专利名称：新颖的作为MDM2-p53相互作用抑制剂的N经取代的吡咯烷类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为MDM2相互作用拮抗剂且因此可用作强效选择性抗癌剂的吡咯烷-2-甲酰胺衍生物I。
背景技术：
p53为在防止癌症发展中发挥重要作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞完整性且通过诱导生长停滞或细胞凋亡来防止永久受损的细胞克隆发生增殖。在分子水平，P53为转录因子，其能够激活在细胞周期和细胞凋亡的调节中涉及的基因组。P53为强效的细胞周期抑制剂，其在细胞水平由MDM2直接调节。MDM2和p53形成反馈控制环路。MDM2能够与 P53结合并抑制p53对由p53调节的基因进行反式激活的能力。另外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。P53能够激活MDM2基因的表达，由此提高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环路确保MDM2和p53在正常的增殖细胞中都保持在低的水平。MDM2也是E2F的辅因子，而E2F在细胞周期的调节中发挥重要作用。MDM2与p53(E2F)的比例在多种癌症中是失调的。例如，已显示在pl6INK4/pl9ARF 基因座中经常出现的分子缺陷影响MDM2蛋白的降解。在具有野生型p53的肿瘤细胞中对 MDM2-p53相互作用进行的抑制可导致p53积聚、细胞周期停滞和/或细胞凋亡。因此，MDM2 拮抗剂能够提供治疗癌症的新颖措施(作为单一药物或与很多种其它抗肿瘤疗法联用)。 已通过使用不同的大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸或肽)来抑制MDM2-p53相互作用而显示出该策略的可行性。MDM2也通过如p53那样的保守结合区而与E2F结合并激活细胞周期蛋白A的E2F依赖性转录，这表明MDM2拮抗剂在p53突变细胞中可具有作用。
发明内容
本发明涉及作为MDM2相互作用拮抗剂且因此可用作强效选择性抗癌剂的吡咯烷-2-甲酰胺衍生物I。本发明化合物具有通式(I)及其对映异构体和药用盐和酯
权利要求
1.式(I)化合物及其药用盐和酯
2.权利要求1的化合物及其药用盐和酯和对映异构体，所述化合物具有式(IA)
3.权利要求2的化合物及其药用盐和酯和对映异构体，所述化合物具有式(IB)
4.权利要求2的化合物及其药用盐和酯，所述化合物具有式(IC)
5.权利要求1的化合物，其选自以下外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(⑶_3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2S，3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-I-羧酸(⑶_3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ (2，2- 二甲基-丙基)"I" (4-乙基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺，外消旋-4- ({[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，4- ({[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-1-羰基]-氨基}_甲基)-苯甲酸，外消旋-4- {[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-1-羰基]-氨基}_苯甲酸，和外消旋-3- {[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸。
6.权利要求1的化合物，其选自以下外消旋-3- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸，外消旋-4- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸G-氯-苯基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸G-氟-苯基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-苯甲基酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[3- (1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸氰基-苯基)-酰胺，外消旋-QS，3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯_2_氟-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸氨甲酰基-苯基)-酰胺，外消旋-4- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺，和外消旋-4- {2- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -2-乙氧基-苯甲酸。
7.权利要求1的化合物，其选自以下外消旋-4- {4- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁基}_苯甲酸，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯甲基酰胺，外消旋-4- {4- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙烯基}_苯甲酸，外消旋-3- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- G-氯 _2_ 氟-苯基)-3-氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙酸，外消旋"[(2S, 3R，4S) -4- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-2- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸叔丁酯，外消旋"[(2S, 3R，4S) -4- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-2- (2， 2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-1-基]-乙酸，外消旋-4- {2- [ (2S, 3R，4S) -4- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4- {2- [ (2S, 3R，4S) -4- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}_苯甲酸，外消旋-4- {2- [ (2S, 3R，4S) -4- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酰胺，外消旋-2- [ (2S, 3R，4S) -4- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-乙酰胺，和外消旋-(2S，3R，4S) -4- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-2- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
8.权利要求1的化合物，其选自以下外消旋-4- {[(2S, 3R，4S) -4- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，外消旋-4- {[(2S, 3R，4S) -4- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，外消旋"[(2S, 3R，4S) -4- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-2- (2， 2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-1-基]-乙酸，外消旋-4- {2- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4- {2- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸，外消旋-4- {2-[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸甲酯，外消旋-4- {2-[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}_甲基-苯甲酸，外消旋-2- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N- ((S) -3,4- 二羟基-丁基)-乙酰胺，外消旋-[(2S，3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙酯，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-4-基酰胺，和外消旋-2- {[ (2S, 3S，4S) -2-(3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯。
9.权利要求1的化合物，其选自以下外消旋-[(2S，3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-1-基]-乙酸，2-{[(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-1-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸G-氟-苯基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-3-基酰胺，外消旋-4- {[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸乙酯，外消旋-4- {[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-氨甲酰基-丙基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺，和外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺。
10.权利要求1的化合物，其选自以下外消旋-2- [ (2S, 3S，4S) -2" (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺，外消旋- {K2S，3S，4Q-2-(3-氯_2_氟-苯基)-3- -氯_2_氟-苯基)-3-氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，外消旋-{K2S，3S，4Q-2-(3-氯_2_氟-苯基)-3-(4-氯_2_氟-苯基)_3_氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-1-羧酸甲基氨甲酰基甲基-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸氨甲酰基甲基-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ (2，2- 二甲基-丙基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-4- ({[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)_环己烷羧酸甲酯，外消旋-4- ({[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)_环己烷羧酸，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ (2，2- 二甲基-丙基)-1-(6-(吗啉-4-基)_吡啶-3-磺酰基)_吡咯烷-3-甲腈，外消旋-4- {[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2_甲氧基-苯甲酸甲酯，和外消旋-4- ({[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)_环己烷羧酸。
11.权利要求1的化合物，其选自以下外消旋-3- {[ (2S, 3S，4S) -2" (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯，外消旋-3- {[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-1-羰基]-氨基}_丙酸，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2- 二甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-氨甲酰基-乙基)-酰胺，外消旋-U- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯，外消旋-U- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸，外消旋-3- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-丙酸，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-4-基)-酰胺， 禾口外消旋-4- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- G-氯 _2_ 氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸。 12.权
12.利要求1的化合物，其选自以下外消旋-OS，3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ (2，2- 二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-磺酰基)_吡咯烷-3-甲腈，外消旋-OS，3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)(6-氯-吡啶-3-羰基)-4- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ (2，2- 二甲基-丙基)"I" (6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ (2，2- 二甲基-丙基)-1-(1"甲基-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-4- ({[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯， 外消旋-4- (((2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟苯基)-3- (4-氯-2-氟苯基)-3-氰基-4-新戊基吡咯烷-1-甲酰氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸，外消旋-(2R, 3S，4S) -2- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酰胺，外消旋-N- [ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺，手性-4-({[ QS，3S，4 -2-(3-氯-2-氟-苯基)-3- -氯 _2_ 氟-苯基)_3_ 氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，手性-4- ({[ (2R, 3R，4R) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，4- ({[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~3~ 氰基-4- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯，外消旋-4- ({[ (2S, 3S，4S) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，手性-4-({[ QS，3S，4 -2-(3-氯-2-氟-苯基)-3- -氯 _2_ 氟-苯基)_3_ 氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，手性-4- ({[ (2R, 3R，4R) -2- (3-氯-2-氟-苯基)-3- (4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，和4-{[(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2_甲基-苯甲酸。
13.药物制剂，其包括式(IA)的化合物及其药用盐和酯和对映异构体
14.权利要求1-12的化合物，其用作药物。
15.权利要求1-12的化合物，其用作用于治疗癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺癌、 结肠癌、肺癌和前列腺癌的药物。
16.权利要求1-12的化合物在制备用于治疗癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌的药物中的用途。
17.用于制备式(I)化合物的方法
18.基本如本发明上面所述的新颖的化合物、方法、制剂和用途。
全文摘要
本发明提供可用作抗癌剂的式(I)化合物及其对映异构体和药用盐和酯，其中X、Y、R1、R2、R3、R3、R4和R5如本发明所述。
文档编号A61P35/00GK102548963SQ201080046174
公开日2012年7月4日 申请日期2010年10月11日 优先权日2009年10月14日
发明者D.J.巴特科维茨, T.M.罗斯, 刘进军, 张筑明, 褚新阶 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司