专利名称：G蛋白偶联受体88的调节剂的制作方法
G蛋白偶联受体88的调节剂相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请系列61/249，465 (2009年10月7日申请)的优先权。本发明公开内容通常涉及可以调节G蛋白偶联受体88的化合物、包含这种化合物的组合物和调节G蛋白偶联受体88的方法。GPR88是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的孤立成员。在一些试验中，包括GTPgS结合、钙流入(calcium influx)和cAMP抑制试验，GPR88表现了 GPCR活性。该受体在CNS中显示出高表达，在周围组织(包括肝)中具有可测的表达。CNS表达尤其在纹状体中很稳定(robust),与多巴胺 D2 受体的表达并列(Mizushima 等人，Genomics 69, 314-321 (2000)),表明该受体可以在调节多巴胺能的活性中起一定作用。与这种现象一致，缺乏GPR88表达的遗传改性小鼠对多巴胺能激动剂的响应增强，在与精神分裂症(前脉冲抑制，条件逃避响应)和抑郁症(強迫游泳试验)有关的模型中行为发生改变。这些结果证明了 GPR88在治疗CNS疾病中的治疗潜力。转录特性研究还表明，GPR88表达可以通过治疗或与下列相关的病症而得到改变双相性精神障碍(Ogden等人，Mol Psychiatry, 2004年11月；9(11) : 1007-29 和 fcandish 等人 Neuron，Vol. 45，861-872，2005 年 3 月 24 日)、精神分裂症(Matsuoka 等人，Synapse, 2008 ^ I 月；62 (I) : 1-7)和抑郁症(Conti 等人，MolPsychiatry. 2007年2月;12 (2) : 167-89.)，为GPR88作为与精神疾病相关的CNS信号途径的必要调节剂提供了额外的支持。GPR88还在肝组织中表达，表明GPR88信号可以有助于调节代谢过程。缺乏GPR88表达(水平I数据)的遗传改性小鼠的初始表型特征显示，这些动物对葡萄糖、胰岛素水平和甘油三酯的响应发生改变。这些结果表明，调节GPR88活性的化合物在新陈代谢病中可以具有应用性。基于这些数据，预计能够调节GPR88活性的化合物(激动剂、拮抗剂或调节剂)在治疗精神病、精神分裂症认知功能缺损、情感障碍、注意缺陷多动障碍、双相性精神障碍、药瘾、帕金森氏症、阿尔海默氏疾病、肥胖症和糖尿病方面具有治疗应用性。在第一个方面，本发明公开内容提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中R3是氢。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A是苯基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R4选自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基；和
5.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R4选自C1-C6烷基，和
6.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R4是杂环基。
7.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R4是(RaRbN)-C1-C3烷基。
8.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A是噻吩基。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R4选自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基；和
10.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R4选自C1-C6烷基，和
11.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R4是杂环基。
12.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R4是(RaRbN)-C1-C3烷基。
13.式(II)的化合物
14.选自下列的化合物
15.包含权利要求I的化合物或其可药用盐和可药用载体的组合物。
16.治疗哺乳动物的选自神经障碍或代谢疾病的病症的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求I的化合物或其可药用盐。
17.权利要求16的方法，其中哺乳动物是人。
18.权利要求16的方法，其中病症是选自下列的神经病症精神病，精神分裂症认知功能缺损，情感障碍，注意缺陷多动障碍，药瘾，帕金森氏症和阿尔海默氏疾病。
19.权利要求16的方法，其中病症是选自肥胖症和糖尿病的代谢疾病。
20.在哺乳动物中调节G蛋白偶联受体88的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求I的化合物或其可药用盐。
21.权利要求20的方法，其中哺乳动物是人。
22.权利要求20的方法，其中为了治疗神经障碍或代谢疾病，调节G蛋白偶联受体88。
23.权利要求21的方法，其中为了治疗神经病症，调节G蛋白偶联受体88，其中神经病症选自精神病，精神分裂症认知功能缺损，情感障碍，注意缺陷多动障碍，双相性精神障碍，药瘾，帕金森氏症和阿尔海默氏疾病。
24.权利要求22的方法，其中为了治疗代谢疾病，调节G蛋白偶联受体88，其中代谢疾病选自肥胖症和糖尿病。
全文摘要
本发明公开内容一般性地涉及可以调节G蛋白偶联受体88的化合物、包含这种化合物的组合物和调节G蛋白偶联受体88的方法。
文档编号A61P25/00GK102686575SQ201080055274
公开日2012年9月19日 申请日期2010年10月6日 优先权日2009年10月7日
发明者C.D.齐尔巴, C.芬克, D.金巴尔, G.恰恩彻塔, G.锡普, J.E.马科尔, J.J.布隆森, J.王, K.卡森, L.董, M.格林, S.关, Y.张, Y.毕 申请人:百时美施贵宝公司, 莱克西康制药公司