专利名称：用于皮肤侵入性装置的抗微生物涂层的制作方法
用于皮肤侵入性装置的抗微生物涂层
背景技术：
本发明涉及用于皮肤侵入性装置的涂层。特别地，本发明涉及这样的方法和系统， 其中抗微生物涂层被应用至导管装置的外表面以预防感染。导管普遍用于多种输注治疗。例如，导管用于向患者输注流体、例如生理盐水溶液、多种药物和全胃肠外营养；用于从患者取血，以及用于监视患者血管系统的多项参数。导管通常被导入患者的血管系统，作为静脉内导管组件的一部分。导管组件一般包括导管接口(catheter hub)，导管接口支撑导管，导管接口与针头接口(needle hub)相连，针头接口支撑导引针头(introducer needle)。导引针头延伸并被置于导管内，从而使得针头的有斜面的部分暴露在导管尖端之外。针头的有斜面的部分用于刺入患者的皮肤以提供开口，在该开口处针被插入患者的血管。插入并安置了导管之后，从导管除掉导引针头，从而提供通向患者静脉内的通入。导管相关的血流感染是由于微生物在具有血管内导管和静脉内通入装置的患者中的定殖而引起的。这些感染是疾病和多余的医疗花费的重要诱因，每年在美国重症加护病房中发生大约250，000例导管相关的血流感染。除了金钱上的花费以外，每年与这些感染相关的死亡有20，000至100，000例。虽然有辅助减少护理相关的感染(healthcare associated infections, HAI)的指南，但是导管相关的血流感染持续折磨着我们的护理系统。10种最常见的病原体(造成84%的HAI)是凝固酶阴性的葡萄球菌(15%)、金黄色葡萄球菌(15%)、肠球菌属 (12%)、假丝酵母属(11%)、大肠杆菌(10%)、铜绿假单胞菌(8% )、肺炎克雷白氏杆菌 (6% )、肠杆菌属(5% )、鲍曼不动杆菌(3% )和产酸克雷伯菌(2% )。对于一些病原体-抗微生物试剂组合而言，对于抗微生物试剂有抗性的致病分离体的集合平均比例在HAI的类型之间有显著性不同。在所有的HAI中，有多达16%与下列多药物抗性病原体相关甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(HAI的8% )、万古霉素抗性的屎肠球菌(4% )、碳青霉烯抗性的铜绿假单胞菌(2% )、超广谱的头孢菌素抗性的肺炎克雷白氏杆菌(1%)、超广谱的头孢菌素抗性的大肠杆菌(0.5% )和碳青霉烯抗性鲍曼不动杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、产酸克雷伯菌和大肠杆菌(0. 5% )抗微生物试剂抗性病原体。具有多种抗微生物试剂的浸渍导管(Impregnating catheters)是已被用于预防这些感染的一种方法。然而，这些导管的效果并不令人满意。另外，一些微生物已经产生了对于该系统中的多种抗微生物试剂的抗性。因此，本领域需要具有改进的抗微生物能力的皮肤侵入性装置。本文公开了此类方法和系统。
发明内容
为了克服上述问题，本发明涉及应用至导管装置的抗微生物涂层基质，从而导管装置完全插入患者之后，抗微生物涂层被插入到导管与患者的真皮层之间。在一些实施方式中，提供了抗微生物制剂作为不溶性涂覆材料，其被应用至导管装置的透皮区域、表面或一部分。应用涂覆材料从而防止涂层暴露于患者的血管。因此，防止了患者的血流暴露于与抗微生物制剂相关的任何毒性。在一些实施方式中，提供了抗微生物制剂作为凝胶涂覆。在插入导管之后，插入位点作为橡皮刷帚(squeegee)以从导管装置除掉多余的凝胶涂层。多余的涂覆材料保持在插入位点外面，从而形成靠近插入位点的抗微生物试剂库。在一些实施方式中，痕量的抗微生物试剂保持与导管装置的透皮区域结合，从而一些抗微生物试剂被转移进入插入位点。 在其它实施方式中，痕量的抗微生物试剂保持与导管的整个外表面结合，从而一定量的抗微生物试剂暴露于患者的血流。在一些实施方式中，提供了抗微生物制剂作为可模压的涂覆材料。在插入导管之后，插入位点作为橡皮刷帚以从导管装置除掉多余的可模压的涂覆材料。多余的涂覆材料保持在插入位点的外面，在那里其在导管和导管插入位点周围被人工地模压以形成物理屏障。在一些实施方式中，导管的血管内的表面被进一步修饰以包括抗血栓形成涂层或润滑油(视需要)以增加血液凝固的可能。
为了容易地理解获得本发明的上述和其它特征和优点的方式，将通过参考如附图诠释的具体实施方式
来呈现上文简要描述的本发明的更具体的描述。这些附图仅显示了本发明的典型的实施方式，因此不被认为是限制本发明的范围。图1是根据本发明的代表性实施方式的以抗微生物涂层涂覆的导管装置的透视图。图2是根据本发明的代表性实施方式的以抗微生物涂层涂覆的导管装置的透视图。图3是根据本发明的代表性实施方式的以抗微生物涂层涂覆并插入至患者的导管装置的透视图。图4A是根据本发明的代表性实施方式的以抗微生物凝胶涂层涂覆的导管装置的透视图。图4B是根据本发明的代表性实施方式的以抗微生物凝胶涂层涂覆的导管装置在导管插入患者中时的透视图。图5是根据本发明的代表性实施方式的以抗微生物凝胶涂层涂覆并插入至患者的导管装置的透视图。图6是根据本发明的代表性实施方式的以可模压的抗微生物涂层涂覆的导管装置的透视图。图7是根据本发明的代表性实施方式的以可模压的抗微生物涂层涂覆并插入至患者的导管装置的透视图。图8是根据本发明的代表性实施方式的以抗微生物凝胶涂层和抗血栓形成润滑油涂覆的导管装置的透视图。图9是根据本发明的代表性实施方式的以对应于导管装置的透皮和血管内的表面的抗微生物凝胶涂层涂覆的导管装置的透视图。图10是根据本发明的代表性实施方式的以抗微生物凝胶涂层涂覆的导管装置在导管插入患者中时的透视图。图11是根据本发明的代表性实施方式的插入位点和插入的导管装置的顶视图， 所述导管装置进一步经过抗微生物涂覆物和皮肤制备物处理的保护。图12是根据本发明的代表性实施方式的插入到患者中的以抗微生物凝胶涂层涂覆的导管装置的透视图，所述导管装置进一步包括抗微生物涂覆物和皮肤制备物处理。
具体实施例方式通过参考附图将会最佳地理解本发明的这些优选的实施方式，其中相同的附图标记表示相同或功能相似的元件。将容易地理解如本文附图所一般性描述和诠释的本发明的组件可以按照多种不同构型来排列和设计。因此，以下的如附图所代表的更加具体的描述不是意在限制所要求保护的本发明的范围，而是仅代表本发明的这些优选的实施方式。现在来看图1，其显示了导管装置组件系统10。一般地，根据本发明的导管装置系统10提供向患者20的血管22的通入。在一些实施方式中，导管装置系统10包含导管接口 30，其支撑导管管体40。导管管体40从导管接口 30向外延伸并与之流体连通。在一些实施方式中，导管装置系统10还包含针头接口 50，其支撑导引针头60。导引针头60通过导管接口 30和导管管体40螺纹地安置，从而针头60的有斜面的尖端62延伸超出导管尖端42。有斜面的尖端62提供了切面，从而刺入患者的皮肤20，并且提供了向患者的血管22的通入。一旦导管40被完全插入血管22中，导引针头60和针头接口 50将被除掉，从而提供经由导管40和导管适配体30而向患者20的静脉内通入。插入的导管40的特征在于具有透皮区域或表面42和血管内的区域或表面44。透皮表面44是指当导管40被完全插入患者20的血管22中时，跨越患者20的真皮层24的导管40之部分。在一些实施方式中，透皮表面44是指内部地安置于患者20中但不插入至血管22内的导管40之任意部分。此外，在一些实施方式中，透皮表面44是指不被插入患者20的血管22内的导管40之任意部分。血管内的表面46是指在导管40被完全插入之后，驻留在血管22内的导管40之部分。因此，表面44和46各自的长度可以根据导管装置系统10的类型和预期的用途而变化。例如，当导管用于通入患者的外周血管时，透皮表面44的长度可以是大约Imm至大约6mm。然而，当导管用于通入患者的非外周血管时，透皮表面44可以介于大约6mm至大约700mm。例如，此类导管可以包括中央血管导管系统。在一些实施方式中，在插入导管40之前，抗微生物涂层70被应用至透皮表面44。 应用涂层70至导管40，使得在将导管40安放在患者20中之后，涂层70从皮肤20的进入点延伸至静脉22的入口并靠近皮肤20的真皮层24。因此，涂层70提供了导管40与真皮层24之间的保护性屏障。涂层70还提供了外部环境12与血管22之间的保护性屏障，从而预防通过插入位点14发生细菌感染的可能性或使之最小化。在一些实施方式中，涂层70包含沉积于透皮部分44上的薄的可溶性或不可溶性聚合物基质72，如图2所示。如上文所述，基质72的位置是使得在安放了装置10之后， 透皮部分44从入口点14延伸至静脉入口 22，如图3所示。在一些实施方式中，涂层70包含沉积于透皮表面44上的粘性的和润滑性的凝胶基质74，如图4A所示。在导管40被插入至患者20之后，插入位点14作为橡皮刷帚以从透
6皮表面44除掉多余的基质74，如图4B所示。多余的基质74保持在患者20的外面，从而形成靠近插入并围绕插入位点14的基质74的库76，如图5所示。库76提供了抗微生物涂覆材料70的物理屏障，从而进一步防止不想要的微生物被导入插入位点14。在一些实施方式中，痕量的基质74通过真皮层24保持与透皮表面44 结合。因此，基质74提供了相对于插入位点14的外部和内部二者的保护。在一些实施方式中，插入位点14的橡皮刷帚功能除掉基质74，以提供沿着透皮表面44的涂层70之梯度。 在其它实施方式中，插入位点14的橡皮刷帚功能与基质74的溶解性二者组合提供了沿着透皮表面44的涂层70之梯度。在一些实施方式中，涂层70包含置于透皮表面44上的依从性的腻子样基质78，如图6所示。在导管40被插入患者20之后，插入位点14作为橡皮刷帚以从透皮表面44除掉多余的基质78。多余的基质78保持在患者20的外面，作为可模压的物质80，如图7所示。 然后可模压的物质80能够人工被模压以覆盖插入位点14及其附近的任何区域，视需要而定。在一些实施方式中，痕量的基质78通过真皮层24保持与透皮表面44结合。因此，基质78提供了相对于插入位点14的外部和内部二者的保护。现在看图8，在一些实施方式中，涂层70还包含生物相容性染料物质90，其提供持续的抗微生物活性的颜色指示。例如，在一些实施方式中，在不存在微生物活性时，染料物质90提供第一种颜色；在存在微生物活性时，其提供第二种颜色。一般地，染料物质90位于导管40上，以便靠近插入位点14。因此，靠近插入位点14的任何微生物活性都将被染料 90指示。在一些实施方式中，导管40还包括抗血栓形成润滑油92，其对应于血管内的表面 46。抗血栓形成性润滑油92降低了导管40的血管内部分46处的血液凝固可能性。因此， 在一些实施方式中，抗血栓形成润滑油92是至少部分可溶的，以辅助抗血栓形成性质的移动性和有效性。通过将涂层70和润滑油92的放置分别限制到导管的那些将与靶组织即真皮层24和血管22接触的部分，使来自涂层70的毒性最小化，同时限制了凝固的潜在可能。参考图9，在一些实施方式中，涂层70布置在导管110的透皮表面44和血管内的表面46 二者上。在插入导管110之后，插入位点14作为橡皮刷帚以除掉多余的涂层70，如上文所述和图10所示。在一些实施方式中，残余量的涂层70保持与导管110的血管内的表面46和透皮表面44结合，从而在导管110的整个长度上提供了抗微生物保护。在一些实施方式中，涂层70是至少部分可溶的，以辅助涂层的移动性和有效性。例如，当涂层70 是至少部分可溶时，当与患者20的体液接触时，涂层70容易地移动。在一些实施方式中， 涂层70以沿着导管接口 30至导管尖端42的渐减或渐增的梯度布置在导管110的长度上。 另外，在一些实施方式中，涂层70包含抗微生物试剂、抗血栓生成润滑油和生物相容性染料物质的混合物。在一些实施方式中，导管40和插入位点14进一步与抗微生物插入位点制备物100 和抗微生物涂覆物102组合，如图11和12所示。例如，在一些实施方式中，首先以抗微生物制备物100例如碘擦拭物准备患者20的潜在插入位点14。然后将导管40和导引针头 60插入至插入位点14。在一些实施方式中，涂层70在插入位点14周围形成库76，如上文所述。在插入之后，除掉引导针头60，提供抗微生物涂覆物102作为导管40和导管适配体 30的外部屏障。因此，在一些实施方式中，提供另外的抗微生物保护以进一步保护插入位点14防止微生物活性。一般地，本发明涉及新颖的抗微生物制剂，其包含用于消毒导管和患者的导管插入位点的抗微生物试剂。如上文所述，可以按照多种稠度和形式来提供抗微生物制剂，以便视需要允许进行多种涂覆方法。医学装置表面上的抗微生物试剂涂层防止了不想要的微生物的生长，并减少了正常应用过程中医学装置上的微生物定殖，即防止了由于接触患者的皮肤菌丛或由于患者接触之前的微生物暴露而造成的污染。另外，由于微生物定殖的减少， 可以将医学装置留置在患者中更长的时间段而不引起感染。在一些实施方式中，提供了包含抗微生物试剂的混合物的涂层，所述抗微生物试剂被选择为在多次应用之后提供长效的抗微生物功效。例如，在一些实施方式中，抗微生物试剂被选择并配制在具有非常低的水溶性的聚合物基质中。因此，抗微生物制剂抵抗多个程序，例如血液提取、药物输注、TPN程序以及盐水和肝素冲洗。在一些实施方式中，抗微生物涂层70包含一种或多种抗微生物试剂的基质。涂层 70的非限制性例子显示于表1。表 权利要求
1.抗微生物导管装置，其包括具有尖端、底端和在它们之间延伸的延伸部分的导管，所述导管还具有外表面，所述外表面包括透皮表面和血管内的表面；和应用至所述外表面的透皮表面的抗微生物试剂，从而，当导管被插入至患者之后，所述抗微生物试剂在所述透皮表面和患者的皮肤表面之间插入地定位。
2.权利要求1的装置，其中所述抗微生物试剂包括下列至少一种水溶性涂层、不溶性涂层、粘性凝胶涂层、可成形的基质和固体涂层。
3.抗微生物组合物，包括 聚合物成分；挥发性溶剂成分； 醇成分；和杀生物试剂。
4.权利要求3的组合物，其中所述杀生物试剂是非基于醇的杀生物试剂。
5.权利要求3的组合物，其中所述聚合物成分包括阳离子聚合物成分。
6.权利要求3的组合物，其中所述聚合物成分在水中是不可溶的。
7.权利要求3的组合物，其中所述聚合物成分是水溶性的。
8.权利要求3的组合物，其中所述杀生物试剂以大约0.01%(w/v)至大约10.0% (w/ ν)的量存在。
9.权利要求3的组合物，其中所述杀生物试剂以大约0.01%(w/v)至大约5.0% (w/ ν)的量存在。
10.权利要求3的组合物，其中所述聚合物成分以大约0.001% (w/v)至大约5.0% (w/ν)的量存在。
11.权利要求6的组合物，其中所述聚合物成分是下列至少一种纤维素聚合物、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚氨酯。
12.权利要求3的组合物，其中所述杀生物试剂是下列至少一种盐酸洗必太、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、醋酸洗必太、三氯生、氯二甲酚、地喹氯铵、苄索氯铵、苯扎氯铵。
13.权利要求3的组合物，其中所述醇成分包括具有1至6个碳原子的低级醇。
14.权利要求3的组合物，其中所述醇成分以大约等于20%(w/v)的量存在于抗微生物试剂中。
15.权利要求3的组合物，其中所述醇成分包括异丙醇和乙醇的混合物，并且以大约 40% (w/v)至大约95% (w/v)的量存在于抗微生物试剂中。
16.权利要求3的组合物，其中所述挥发性溶剂包括有机溶剂，其以大约20%(w/v)至大约95% (w/v)的量存在于抗微生物试剂中。
17.权利要求3的组合物，其中所述聚合物成分包括阳离子聚合物。
18.制造抗微生物导管装置的方法，该方法包括 提供具有外表面的导管；确定所述外表面的透皮表面； 确定所述外表面的血管内的表面；和以抗微生物试剂涂覆所述透皮表面。
19.权利要求18的方法，进一步包括以抗血栓形成试剂涂覆所述血管内的表面的步马聚ο
20.权利要求18的方法，其中所述抗微生物试剂包括生物相容性的细菌指示剂染料。
21.权利要求18的方法，进一步包括以不溶性抗微生物试剂涂覆所述血管内的表面的步骤。
全文摘要
应用至导管装置的透皮表面的抗微生物涂层。抗微生物涂层被应用至导管装置，从而当导管装置被完全插入时，抗微生物涂层被置于导管装置与患者的真皮层之间。
文档编号A61L29/08GK102481391SQ201080037877
公开日2012年5月30日 申请日期2010年7月8日 优先权日2009年7月9日
发明者J·K·伯克霍兹, M·Q·胡 申请人:贝克顿·迪金森公司