专利名称：预防或治疗心力衰竭的方法
技术领域：
本发明总体上涉及预防或治疗心力衰竭的组合物和方法。具体地，本发明涉及给药有效量的芳香族阳离子肽来预防或治疗哺乳动物对象的心力衰竭。
背景技术：
提供以下描述来便于读者理解。所提供的信息或所引用的参考文献都不能被认为是本发明的现有技术。在世界范围内，心力衰竭是死亡和病残的主要原因。在美国，心力衰竭侵袭了将近5百万人并且是不断增长的唯一主要的心血管失调。据估计，美国每年诊断出400000到 700000个心力衰竭新病例，并且自1979年以来美国由这种疾病引起的死亡的数目已增加了一倍多，目前每年平均死亡人数为250000。虽然心力衰竭侵袭所有年龄段的人，但心力衰竭的风险随年龄增长且在老年人中最为常见。因此，随着在未来几十年期间老年人口增加， 预计带着心力衰竭生活的人的数目会明显增多。心力衰竭的原因与多种失调有关，包括冠心病、陈旧性心肌梗死(past myocardial infarct ion)、高血压、心脏瓣膜异常、心肌病或心肌炎、先天性心脏病、严重的肺疾病、糖尿病、严重贫血、甲状腺功能亢进、心律失常或节律紊乱。心力衰竭(HF)也被称为充血性心力衰竭，其通常的特点为心输出量降低、心肌收缩力减退、舒张顺应性异常、心搏量降低和肺充血。心力衰竭的临床表现表现出心肌收缩状况下降以及心输出量降低。除了心肌收缩力不足之外，心力衰竭疾病状态可以由左心室衰竭、右心室衰竭、双室衰竭、收缩功能异常、舒张功能不全和肺效应引起。与心脏病有关的心肌收缩功能逐渐减退经常导致重要器官灌注不足。
发明内容
本发明的技术总体上涉及通过将治疗有效量的芳香族阳离子肽给药至需要治疗或预防的对象来治疗或预防哺乳动物中的心力衰竭。在特定的实施方式中，芳香族阳离子肽通过增强心脏组织中的线粒体功能来治疗或预防心力衰竭。在一个方面中，本发明提供了一种治疗或预防心力衰竭或高血压性心肌病的方法，所述方法包括将治疗有效量的芳香族阳离子肽给药至所述哺乳动物对象。在一些实施方式中，所述芳香族阳离子肽是具有以下特点的肽
至少一个净正电荷；最少四个氨基酸；
最多约20个氨基酸；净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数目(r)之间的关系为3 111是小于或等于r+Ι的最大数；以及芳香族基团的最小数目(a)和净正电荷的总数目(pt)之间的关系为除了当a为I时，Pt也可为I之外，2a是小于或等于pt+l的最大数。在特定的实施方式中，哺乳动物对象是人类。在一个实施方式中，2pm是小于或等于r+Ι的最大数，且a可以等于pt。所述芳香族阳离子肽可以是具有最少两个正电荷或最少三个正电荷的可溶于水的肽。在一个实施方式中，所述肽包括一种或多种非自然存在的氨基酸，例如一种或多种D型氨基酸(右旋氨基酸)。在一些实施方式中，氨基酸的在C末端的C末端羧基被酰胺化。在某些实施方式中，所述肽最少具有4个氨基酸。肽可以最多有约6个、最多约9个或者最多约12个氨基酸。在一个实施方式中，所述肽包括在N末端的 酪氨酸残基或2’ ,6，二甲基酪氨酸 (Dmt)残基。例如，所述肽可以具有式 Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-Ol)或 2’，6’ -Dmt-D -Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-02)。在另一实施方式中，所述肽包括在N末端的苯丙氨酸残基或 2’，6’ -二甲基苯丙氨酸残基。例如，所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20) 或2’，6’ -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的实施方式中，芳香族阳离子肽具有式 D-Arg-2’，6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 (也被可互换地称为 SS-31、MTP-131 或 Bendavia )。在一个实施方式中，所述肽由如下式I所定义
OHR7
,OOH2OCM2
R\|h|
(CH2)3O(CH2)iiO
NHI
NH2
//\
HN NH2其中R1和R2各独立地选自⑴氢;(ii)线性或支链的C1-C6的烷基；(iii)
-I-(CH2)m—i \\=/ 其中 m=l-3;
I
(iv)
—U Z I —
*
(V)
5~C C....................CHg
IH .
R3和R4各独立地选自( i)氢；( ii )线性或支链的C1-C6的烷基；(iii) C1-C6 的烷氧基；(iv)氨基； (V) C1-C4的烷基氨基；(vi) C1-C4 的二烷基氨基；(Vii)硝基；(viii)轻基；(ix)卤素，其中“卤素”包括氯、氟、溴和碘；R5、R6、R7、R8和R9各独立地选自( i)氢；(ii)线性或支链的C1-C6的烷基；(Ui)C1-C6 的烷氧基；(iv)氨基；(V)C1-C4的烷基氨基；(vi) C1-C4 的二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)齒素，其中“齒素”包括氯、氟、溴和碘；以及η为I到5的整数。在特定的实施方式中，R1和R2是氢；R3和R4是甲基；R5、R6、R7、R8、和R9都为氢，且 η为4。在一个实施方式中，肽由如下式II所定义
权利要求
1.一种治疗哺乳动物对象中的心力衰竭或高血压性心肌病的方法，包括将治疗有效量的肽 D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 或 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 给药至需要所述治疗的所述哺乳动物对象。
2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述肽是D-Arg-2’6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2。
3.根据权利要求I所述的方法，其中，所述肽是Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
4.根据权利要求I所述的方法,其中,所述对象患有心力衰竭。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述心力衰竭由高血压、缺血性心脏病、接触心脏毒性化合物、心肌炎、甲状腺疾病、病毒性感染、齿龈炎、药物滥用、酗酒、心包炎、动脉粥样硬化、血管疾病、肥厚性心肌病、急性心肌梗塞、左心室收缩功能不全、冠状动脉搭桥手术、饥饿、进食失调或遗传缺陷引起。
6.根据权利要求I所述的方法,其中,所述对象患有高血压性心肌病。
7.根据权利要求I所述的方法，其中，与未被给药所述肽的对照对象相比，被给药所述肽的对象的心肌收缩力和心输出量提高。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，与未被给药所述肽的对照对象相比，被给药所述肽的所述对象的心肌收缩力和心输出量提高了至少10%。
9.根据权利要求I所述的方法，其中，所述对象是人。
10.根据权利要求I所述的方法，其中，所述肽口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药或肌内给药。
11.根据权利要求I所述的方法，还包括单独地、顺序地或同时地将心血管药给药至所述对象。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述心血管药选自由以下物质组成的组抗心律失常药、血管舒张药、抗心绞痛药、皮质类固醇、强心苷、利尿剂、镇静剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血栓溶解剂、钙通道阻滞剂、血栓素受体拮抗剂、游离基清除剂、抗血小板药、￠-肾上腺素受体阻断药、a-受体阻断药、交感神经抑制剂、洋地黄制剂、伊诺曲普和抗高血脂药。
13.一种用于增强患有心力衰竭或高血压性心肌病的对象中的心肌收缩力和心输出量的方法，包括将治疗有效量的肽 D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 或 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2给药至所述对象。
全文摘要
本发明提供了预防或治疗哺乳动物对象中的心力衰竭的方法。所述方法包括将有效量的芳香族阳离子肽给药至需要所述芳香族阳离子肽的对象。
文档编号A61K38/00GK102711785SQ201080055190
公开日2012年10月3日 申请日期2010年10月4日 优先权日2009年10月5日
发明者彼得·S·拉宾诺维奇, 戴道福, 黑兹尔·H·司徒 申请人:华盛顿大学, 康奈尔大学