性质、生物活性物质与研磨基质的比率以及包含生物活性物质的颗粒的粒度分布。对于达到需要的分解所必不可少的研磨基质的物理性质依赖于精确的碾磨条件。 例如，较硬的研磨基质可以分解到足够的程度，条件是其经受更有力的干磨条件处理。与药剂在干磨条件下分解的程度相关的研磨基质的物理性质包括如以指标诸如硬度、断裂韧度和脆性指数测量的硬度、易碎度。生物活性物质的低硬度(典型地莫氏硬度(Mohs Hardness)小于7)对于确保加工过程中颗粒的破裂，以致在碾磨过程中形成复合材料的微结构是合乎需要的。优选地，如使用莫氏硬度标度测定的硬度小于3。优选地，研磨基质具有低磨蚀度。低磨蚀度对于最小化经由碾磨体和/或介质磨机(media mill)的碾磨室对在研磨基质中的生物活性物质的混合物的污染是合乎需要的。 磨蚀度的间接指标可以通过测量基于碾磨的污染物的水平来获得。优选地，研磨基质在干磨过程中具有低的团聚倾向性。虽然难以客观地定量碾磨过程中的团聚倾向性，但是可能通过观察在干磨进行时研磨基质在碾磨体和介质磨机的碾磨室上“团聚”的水平来获得主观测量。研磨基质可以是无机或有机物质。在一个实施方案中，研磨基质作为单一物质或两个或多个物质的组合，从以下物质中选出多元醇(糖醇)例如(但不限于)甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇，单糖例如(但不限于)葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖，二糖和三糖例如(但不限于)无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖，多糖例如 (但不限于)麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖，其他碳水化合物例如(但不限于) 淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、大豆粉、豆粕或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混赋形剂、化学改性的赋形剂诸如预胶化(或部分预胶化)淀粉、改性的纤维素诸如HPMC、CMC、HPC、肠溶聚合物包衣诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素(Aquacoat )、 聚醋酸乙烯酞酸酯(Sureterie )、醋酸琥珀羟丙甲纤维素(AQOAT )和聚甲基丙烯酸酯 (Eudmgit 和Acryl-EZE )，乳制品例如(但不限于)奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体和衍生物，其他功能赋形剂，有机酸例如(但不限于)柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸，有机酸的共轭盐例如(但不限于)柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、 抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾，无机物诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、 氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐，药用的碱金属的碳酸氢盐诸如但不限于钠盐、钾盐、 锂盐、钙盐和钡盐、铵盐(或挥发胺的盐)，例如(但不限于)氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵， 其他无机物例如(但不限于)、气相法白炭黑、白垩、云母、二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、滑石、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、其他粘土或粘土衍生物或硅酸铝，表面活性剂例如(但不限于)十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、 棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鐺、十六烷基溴化吡啶鐺、苄索氯铵、PEG 40硬脂酸酯、 PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、 聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯 80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯 100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、 PEG10000, PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(1 牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、 十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。 在优选实施方案中，所述研磨基质是制药领域专业技术人员认为是公认安全(generally regarded as safe, GRAS)的基质。在另一个优选方面中，两种或多种合适基质诸如列在上面的那些的组合，可以用作研磨基质以提供改善的性质诸如结块的减少以及溶出特征的更大改善。组合基质当所述基质具有不同的溶解性时也具有优势，其允许一种基质的移除或部分移除，而留下另一种或另一种的一部分以提供生物活性物质的包封或部分包封。所述方法的另一个高度优选的方面是在基质中包含合适的碾磨助剂以改善碾磨性能。对碾磨性能的改善可以是诸如(但不限于)结块的减少或自磨机的粉末的更高回收率。合适的碾磨助剂的实例包括表面活性剂、聚合物和无机物诸如二氧化硅(包括胶体二氧化硅)、硅酸铝和粘土。存在有大范围的能制成合适的碾磨助剂的表面活性剂。高度优选的形式是其中表面活性剂是固体或可以制成固体的情况。优选地，表面活性剂选自由下列各项组成的组聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麦芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸盐甲醛缩合物、磺基丁二酸盐、木素磺酸盐、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、缩合的萘磺酸盐、二烷基和烷基萘磺酸盐、二烷基磺基丁二酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物、氢化牛油烷基胺、单烷基磺基琥珀酰胺酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基牛磺酸钠、牛油烷基胺、直链和支链十二烷基苯磺酸。优选地，表面活性剂选自由下列各项组成的组十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鐺、十六烷基溴化吡啶鐺、苄索氯铵、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆 338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、 聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、 聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、 牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、 磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(1 牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。优选地聚合物从以下列表中选出聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。优选地，研磨助剂具有从由以下浓度组成的组中选出的浓度0. 1-10% w/w, 0. 1-5% w/w,0. 1-2. 5% w/w、0. 1-2% w/w、0. 1-1%,0. 5-5% w/w、0. 5-3% w/w、0. 5-2% w/ w、0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w、0. 75-1. 25% w/w、0. 75-1%和 w/w。碾磨体在本发明的方法中，碾磨体优选地是化学惰性的和刚性的。本文中所用的术语“化学惰性的”是指碾磨体不与生物活性物质或研磨基质发生化学反应。如上所述，碾磨体基本上抵抗碾磨过程中的破裂和腐蚀。合乎需要的是，碾磨体以可以具有以下多种形状中的任一形状的物体提供平滑、 规则形状，平坦的或弯曲的表面，并且缺少尖锐的或凸起的边缘。例如，合适的碾磨体可以是具有椭圆体、卵形体、球体或直圆柱体的形状的物体。优选地，碾磨体以以下形式提供一种或多种珠状物、一种或多种球状物、一种或多种球体、一种或多种棒状物、一种或多种直圆柱体、一种或多种鼓状物或一种或多种半径端面(radius-end)直圆柱体(即，具有与圆柱体相同的半径的半球形基部的直圆柱体)。取决于生物活性物质和研磨基质的性质，碾磨介质体合乎需要地具有大约 0. l-30mm的有效平均粒径(即“粒度”)，更优选地具有大约1_约15mm的有效平均粒径，还更优选地具有大约3-10mm的有效平均粒径。碾磨体可以包括颗粒状形式的多种物质诸如陶瓷、玻璃、金属或聚合的组合物。合适的金属碾磨体典型地是球形的并通常具有良好的硬度(即RHC 60-70)、圆度、高耐磨性和窄的粒径分布并且可以包括例如，由52100型铬钢、316或440C型不锈钢或1065型高碳钢制成的球状物。优选的陶瓷可以从例如众多这样的陶瓷中选出合乎需要地具有足够的硬度和抗裂性以使其避免在碾磨过程中破碎或粉碎并且还具有足够高的密度的陶瓷。碾磨介质的合适密度是大约l-15g/cm3，优选地是大约l-8g/cm3的范围。优选的陶瓷可以从以下物质中选出块滑石、氧化铝、氧化锆、二氧化锆-二氧化硅、氧化钇稳定的氧化锆、氧化镁稳定的氧化锆、氮化硅、碳化硅、钴稳定的碳化钨等等，以及其混合物。优选的玻璃碾磨介质是具有窄的粒径分布的球体(例如珠状物)，其是耐用的，并且包括例如无铅钠钙玻璃和硼硅酸盐玻璃。聚合的碾磨介质优选地是基本上球形的并可以从众多聚合树脂中选出，所述聚合树脂具有足够硬度和脆性以使其能够避免在碾磨过程中被破碎或粉碎，具有足够的抗磨性从而使导致污染产品的磨损最小化，且不含杂质诸如金属、溶剂和残留的单体。优选的聚合树脂可以例如从以下物质中选出交联的聚苯乙烯诸如与二乙烯基苯、苯乙烯共聚物交联的聚苯乙烯，聚丙烯酸酯诸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚缩醛、 氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯等。聚合的碾磨介质将物质研磨成非常小的粒度的用途(与机械化学合成相反)例如在美国专利5，478，705和 5，500, 331中公开。聚合树脂典型地可以具有大约0. 8-3. Og/cm3的密度。更高密度的聚合树脂是优选的。备选地，碾磨介质可以是复合颗粒，其包含具有粘附在其上的聚合树脂的致密核心颗粒。核心颗粒可以从已知可用作碾磨介质的物质中选出，例如，玻璃、氧化铝、氧化锆-二氧化硅、氧化锆、不锈钢等。优选的核心物质具有大于大约2. 5g/cm3的密度。在本发明的一个实施方案中，碾磨介质由铁磁物质形成，因此通过使用磁性分离技术有助于去除由碾磨介质的磨损导致的污染物。各种类型的碾磨体具有其自身的优势。例如，金属具有最高的比重，其由于有增加的冲击能所以增加了研磨的效率。金属的花费由低到高，但是终产物的金属污染会是个问题。从低成本和可以获得小至0.004mm的小珠尺寸的角度，玻璃是有优势的。然而，玻璃的比重比其他介质低而需要明显更多的碾磨时间。最后，从低磨损和污染、易清洗和高硬度的角度来看，陶瓷是有优势的。干磨在本发明的干磨法中，生物活性物质和研磨基质以晶体、粉末等形式以合适的比例与许多碾磨体在机械搅动(即伴随搅拌或不伴随搅拌)的研磨室中以预定的搅动强度以预定的时间段结合。典型地，碾磨设备用于通过在外部施加搅动作用从而将多种平移运动、 回转运动或倒置运动或它们的组合施加于碾磨室和其内容物，或者通过末端具有叶片、螺旋桨、叶轮或桨叶的转轴在内部施加搅动作用，或通过两种动作的组合，向碾磨体施加运动力。在碾磨过程中，施加于碾磨体的运动力可以导致施加剪切力以及在碾磨体与生物活性物质的颗粒和研磨基质之间的具有显著强度的多次冲击或碰撞。由碾磨体施加到生物活性物质和研磨基质的力的性质和强度受众多加工参数的影响，所述加工参数包括研磨设备的类型；产生的力的强度，方法的运动学方面；碾磨体的尺寸、密度、形状和组成；生物活性物质和研磨基质混合物与碾磨体的重量比；碾磨的持续时间；生物活性物质和研磨基质两者的物理特性；活化过程中存在大气；及其他。有利地，介质磨机能够反复地或不断地将机械压缩力和剪切应力施加于生物活性物质和研磨基质。合适的介质磨机包括但不限于以下高能球磨机、砂磨机、珠磨机(bead mill)或珍珠磨(pearl mill)、篮式磨机、行星式轧机(planetary mill)、振动作用球磨机 (vibratory action ball mill)、多轴振动筛(multi-axial shaker) / 搅拌机、搅拌球磨机、卧式小介质磨机(horizontal small media mill)、多环(multi-ring)磨粉机等，它们包括小的碾磨介质。碾磨设备还可以包括一个或多个转轴。在本发明的优选形式中，干磨在球磨中进行。贯穿本说明书的余下部分，将参考借助于球磨机进行干磨。这种类型磨机的实例是磨碎机、章动磨、塔式磨机、行星式轧机、振动磨机和依赖重力式球磨机。要理解根据本发明的方法的干磨也可以通过除球磨以外的任何合适方法来实现。例如，干磨也可以使用喷射磨机、棒磨机、轧制机或压碎机来实现。生物活性物质生物活性物质包括活性化合物，其包括供兽医用和人用的化合物，诸如但不限于药物活性物质等。生物活性物质通常是本领域技术人员想要改善其溶出性质的物质。生物活性物质可以是常规的活性剂或药物，尽管本发明的方法可能会用于与其常规形式相比已经具有减小的粒度的制剂或药剂。适合在本发明中使用的生物活性物质包括吲哚美辛。如在本发明的背景部分中讨论的，在胃肠pH下难溶于水的生物活性物质将在被制备时尤其受益，并且本发明的方法尤其有利地适用于在胃肠PH下难溶于水的物质。便利地，生物活性物质能够经受住在未冷却的干磨过程中的典型温度，所述温度可能超过80°C。因此，具有大约80°C或更高的熔点的物质是非常合适的。对于具有较低熔点的生物活性物质，可以将介质磨机冷却，因此允许具有明显较低熔解温度的物质得以根据本发明的方法进行加工。例如，简单的水冷式磨机将温度保持在50°C以下，或者可以使用冷却水来进一步降低碾磨温度。本领域技术人员将理解可以将高能球磨机设计成在大约-30-200°C之间的任何温度下运行。对于一些生物活性物质，可能有利的是将碾磨温度控制在明显低于生物活性物质熔点的温度。生物活性物质以商业上和/或由本领域已知的技术制备的常规形式获得。优选的但不是必需的，生物活性物质的粒度小于大约1000 μ m,如通过筛分析法确定的。如果生物活性物质的粗粒度大于大约1000 μ m,则优选的是使用另一种标准碾磨方法将生物活性物质基质的颗粒的尺寸减小至小于1000 μ m。经加工的生物活性物质优选地，已经接受本发明方法处理的生物活性物质，包括这样的生物活性物质的颗粒，所述颗粒具有以颗粒数目计确定的平均粒度，所述平均粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、 1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。优选地，已经接受本发明方法处理的生物活性物质，包括这样的生物活性物质的颗粒，所述颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、 1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。优选地，已经接受本发明方法处理的生物活性物质，包括生物活性物质的颗粒， 而其中如以颗粒体积计测量的粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组小于或等于以下值10, 000nm、5000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、 1300nm、1200nm、1 lOOnm、lOOOnm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 IOOnm ；其中χ大于或等于90。这些尺寸涉及完全分散或部分团聚的颗粒。加工后生物活性物质的团块包括生物活性物质颗粒的团块，其中所述颗粒具有在以上指定范围内的粒度，应当理解为落在本发明的范围内，不管所述团块是否超出以上指定的范围。包括生物活性物质颗粒的团块，其中所述团块具有在以上指定范围内的总团块尺寸，应当理解为落在本发明的范围内。包括生物活性物质颗粒的团块，如果在使用时或进一步加工时，所述团块的粒度是在以上指定的范围内，则应当理解为落在本发明的范围内。包括生物活性物质颗粒的团块，在使用时或进一步加工时所述颗粒具有在以上指
41定范围内的粒度，则应当理解为落在本发明的范围内，不管所述团块是否超出以上指定的范围。加工时间优选地，将生物活性物质和研磨基质在最短的时间内(所述最短时间是为形成生物活性物质在研磨基质中的混合物以致所述活性物质已经改善溶出度所必须的最短时间) 干磨从而最小化来自介质磨机和/或多个碾磨体的任何可能的污染。根据生物活性物质和研磨基质，这个时间变化很大，并可以短至1分钟至长至数小时。干磨时间超过2小时会导致生物活性物质的降解以及不合乎需要的增加的污染物水平。对于以下因素调节合适的搅动速率和总碾磨时间研磨设备以及研磨介质的类型和尺寸、生物活性物质和研磨基质的混合物与多个研磨体的重量比、生物活性物质和研磨基质的化学和物理性质，以及可以按经验进行优化的其他参数。研磨基质与生物活性物质的掺杂以及研磨基质与生物活性物质的分离在优选方面中，研磨基质不与生物活性物质分离而是在终产物中保持与生物活性物质在一起。优选地所述研磨基质被认为对于药物产品是公认安全(GRAS)的。在可选方面中，将研磨基质与生物活性物质分离。在一个方面中，当研磨基质没有被完全碾磨时，将未碾磨的研磨基质与生物活性物质分离。在进一步的方面中，将经碾磨的研磨基质的至少一部分与生物活性物质分离。可以将任何部分的研磨基质去除，包括但不限于10%、25%、50%、75%或基本上全部的研磨基质。在本发明的一些实施方案中，经碾磨的研磨基质的显著部分可以包含具有与包含生物活性物质的颗粒相比相似和/或更小尺寸的颗粒。当经碾磨的研磨基质要与包含生物活性物质的颗粒分离的部分包含具有与包含生物活性物质的颗粒相比相似和/或更小尺寸的颗粒时，不适用基于粒度分布的分离技术。在这些情况中，本发明的方法可以涉及通过包括但不限于静电分离、磁性分离、离心(密度分离)、流体动力学分离、泡沫浮选的技术来将经碾磨的研磨基质的至少一部分与生物活性物质分离。有利地，将至少一部分的经碾磨的研磨基质从生物活性物质中去除的步骤可以经由诸如选择性溶解、洗涤或升华的方式来进行。本发明的优势方面将是研磨基质的使用，所述研磨基质具有两种或多种组分，其中至少一种组分是水溶性的并且至少一种组分在水中具有低的溶解度。在此情况中，洗涤可用于去除水中可溶的基质组分而留下包封在剩余基质组分中的生物活性物质。在本发明的高度优势方面，具有低溶解度的基质是功能性赋形剂。本发明的高度优势方面是适合在本发明的方法中使用的某种研磨基质(在干磨条件下它们物理分解至所需的程度)同样是药用的并且因此适合在药物中使用。当本发明的方法不涉及研磨基质与生物活性物质的完全分离时，本发明包括用于制备结合了生物活性物质和经碾磨的研磨基质的至少一部分两者的药物的方法，如此制备的药物以及使用治疗有效量的经由所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。所述药物可以只包括生物活性物质和研磨基质，或更优选地，生物活性物质和研磨基质可以与一种或多种药用载体结合，连同任何需要的赋形剂或在药物制备中普遍使用的其他类似试剂。相似地，本发明的高度优势方面是适合在本发明的方法中使用的某种研磨基质 (在干磨条件下它们物理分解至所需的程度)同样适合在农用化学组合物中使用。当本发明的方法不涉及研磨基质与生物活性物质的完全分离时，本发明包括用于制备结合了生物活性物质和经碾磨的研磨基质的至少一部分两者的农用化学组合物的方法，如此制备的农用化学组合物以及使用这样的组合物的方法。农用化学组合物可以只包括生物活性物质以及研磨基质，或更优选地，生物活性物质和研磨基质可以与一种或多种药用载体结合，连同任何需要的赋形剂或在农用化学组合物的制备中普遍使用的类似试剂。在本发明的一种特定形式中，研磨基质适于在药物中使用并且也可以容易地通过不依赖粒度的方法与生物活性物质分离。这样的研磨基质在接下来的本发明详述中得以描述。这样的研磨基质是高度有利的，因为它们提供显著的灵活性，其程度以致研磨基质可以与生物活性物质一起结合在药物中。然后可以将生物活性物质和研磨基质的混合物与碾磨体分离并从磨机中移出。在一个实施方案中，将研磨基质与生物活性物质和研磨基质的混合物分离。当研磨基质没有充分碾磨时，将未经碾磨的研磨基质与生物活性物质分离。在进一步的方面，将至少一部分经碾磨的研磨基质与生物活性物质分离。碾磨体基本上对干磨过程中的破裂和腐蚀有抵抗力。相对于生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的碾磨程度，足以提供生物活性物质的减小的粒度。在本发明的方法的干磨条件下，研磨基质与药物物质既不发生化学反应也不发生机械反应，除非例如，当所述基质被故意选择以进行机械化学反应时。这样的反应可以是游离碱或游离酸转化成盐或者反过来也一样。优选地，药物是固体剂型，然而，其他剂型可以由本领域普通技术人员来制备。在一个形式中，在将生物活性物质和研磨基质的所述混合物与多个碾磨体分离的步骤后，以及在使用生物活性物质和研磨基质的所述混合物用于制造药物的步骤前，所述方法可以包括以下步骤从生物活性物质和研磨基质的所述混合物中去除部分的研磨基质以提供富含生物活性物质的混合物；以及在药物的制造中使用生物活性物质和研磨基质的所述混合物的步骤，更具体地包括在药物的制造中使用富含生物活性物质形式的生物活性物质和研磨基质的混合物的步骤。本发明包括由所述方法制造的药物，以及通过经由所述药物施用治疗有效量的生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。在本发明的另一个实施方案中，促进剂或多种促进剂的组合也包含在待碾磨的混合物中。适合在本发明中使用的这样的促进剂包括稀释剂、表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和可以形成药物的部分的药剂，所述药物包括固体剂型，或其他特殊药物递送所需的其他赋形剂，诸如以下在标题医药和药物组合物下所列举的药剂和介质，或其任意组合。
生物活性物质和组合物本发明包括根据本发明的方法制备的药用物质，包括这种物质的组合物，包括包含这种物质和具有或不具有研磨助剂、促进剂的研磨基质的组合物，包含这种物质和至少一部分研磨基质的组合物或包含与研磨基质分离的这种物质的组合物。在本发明的组合物内的药用物质以大约0. 1重量大约99.0重量％的浓度存在。优选地，组合物内的药用物质的浓度将是大约5重量％ -大约80重量％，而10重量大约50重量％的浓度是高度优选的。理想地，在任何随后的去除(如果需要)任何部分的研磨基质之前组合物的浓度将是大约10-15重量％、15-20重量％、20-25重量％、 25-30 重量 ％、30-；35 重量 ％、35_40 重量 ％、40_45 重量 ％、45_50 重量 ％、50_55 重量 ％、 55-60重量%、60-65重量%、65-70重量%、70-75重量%或75-80重量％的范围。当已经将部分或全部的研磨基质去除时，取决于被去除的研磨基质的量，在组合物中药用物质的相对浓度可能会相当高。例如，如果将全部的研磨基质去除，制备中颗粒的浓度可能达到100 重量％ (受制于促进剂的存在)。根据本发明制备的组合物不限于包括单一种类的药用物质。因此多于一种的药用物质可以存在于组合物中。当存在多于一种的药用物质时，由此形成的组合物可以在干磨步骤中制备，或者药用物质可以单独地制备，然后两者相结合以形成单一的组合物。药物本发明的药物可以包括药用物质，任选地与研磨基质或至少一部分研磨基质一起，所述研磨基质具有或不具有碾磨助剂、促进剂，与一种或多种药用载体，以及在药用组合物的制备中普遍使用的其他试剂相结合。本文使用的“药用载体”包括生理学相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地，所述载体适合于胃肠外施用、静脉内施用、 腹膜内施用、肌肉内施用、舌下施用、肺部施用、透皮施用或口服施用。药用载体包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。这种介质和药剂在药物制造中的用途是本领域中所公知的。除非任何常规介质或药剂与药用物质不相容，其在根据本发明的药物组合物的制造中的用途是预期中的。根据本发明的药用载体可以包括以下实例中的一种或多种(1)表面活性剂和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸乙烯酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、以及它们的聚合物、乳化剂、糖胶(sugar gum)、淀粉、有机酸和它们的盐、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；(2)粘合剂诸如多种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和或(3)填充剂诸如乳糖一水合物、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；和或(4)润滑剂诸如作用于待压缩粉末的流动性的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅凝胶；和或(5)增甜剂诸如任何天然或人工增甜剂包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜和乙酰舒泛钾(accsulfame K)；和或(6)调味剂；和或
(7)防腐剂诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、 对羟基苯甲酸的其他酯诸如对羟基苯甲酸丁酯，醇类诸如乙醇或苯甲醇，酚类化学物质诸如苯酚，或四价化合物诸如苯扎氯铵；和或(8)缓冲剂；和或(9)稀释剂诸如药用的惰性填料，诸如微晶纤维素、乳糖、二碱式磷酸钙、糖类和/ 或前述的任意混合物；和或(10)湿润剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和它们的混合物；和或(11)崩解剂；和或(12)泡腾剂诸如泡腾剂伴侣(effervescent couple)诸如有机酸(例如，柠檬酸、 酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和褐藻酸和酸酐以及酸性盐)、或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)；和或(13)其他药用赋形剂。适合用于动物尤其是人的本发明的药物典型地在制造和储存条件下必须是稳定的。包含生物活性物质的本发明的药物可以配制成固体、溶液、微乳液、脂质体或其他适于高药物浓度的有序结构。取决于生物活性物质的性质以及由于提供和施用生物活性物质的优势(例如，增加的溶解度、更快的溶出度、增加的生物活性物质的表面面积等)而导致的潜在增加的功效，生物活性物质在本发明的药物中的实际剂量水平可以有所变化。因此本文中所用的“治疗有效量”将指的是在动物体中引起治疗反应所需的生物活性物质的量。对于这种应用有效的量将取决于所需的疗效；给药途径；生物活性物质的效力；所需的治疗持续时间；所治疾病的分期和严重性；患者的体重和患者的一般健康状况；以及处方医生的判断。在另一个实施方案中，任选地与研磨基质或至少一部分研磨基质在一起的本发明的生物活性物质可以与另一种生物活性物质或甚至同一种生物活性物质组合成药物。在后一种实施方案中，可以获得提供不同释放特性的药物-早期的从生物活性物质中释放，以及后期从较大平均粒度的生物活性物质中释放。吲哚美辛组合物的药物动力学性质确定药物动力学参数的合适动物模型在现有技术中得以描述，诸如在美国专利号 7，101，576中描述的小猎犬模型。活性的快速起效本发明的吲哚美辛组合物表现出更快的疗效。在一个实例中，在施用后，包含吲哚美辛的本发明的吲哚美辛组合物具有小于大约5小时、小于大约4. 5小时、小于大约4小时、小于大约3. 5小时、小于大约3小时、小于大约2. 75小时、小于大约2. 5小时、小于大约2. 25小时、小于大约2小时、小于大约1. 75 小时、小于大约1. 5小时、小于大约1. 25小时、小于大约1. 0小时、小于大约50分钟、小于大约40分钟、小于大约30分钟、小于大约25分钟、小于大约20分钟、小于大约15分钟、小于大约10分钟、小于大约5分钟或小于大约1分钟的Tmax。增加的生物利用度
本发明的吲哚美辛组合物优选地表现出增加的生物利用度(AUC)并且与以相同剂量施用的已有的常规组合物相比所需剂量更小。任何药物组合物都会有不良副作用。因此，能够达到与使用较大剂量的常规组合物所观察到的疗效相同的或更好的疗效的更低的药物剂量是合乎需要的。这种更低的剂量可以施用本发明的组合物来实现，因为与常规药物制剂相比使用该组合物所观察到的更高的生物利用度意味着只需更小剂量的药物就可以获得所需的疗效。本发明的组合物的药物动力学特征基本上不受摄入该组合物的受试者进食(fed) 或禁食(fasted)状态的影响本发明包括吲哚美辛的组合物，其中该组合物的药物动力学特征基本上不受摄入该组合物的受试者进食或禁食状态的影响。这意味着当将该组合物在进食状态下施用与在禁食状态下施用相比，在组合物吸收的量或组合物的吸收速率方面没有实质上的差异。因此，本发明的组合物基本排除了食物对该组合物药物动力学的影响。在进食状态下施用与在禁食状态下施用相比，本发明的吲哚美辛组合物在吸收上的差异低于大约35%、低于大约30%、低于大约25%、低于大约20%、低于大约15%、低于大约10%、低于大约5%或低于大约3%。在治疗难以维持进食状态的患者中这是尤为重要的特性。此外，在进食状态下施用与在禁食状态下施用相比，本发明的吲哚美辛组合物在吸收速率(即Tmax)方面的差异优选地低于大约100%、低于大约90%、低于大约80%、低于大约70%、低于大约60%、低于大约50%、低于大约40%、低于大约30%、低于大约20%、 低于大约15%、低于大约10%、低于大约5%、低于大约3%或基本上无差异。基本排除食物影响的剂型的益处包括增加了受试者的便利性，因此增加了受试者的顺应性，因为受试者不需要保证其在与进食一起用药还是禁食用药。优选地，本发明的吲哚美辛组合物所施用剂量的Tmax小于以相同剂量施用的常规药物活性组合物的Tmax。优选的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，以口服混悬剂、胶囊或片剂的形式，所表现出的Tmax小于大约100%、小于大约 90%、小于大约80%、小于大约70%、小于大约60%、小于大约50%、小于大约40%、小于大约30%、小于大约25%、小于大约20%、小于大约15%或小于大约10%的由标准常规药物活性组合物所表现出的！》,。此外，优选地，本发明的吲哚美辛组合物的Cmax大于以同样剂量施用的常规药物活性组合物的Cmax。优选的本发明的组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，以口服混悬剂、胶囊或片剂的形式，所表现出的Cmax比由标准常规药物活性组合物所表现出的Cmax多大约5%、多大约10%、多大约15%、多大约20%、多大约30%、多大约 40%、多大约50%、多大约60%、多大约70%、多大约80%、多大约90%、多大约100%、多大约110%、多大约120%、多大约130%、多大约140%或多大约150%。此外，优选地，吲哚美辛组合物的AUC大于以同样剂量施用的等效常规组合物的 AUC0优选的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，以口服混悬剂、胶囊或片剂的形式，所表现出的AUC比由标准常规药物活性组合物所表现出的AUC多大约5%、多大约10%、多大约15%、多大约20%、多大约30%、多大约40%、多大约50%、多大约60%、多大约70%、多大约80%、多大约90%、多大约100%、多大约110%、多大约120%、多大约130%、多大约140%或多大约150%。可以使用任何标准药物动力学实验方案来确定在施用组合物后人体内的血浆浓度曲线，并因此确定所述组合物是否达到了本文所给出的药物动力学标准。例如，可以使用一组健康成年人受试者来进行随机单剂量交叉研究。受试者的数量应当是足以提供对统计学分析中的变异的足够控制，并典型地是大约10个或更多，尽管对于某些用途较小的组可以是足够的。通常在过夜禁食后的大约上午8点，每个受试者在零时刻通过口服施用服用单次剂量(例如，300mg)的组合物的受试制剂。在施用组合物后，受试者继续禁食并保持直立位约4小时。在施用前(比如，15分钟)以及在施用后以若干时间间隔从每个受试者采集血液样品。对于此目的，优选的是在第一个小时内采集若干样品，而在其后以较低的频率取样。作为说明性地，血液样品可以采集于施用后的15、30、45、60和90分钟时，然后于施用后的2至10小时每小时取样。在这之后也可以采集另外的血液样品，例如在施用后的12 和M小时时。如果相同的受试者要用于第二种受试制剂的研究，那么在第二种制剂的施用前应当至少经过7天的时间。血浆通过离心从血液样品中分离并且利用验证性高效液相色谱法(HPLC)或液相色谱质谱(LCMQ程序来分析分离的血浆的组成。本文所提及的组合物的血浆浓度意在是指包括游离的组合物和结合的组合物两者的总浓度。呈现出所需的药物动力学特征的任何制剂都适合于根据本方法的施用。呈现出这种特征的制剂的示例性类型有组合物的液体分散体和固体剂型。如果液体分散体介质是一种组合物在其中具有很低溶解度的介质，那么颗粒作为悬浮的颗粒存在。颗粒越小所述制剂显示出所需的药物动力学特征的可能性越高。因此，本发明的吲哚美辛组合物，在施用于受试者时，与标准参比吲哚美辛组合物相比，如通过吸收速度、剂量效力、功效和安全性中的至少一种所测量的，提供改善的药物动力学和/或药效特性。包含生物活性物质的药物的给药模式本发明的药物可以以任何药用方式施用于动物，包括人，诸如通过经口、经直肠、 经肺、阴道内、局部(散剂、软膏剂或滴剂)、透皮、胃肠外给药、静脉内、腹膜内、肌内、舌下或作为口腔或鼻喷雾剂。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、小丸和颗粒剂。此外，掺入任意的常用的赋形剂，诸如之前列出的那些，以及通常5-95%的生物活性剂，并且更优选地以10% -75%的浓度，将形成药用无毒性口服组合物。本发明的药物可以作为悬浮在可接受的载体(优选水性载体)中的生物活性剂的溶液经胃肠外施用。可以使用多种水性载体，例如水、缓冲水、0.4%的盐水、0.3%的甘氨酸、透明质酸等。这些组合物可以通过常规的、众所周知的灭菌技术来灭菌，或是通过无菌过滤灭菌。所得的水溶液可以被包装用于原样使用，或被冻干，冻干的制剂在施用前与无菌溶液混合。对于气溶胶给药，优选地将本发明的药物与表面活性剂或聚合物和推进剂一起提供。当然，所述表面活性剂或聚合物必须是无毒性的，并且优选的在推进剂中可溶。此类药剂的代表是包含6至22个碳原子的脂肪酸的酯或偏酯，诸如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric和油酸与脂肪族多元醇或其环酐的酯。可以使用混合酯，诸如混合的或天然甘油酯。所述表面活性剂或聚合物按组合物的重量计可以占 0. -20%，优选地是0.25-5%。组合物的余量通常是推进剂。根据需要，还可以包括载体，如同，例如用于鼻内递送的卵磷脂。本发明的药物还可以经由脂质体施用，其用于使活性剂靶向特定的组织，诸如淋巴组织，或选择性地靶向细胞。脂质体包括乳状液、泡沫、微团、不溶单分子层、液晶、磷脂分散体、薄片层(lamellar layers)等。在这些制剂中，将复合的微结构组合物单独地或连同与其结合的分子或其他治疗性或免疫原性组合物一起作为脂质体的一部分掺入。如上所述，可以将生物活性物质与研磨基质或至少一部分研磨基质一起配制成固体剂型(例如，用于口服或栓剂施用)。在此情况中，可能很少/或不需要添加稳定剂，因为研磨基质可以有效地作为固态稳定剂发挥作用。然而，如果生物活性物质要用于液体混悬液中，一旦固相载体已被基本除去，包含生物活性物质的颗粒可能需要进一步的稳定化以确保消除或至少尽量减少颗粒团聚。治疗用途本发明的药物的治疗用途包括缓解疼痛、抗炎、治疗偏头痛、治疗哮喘以及治疗需要以高生物利用度施用活性剂的其他病症。需要生物活性物质的快速生物利用度的主要领域之一是缓解疼痛。弱镇痛剂，诸如环氧合酶抑制剂(阿司匹林相关药物)可以根据本发明制备成药物。本发明的药物还可以用于治疗眼部病症。即，生物活性物质可以配制为生理盐水中的水性混悬液或凝胶用于眼部给药。此外，生物活性物质可以以用于经鼻给药的粉末形式制备，以用于快速渗透中枢神经系统。心血管疾病的治疗也可以得益于根据本发明的生物活性物质，诸如心绞痛的治疗并且，尤其是吗多明(molsidomine)可以得益于更好的生物利用度。本发明的药物的其他治疗用途包括脱发、性功能障碍的治疗或牛皮癣的皮肤治疗。现在将参考以下的非限制实施例描述本发明。实施例的描述绝不限制本说明书的上述段落，而是提供用于举例说明本发明的方法和组合物。
实施例对于碾磨和制药领域技术人员明显的是可以对上述方法作出许多改进和改型而不偏离基本的发明构思。例如，在一些应用中所述生物活性物质可以被预处理并且以预处理的形式提供给所述方法。所有这些改型和改进都被认为是在本发明的范围内，本发明的性质由上述描述和所附权利要求确定。此外，以下实施例仅提供用于说明的目的，而非意欲限制本发明的方法或组合物的范围。以下物质被用于实施例中活性药物成分来源于商业供应商，赋形剂来源于商业供应商诸如Sigma-Aldrich 或来源于零售商，而食品成分来源于零售商。以下磨机被用于研磨实验Spex 型磨机使用振动式Spex 8000D搅拌机/磨机来实施小规模碾磨试验。将12个3/8”的不锈钢球用作研磨介质。将粉末装料和研磨介质装入具有大约75mL内体积的硬化钢瓶中。 研磨后，将经碾磨的物质从瓶中倒出并筛分以去除研磨介质。磨碎机使用具有IlOmL研磨室的IHD Union Process磨碎机来执行小型磨碎机碾磨试验。研磨介质由330g的5/16”的不锈钢球组成。所述磨机通过装料口装料，其中先加入干物质，然后再加入研磨介质。在夹套冷却到10-20°C而转轴以500rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，将经碾磨的物质从磨机中倒出并筛分以去除研磨基质。使用具有IL研磨室的IHD Union Process磨碎机或具有750mL研磨室的IS Union Process磨碎机来执行中型磨碎机碾磨试验。研磨介质由3kg的5/16”的不锈钢球组成或对于IS磨碎机由1. 5kg的3/8”的不锈钢球组成。IHD磨机通过装料口装料，其中先加入干物质，然后再加入研磨介质，而在IS磨碎机中先加入研磨介质，然后再加入干物质。在夹套冷却到10-20°C而在IHD磨碎机中转轴以350rpm旋转或在IS磨碎机中转轴以550rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，将经碾磨的物质从磨机中倒出并筛分以去除研磨基质。使用具有1/2加仑研磨室的IS Union Process磨碎机来执行中到大型磨碎机碾磨试验。研磨介质由7kg的3/8”的不锈钢球组成。所述磨机通过装料口装料，其中先加入研磨介质，然后再加入干粉。在夹套冷却到18°C而转轴以550-555rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，以77rpm的转速旋转5min从而将经碾磨的粉末通过底部出料口从磨机中倒出。使用具有172加仑研磨室的IS Union Process磨碎机来执行大型磨碎机碾磨试验。研磨介质由20kg的3/8”的不锈钢球组成。所述磨机通过装料口装料，其中先加入研磨介质，然后再加入干粉。在夹套冷却到环境温度而转轴以300rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，以77rpm的转速旋转5min从而将经碾磨的粉末通过底部出料口从磨机中倒出。使用具有25加仑研磨室的30S Union Process磨机(Union Process,Akron 0H，美国)来执行最大型磨碎机碾磨试验。研磨介质由454kg的3/8”的不锈钢球组成。所述磨机通过其分体式顶盖(split top lid)装料，其中先加入研磨介质，然后再加入干粉(25kg)。 在夹套冷却到10°C而转轴以130rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，以77rpm 的转速旋转5min从而将经碾磨的粉末通过底部出料口从磨机中倒出。Siebtechnik Jg^Jl使用具有两个IL 碾磨室的 Siebtechnik GSM06 (Siebtechnik, GmbH，德国)来执行中型碾磨试验。每个碾磨室填充有2. 7kg直径为3/8”的不锈钢介质。打开盖将所述介质和粉末装入。所述磨机在环境温度下工作。振动速度是标准磨机设置。在碾磨结束时， 通过筛分将介质与粉末分离。Simoloyer 磨机使用具有2L碾磨室的Simoloyer CMOl (Ζ0Ζ GmbH,德国)来执行中型碾磨试验。 研磨介质由2. 5kg的直径为5mm的不锈钢介质组成。将所述介质经由装料口装入，其后装入干物质。碾磨容器使用水冷却为大约18°C的温度。磨机速度以循环模式运行以1300rpm 运行两分钟而以500rpm运行0. 5分钟，等等。在碾磨结束时，将所述介质从磨机中倒出，使用有格栅的(grated)阀保留研磨介质。使用具有100L研磨室的Simoloyer CMlOO (ZOZ GmbH，德国)来执行大型碾磨试验。研磨介质由IOOkg的直径为3/16”的不锈钢介质组成。将粉末装料(Ilkg)经由装料口加入至已经包含研磨介质的碾磨室中。将碾磨室冷却到18°C并且将所述粉末碾磨总共 20分钟，使用相当于在CM-Ol型磨机中以1300/500rpm的端速运行2/0. 5min的循环模式。 在碾磨结束时，通过将所述粉末吸入旋风分离器(cyclone)中来对磨机卸料。Hicom 磨机在章动Hicom磨机中进行碾磨，使用14kg的0. 25”的不锈钢研磨介质和480g的粉末装料。磨机以如下方式装料预混介质和粉末，然后将混合物经磨机顶部的装料口加入至研磨室。碾磨以IOOOrpm执行并且通过倒置磨机并经由装料口清空来将磨机卸料。筛分回收的物质以将研磨介质与粉末分离。对以上给出的碾磨条件的变化在数据表中的变化栏中显示。这些变化的关键点显示在表A中。粒度测量粒度分布(PSD)使用配备有Malvern Hydro 2000S泵装置的Malvern Mastersizer 2000来确定。使用的测量设置如下测量时间12秒，测量循环3。最终结果通过平均3次测量值来得到。样品以如下方式制备将200mg的经碾磨的物质加入到5. OmL 含有PVP的IOmM盐酸(HCl)中，涡旋振荡1分钟然后超声处理。将足够的此混悬液加入分散剂(IOmMHCl)中以获得所需的遮蔽水平。如果必要，使用在测量室中的内超声探头施加1-2分钟的额外超声处理。待测活性成分的折射率在1.49-1. 73的范围内。此通用方法的任何变化概括于表B中。XRD 分析粉末X射线衍射(XRD)图样用衍射仪D5000，Kristalloflex(Siemens)来测量。 测量范围是5-18度2-θ角。缝隙宽度设为2mm而阴极射线管在40kV和35mA下工作。测量值在室温下记录。随后将记录的迹线用Bruker EVA软件来处理以获得衍射图样。
权利要求
1.一种制备组合物的方法，所述方法包括以下步骤在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的所述生物活性物质的颗粒，其中所述生物活性物质是吲哚美辛。
2.权利要求1所述的方法，其中以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、 1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。
3.权利要求1所述的方法，其中所述颗粒的以颗粒体积计确定的中值粒度等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸20000nm、15000nm、10000nm、7500nm、5000nm、2000nm、 1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1lOOnm、1000nm、900nm、 800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。
4.权利要求3所述的方法，其中以颗粒体积计，选自由50%、60 %、70 %、80 %、90 %、 95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于a.2000nm(%< 2000nm)；或b.IOOOnm(%< IOOOnm)；或者，选自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和 100% 组成的组的百分比的颗粒小于c.500nm(%< 500nm)；d.300nm(%< 300nm)；或e.200nm(%< 200nm)。
5.权利要求3所述的方法，其中如以颗粒体积计测量的所述粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组小于或等于10，OOOnm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于 2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、 小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于llOOnm、小于或等于lOOOnm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、 小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于 200nm和小于或等于IOOnm ；其中χ大于或等于90。
6.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨时间周期是选自由下列各项组成的组的范围10分钟-2小时、10分钟-90分钟、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30 分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、1分钟-20分钟、1 分钟-10分钟以及1分钟-5分钟。
7.前述任一项权利要求所述方法，其中所述干磨在机械搅拌的磨碎机(水平式或竖立式)、振动研磨机或章动磨中进行，其中碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的钢球l-20mm、2-15mm 以及 3_10mm。
8.前述任一项权利要求所述的方法，其中在任何给定的时间时在所述磨机中所述生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由下列各项组成的组的质量200克、500 克、lkg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。
9.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质的任何比例的混合物，其中所述单一物质或两种或多种物质的混合物选自由下列各项组成的组甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、 豆粕或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、抗坏血酸、丁二酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、 硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基材料或硅酸铝、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、 CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鐺、十六烷基溴化吡啶鐺、苄索氯铵、PEG 40 硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、 PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(1 牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
10.权利要求9所述的方法，其中所述单一物质的浓度或两种或多种物质的混合物中的所述主要组分的浓度选自由下列各项组成的组5-99% w/wUO-95% w/wU5-85% w/w, 20-80% w/w,25-75% w/w,30-60% w/w,40-50% w/w且第二或后面的物质的浓度选自由下列各项组成的组5-50% w/w、5-40% w/w、5-30% w/w、5-20% w/w、10-40% w/w、10-30 % w/ w、10-20 % w/w, 20-40 % w/w或者20-30 % w/w,或如果所述第二或后面的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度选自0. 1-10% w/w,0. 1-5% w/w,0. 1-2. 5% w/w,0. 1-2% w/ w、0. 1-1%,0. 5-5% w/w、0. 5-3% w/w、0. 5-2% w/w,0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w、0. 75-1. 25% w/w、0. 75-1%和 w/w。
11.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质选自由下列各项组成的组a.乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；b.无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮； 十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、 十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ；泊洛沙姆407、泊洛沙姆 338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物； 壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；c.甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；d.蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖乳糖一水合物； 无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸； 柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、 十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、 十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆 407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；e.葡萄糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；f.氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；g.木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；h.酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；i.微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素 乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠； Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯； Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆 188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物； 十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；j.高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸 ’聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；k.滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔴糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、 十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、 十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆 407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
12.前述任一项权利要求所述的方法，其中使用碾磨助剂或多种碾磨助剂的组合，其中所述碾磨助剂选自由下列各项组成的组胶体二氧化硅、固体或半固体表面活性剂、液体表面活性剂、可以被制成固体或半固体的表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。
13.权利要求12所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、烷基硫酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、基于脱氧胆酸盐的表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂和胆汁盐。
14.权利要求12或13所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组 十二烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鐺、十六烷基溴化吡啶鐺、苄索氯铵、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆 188、Bri j72、Brij700, Bri j78、Brij76、克列莫佛 EL、克列莫佛 RH-40、Dehscofix920、 Kollidon 25、Kraftspersel251、卵磷脂、泊洛沙姆 407、聚乙二醇 3000、聚乙二醇 8000、 聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基苯磺酸钠、十八烷基硫酸钠、戊烷磺酸钠、soluplus HS15、 Teric305, Tersperse 2700, Terwet 1221、I^erwetSTSS、吐温 80 和聚山梨醇酯 61。
15.权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述研磨助剂具有选自由下列各项组成的组的浓度0. 1-10% w/w、0. 1-5% w/w、0. 1-2. 5% w/w、0. 1-2% w/w、0. 1-1%,0. 5-5% w/w、0. 5-3% w/w、0. 5-2% w/w、0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w,0. 75-1. 25% w/w、0. 75-1%和 w/wo
16.前述任一项权利要求所述的方法，其中使用促进剂或多种促进剂的组合，其中所述促进剂从由以下物质组成的组中选出表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、可以形成药物的部分的试剂，所述药物包括固体剂型。
17.权利要求16所述的方法，其中所述促进剂在选自由下列各项组成的组的时间时加入至干磨剩余总碾磨时间的100%时、剩余总碾磨时间的1-5%时、剩余总碾磨时间的1-10%时、剩余总碾磨时间的1-20 %时、剩余总碾磨时间的1-30 %时、剩余总碾磨时间的2-5%时、剩余总碾磨时间的2-10%时、剩余总碾磨时间的5-20%时和剩余总碾磨时间的 5-20% 时。
18.权利要求16-17中任一项所述的方法，其中促进剂选自由下列各项组成的组交联的PVP(交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮 (PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30。
19.由权利要求1-18中任一项所述的方法制备的包含吲哚美辛的组合物。
20.权利要求19所述的组合物，其中以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于选自下组的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、 1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。
21.权利要求19所述的组合物，其中所述颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于选自下组的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、 1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、 200nm 禾口 lOOnm。
22.权利要求21所述的组合物，其中以颗粒体积计，选自由50%、60 %、70 %、80 %、 90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于a.2000nm(%< 2000nm)；或b.IOOOnm(%< IOOOnm)；或者，选自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和 100% 组成的组的百分比的颗粒小于c.500nm(%< 500nm)；d.300nm(%< 300nm)；或e.200nm(%< 200nm)。
23.权利要求21所述的组合物，其中如以颗粒体积计测量的所述粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组小于或等于以下值10，000nm、5000nm、3000nm、2000nm、1900nm、 1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1lOOnm、1000nm、900nm、800nm、 700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 IOOnm ；其中 χ 大于或等于 90。
24.包含分散在至少两种部分经碾磨的研磨物质中的吲哚美辛颗粒的组合物，其中所述颗粒具有至少以下之一a.如以颗粒体积计测量的中值粒度，所述中值粒度小于或等于选自由下列各项组成的组的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、 1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 IOOnm ；以及b.如以颗粒数目计测量的平均粒度，所述平均粒度小于或等于选自由下列各项组成的组的尺寸2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、 1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。
25.权利要求对所述的组合物，其中如以颗粒体积计测量的所述粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组小于或等于以下值3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、 1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1lOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、 400nm、300nm、200nm 和 IOOnm ；其中 χ 大于或等于 90。
26.权利要求M所述的组合物，其中所述研磨物质选自由下列各项组成的组a.乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；b.无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮； 十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、 十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ；泊洛沙姆407、泊洛沙姆 338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物； 壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；c.甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；d.蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖乳糖一水合物； 无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸； 柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、 十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、 十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆 407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；e.葡萄糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG. 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺 异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；f.氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；g.木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯 ’双(2-羟乙基)牛油烷基胺；h.酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；i.微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素 乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠； Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯； Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆 188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物； 十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；j.高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ； Bri j76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、 泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙 (支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(1 牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；k.滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔴糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ； 正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、 十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、 十二烷基硫酸钠和PEG 10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆 407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯 (15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
27.权利要求沈所述的组合物，其中所述研磨物质是十二烷基硫酸钠、酒石酸和乳糖一水合物中的至少两种。
28.权利要求27的组合物，其中所述组合物包含吲哚美辛8-18%w/w,十二烷基硫酸钠 0. 5-2% w/w，酒石酸 0-25% w/w 和乳糖一水合物 55-90% w/w。
29.权利要求观所述的组合物，其中所述组合物包含吲哚美辛13%w/w，十二烷基硫酸钠w/w，酒石酸21. 5% w/w，和乳糖一水合物64. 5% w/w。
30.权利要求28的组合物，其中所述组合物包含吲哚美辛13%w/w，十二烷基硫酸钠 1 % w/w和乳糖一水合物86% w/w。
31.权利要求M所述的组合物，所述组合物在施用于受试者时，提供与标准参照吲哚美辛组合物相比的改进的药物动力学和/或药效动力学特性，所述药物动力学和/或药效动力学特性如通过吸收速度、剂量效力、功效和安全性中的至少一个所测量。
32.药物组合物，其包含权利要求20-31中任一项所述的组合物。
33.权利要求32所述的药物组合物，其中所述吲哚美辛组合物的Tmax小于以相同剂量施用的等效的常规组合物的Tmax。
34.权利要求32-33所述的药物组合物，其中口服混悬剂、胶囊或片剂形式的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，所展示的Tmax选自由下列各项组成的组由所述标准常规药物活性组合物所展示的Tmax的小于大约100%、 小于大约90%、小于大约80%、小于大约70%、小于大约60%、小于大约50%、小于大约 40%、小于大约30%、小于大约25%、小于大约20%、小于大约15%或小于大约10%。
35.权利要求32-34所述的药物组合物，其中所述吲哚美辛组合物的Cmax大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的Cmax。
36.权利要求32-35所述的药物组合物，其中口服混悬剂、胶囊或片剂形式的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，所展示的Cmax选自由下列各项组成的组比由所述标准常规药物活性组合物所展示的Cmax多大约5%、多大约10%、多大约15%、多大约20%、多大约30%、多大约40%、多大约50%、多大约60%、 多大约70%、多大约80%、多大约90%、多大约100%、多大约110%、多大约120%、多大约 130%、多大约140%或多大约150%。
37.权利要求32-36所述的药物组合物，其中所述吲哚美辛组合物的AUC大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的AUC。
38.权利要求32-37所述的药物组合物，其中口服混悬剂、胶囊或片剂形式的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，所展示的AUC选自由下列各项组成的组比由所述标准常规药物活性组合物所展示的AUC多大约5%、多大约10%、多大约15%、多大约20%、多大约30%、多大约40%、多大约50%、多大约60%、 多大约70%、多大约80%、多大约90%、多大约100%、多大约110%、多大约120%、多大约 130%、多大约140%或多大约150%。
39.治疗需要所述治疗的人的方法，所述方法包括以下步骤将有效量的权利要求 32-38中任一项所述的药物组合物施用于人。
40.权利要求32-38中任一项所述的药物组合物在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的用途。
41.用于制造权利要求32-38中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤将治疗有效量的由根据权利要求1-23中任一项所述的方法制备的生物活性物质与药用载体组合在一起从而制备药用剂型。
全文摘要
本发明涉及使用干磨法制备吲哚美辛颗粒的方法以及包含吲哚美辛的组合物、使用颗粒形式的吲哚美辛和/或组合物制备的药物，并且涉及使用治疗有效量的作为所述药物施用的吲哚美辛治疗动物(包括人)的方法。
文档编号A61K9/14GK102438594SQ201080018017
公开日2012年5月2日 申请日期2010年4月23日 优先权日2009年4月24日
发明者H·威廉·博施, 艾伦·多德, 费利克斯·迈泽尔, 阿德里安·拉塞尔, 马克·诺雷特 申请人:伊休蒂卡有限公司