专利名称：治疗乙型肝炎病毒感染的组合物及方法
技术领域：
本发明总体上涉及用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物及方法。本发明尤其涉及使用独特的和有协和作用的拉米夫定和阿德福韦的药物组合物治疗人类乙型肝炎病毒感染以及相关的病情，以获得最大有益疗效且在最大限度上减少或阻止产生在单独使用拉米夫定或阿德福韦时普遍存在病毒耐药性，并且减低阿德福韦副作用。
背景技术：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的疾病。乙肝病毒感染人类肝脏造成肝脏发炎，及肝炎。乙型肝炎是世界范围内一个重大的健康保健问题，尤其在亚洲及非洲一些地区非常普遍达到流行病程度。比如在中国，慢性乙肝感染者占总人口大约7%，其血清持续显示乙肝表面抗原(HBsAg)阳性，被称为乙肝表面抗原携带者(2006中国乙肝血清流行病学调查数据)。根据世界卫生组织的数据，全球目前大约有三亿五千万人被感染慢性乙肝。慢性乙肝(CHB)是一个医学术语，意指一种由乙肝病毒感染引起的慢性和具有潜在渐进性的肝脏炎症。慢性乙肝可最终引发肝硬化，从而导致由肝衰竭和肝癌引起的过早死亡。肝硬化是一个潜在的致死疾病且对现有的治疗应答很差(Chang，Μ.，Hepatitis B virusinfection, Seminars in fetal&neonatalmedicine, 2007,12 (3) : 160-167)。根据世界卫生组织，每年由与乙肝有关的肝衰竭、肝硬化和肝癌导致的死亡人数大约是六十万。乙肝病毒是一种嗜肝病毒。病毒颗粒(称为“Dane颗粒”)由外层的脂质包膜和内核组成。内核外围是由蛋白质组成的二十面体核衣壳。核衣壳包含病毒DNA和具有逆转录活性的DNA多聚酶。外层包膜含有嵌入的蛋白，这些蛋白参与病毒结合和进入易感细胞。乙肝病毒双链DNA基因组(染色体)在细胞内通过逆转录经由RNA中间体进行复制。乙肝病毒复制主要在肝细胞内进行。乙肝感染者的血液中有病毒专属的蛋白质和对应抗体，这些蛋白质和抗体的血液测试用于诊断乙肝病毒感染。目前有几类用于治疗乙肝感染的药物。这些药物包括合成的抗病毒核苷和核苷酸类似物如拉米夫定(Epivir-HBV/Zeffix即贺普丁)，阿德福韦酯(Hepsera),恩替卡韦(Baraclude即博路定)，替比夫定(Tyzeka/Sebivo)和替诺福韦富马酸(Viread),以及免疫系统的调节剂如干扰素alpha_2b (Intron-A),干扰素alpha_2a和聚乙二醇干扰素alpha_2a (Pegasys 即派罗欣)。拉米夫定是一个核苷类似物，该药在1998年作为第一个口服治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药由美国联邦食品和药品管理局(FDA)批准。拉米夫定的化学名是(2R-顺式)-4-氨基-I- (2-羟甲基-I，3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮。拉米夫定用于治疗慢性乙肝感染时，药监部门比准的用法用量一般为每天一次口服一片IOOmg片剂。阿德福韦酯是一个无环核苷酸单磷酸腺苷类似物，该药在2002年由美国FDA批准用于治疗乙型肝炎。阿德福韦酯的化学名是9-[2_[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]-腺嘌呤。该药含有两个(新戊酰氧基)甲氧基，使其成为阿德福韦的前药。阿德福韦酯由药监部门比准的用法用量一般为每天一次口服一片IOmg片剂。拉米夫定和阿德福韦都需要在细胞内通过磷酸化形成其各自的三和二磷酸腺苷，这些磷酸腺苷竞争性抑制HBV DNA多聚酶从而导致导致新生病毒DNA链的终止。在特别是长期使用单个核苷或核苷酸类抗病毒药治疗慢性乙肝后会产生病毒耐药性。尽管短期治疗对某些较小群体慢性乙肝患者可行，大部分乙肝患者一般需要接受两年或更长的疗程以达到持续的病毒抑制效果。在治疗的最初几个月未能达到理想抑制病毒复制效果的患者中，乙肝病毒耐药株会更频繁地出现，这是由于在药物治疗的选择性压力下，自发出现的耐药性病毒种群被不断地放大。拉米夫定耐药性的产生已成为在许多患者中保持拉米夫定长期疗效的一个主要 临床障碍。在治疗的最初3-6个月中，仅在一些接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者中可检测到导致抗拉米夫定耐药的病毒种群，后来则变得越来越普遍。拉米夫定耐药性的发生率随治疗时间而增加。在接受拉米夫定治疗5年后，高达70%患者产生耐药性(Liaw，Clinical Virology, 34 (Suppl. I) :S143_S146，2005)。拉米夫定耐药性主要是由 HBV DNA序列编码突变而引起，这些编码控制位于病毒聚合酶/逆转录酶保守催化域的四个氨基酸序列(YMDD基序)。尽管阿德福韦的耐药发生率在治疗的第一年很低，5年的累积耐药率则相当高在HBeAg阳性患者中达到20 %，在HBeAg阴性患者中达到29 % (Marcellin etal. , Long-term efficacy and safety ofadefovir dipivoxil for the treatmentofhepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B, Hepatology2008,48 (3)750-758 ；Hadziyannis et al. , Adefovir Dipivoxil438 Study Group, Long-termtherapywith adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to5years, Gastroenterology,131(6) :1743-1751,2006)。对抗乙肝病毒药物产生的耐药性可导致乙肝病毒复制大量增加，体现在原先被抑制的血清HBV DNA回到很容易被检测到的水平，这种现象被称为病毒突破。这种乙肝病毒复制的复发可导致肝炎的临床严重程度恶化；对于一些患者，肝脏炎症恶化可导致肝功能失代偿(肝衰竭)。此外，伴随乙肝病毒耐药株的出现，治疗效果减低，表现在HBeAg血清转换率降低(乙肝病毒感染的清除率减少到无临床意义水平)。耐药率较低新药的出现避免了长期使用拉米夫定单药治疗。这也使得拉米夫定在单独使用时成了一个治疗乙肝病毒的非理想药。值得注意的是，尽管长期使用拉米夫定治疗产生相对较高的耐药率，但由于该药通常有效且价格低廉而使全球大多数乙肝患者承担得起，拉米夫定仍然在一些地区继续使用。鉴于阿德福韦五年累计耐药率达20-30%，近年来，一些医生也减少了使用阿德福韦单药治疗而转向使用诸如恩替卡韦(博路定)和富马酸替诺福韦酯等具有更低病毒耐药率的新药。已经证明，对拉米夫定耐药的病毒突变体对阿德福韦仍然敏感，反之亦然。由此出现了在拉米夫定治疗方案中加入阿德福韦酯来治疗对拉米夫定耐药患者的方法。同样，力口入拉米夫定也用来治疗对阿德福韦耐药的患者。然而，将拉米夫定联合阿德福韦与拉米夫定单药的治疗结果做比较，已发表的数据表明在未接受过抗乙肝病毒治疗患者中迄今未观察到拉米夫定联合阿德福韦酯初始治疗具有相加或协同抗病毒活性，并且未能足够阻止拉米夫定耐药性的出现(Lok et al.，美国肝病协会AASLD治疗指南，慢性乙型肝炎2009更新，Hepatology,50(3) : 1-35,2009)。基于多年在成千上万患者中积累的临床经验，拉米夫定和阿德福韦酯均被视为通常安全和具有良好的耐受性。然而，长期使用药监部门批准的每天IOmg阿德福韦酯剂量与肾毒性累积风险有关，在代偿性肝病患者中的发生率在4-5年里为3%。对有诸如失代偿肝病和肝移植等诱发因素的患者来说，在39-99星期的治疗期间内，与阿德福韦相关的肾毒性发生率达47% (Lok et al.，美国肝病协会AASLD治疗指南，慢性乙型肝炎2009更新，Hepatology, 50(3) :1_35,2009)。 因此非常需要在长期使用后病毒耐药性微不足道和副作用最小的治疗慢性乙肝病毒感染的有效药物。此外，这些药物最好以能够承担的价格提供。
发明内容
本发明部分基于意外发现了拉米夫定和阿德福韦独特的和具有协同作用的剂量组合，使用这些剂量组合治疗人类乙型肝炎病毒感染以及相关的病情可达最佳效果且在最大限度上减少或阻止产生病毒对拉米夫定或阿德福韦的耐药性。本发明所涉及的药物组合物及相关的治疗方法在相当的程度上提高了抗病毒活性同时阻止病毒耐药性的产生。在一方面，本发明总体上涉及用于治疗人类乙肝病毒感染的药物组合物。该药物组合物含有超过400mg至大约1500mg的第一种药物活性成分拉米夫定即(2R-顺式)-4-氨基-I- (2-羟甲基-I，3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约Img至约IOmg的第二种药物活性成分阿德福韦酯即9-[2_[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]-腺嘌呤，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些实施例中，第一活性成分包括超过400mg至约900mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量；以及第二活性成分包括约2mg至约Smg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些优选实施例中，第一活性成分包括约600mg至约900mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量；以及第二活性成分包括约2mg至约5mg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些优选实施例中，第一活性成分包括超过400mg至约600mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量；以及第二活性成分包括约5mg至约8mg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些优选实施例中，第一活性成分包括约500mg拉米夫定；以及第二活性成分包括约5mg至约8mg阿德福韦酯。在本发明的一些优选实施例中，第一活性成分包括约550mg拉米夫定；以及第二活性成分包括约5mg至约8mg阿德福韦酯。在本发明的一些优选实施例中，第一活性成分包括约600mg拉米夫定；以及第二活性成分包括约3mg至约5mg阿德福韦酯。
在一些优选实例中，本发明的药物组合在形式上可以是适合于口服的固体或液体制剂如片剂、胶囊剂或溶液或混悬液。在其他一些优选实例中，本发明的药物组合在形式上可以是适合肠外给药的注射剂。在另一方面，本发明总体上涉及治疗人类乙肝病毒感染的方法。该方法包括给所需要的对象每天联合服用超过400mg至约1500mg拉米夫定即(2R-顺式)_4_氨基-I- (2-羟甲基-I，3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约Img至约IOmg阿德福韦酯即9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]-腺嘌呤，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些实施例中，该方法包括给所需要的对象每天联合服用超过 400mg至约900mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约2mg至约8mg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些实施例中，该方法包括给所需要的对象每天联合服用约600mg至约900mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约2mg至约5mg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些实施例中，该方法包括给所需要的对象每天联合服用约400mg至约600mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约5mg至约8mg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些实施例中，该方法包括给所需要的对象每天联合服用约500mg拉米夫定以及约5mg至约8mg阿德福韦酯。在本发明的一些优选实施例中，该方法包括给所需要的对象每天联合服用约550mg拉米夫定以及约5mg至约8mg阿德福韦酯。在本发明的一些实施例中，该方法包括给所需要的对象每天联合服用约600mg拉米夫定以及约3mg至约5mg阿德福韦酯。在本发明的一些优选实施例中，给药方法是将每天联合用药剂量以单个片剂的形式或单个胶囊剂的形式服用。在其他一些优选实施例中，给药方法是将每天联合用药剂量以肠外注射的的形式给药。在其他一方面，本发明总体上涉及在使用拉米夫定或阿德福韦治疗人类乙肝病毒感染时在最大限度上减少或阻止产生病毒耐性药的方法。该方法包括给所需要的对象每天联合服用超过400mg至约1500mg拉米夫定即(2R-顺式)-4-氨基-I-(2-轻甲基-I, 3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约Img至约Smg阿德福韦酯即9-[2_[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]-腺嘌呤，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些实施例中，该方法包括给患者每天联合服用约4mg至约7mg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在本发明的一些实施例中，该方法包括给患者每天联合服用约3mg至约5mg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。在其他一方面，本发明总体上涉及快速恢复患者的肝功能同时在最大限度上减低病毒突破或ALT突发风险或阻止其发生的方法。该方法包括给所需要的对象每天联合服用超过400mg至约1500mg拉米夫定即(2R-顺式)-4-氨基-I-(2-轻甲基-I, 3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约Img至约IOmg阿德福韦酯即9-[2_[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]-腺嘌呤，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
图I显示拉米夫定原始量效线。图2显示的在拉米夫定5mg至600mg/天治疗4周后的病毒动力学模拟曲线实例。图3显示通过Emax模型对拉米夫定剂量进行优化的实例。图4显示了一个病例在开始接受拉米夫定每天600mg和阿德福韦每天5mg联合初始治疗后血清HBV DNA水平随时间变化的曲线。
图5显示了一个病例在开始接受拉米夫定每天600mg和阿德福韦每天5mg联合初始治疗后血清谷丙转氨酶(ALT)水平随时间变化的曲线(ULN :正常值上限)。定义本公布所用的“拉米夫定”这个术语，是指(2R-顺式)-4_氨基-1-(2-羟甲基_1，3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮。其CAS注册号为134678-17-4，结构为(I)。
权利要求
1.一种用于治疗人类乙肝病毒感染的药物组合物，它包含超过400mg至大约1500mg的第一种药物活性成分拉米夫定即(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约Img至约IOmg的第二种药物活性成分阿德福韦酯即9-[2_[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]-腺嘌呤，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
2.根据权利要求I的药物组合物，第一活性成分包括超过400mg至约900mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及第二活性成分包括约2mg至约Smg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
3.根据权利要求2的药物组合物,第一活性成分包括超过600mg至约900mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及第二活性成分包括约2mg至约5mg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
4.根据权利要求2的药物组合物,第一活性成分包括超过400mg至约600mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及第二活性成分包括约5mg至约Smg 阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
5.根据权利要求I的药物组合物，第一活性成分包括约490mg至约550mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及第二活性成分包括约2mg至约Smg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
6.根据权利要求5的药物组合物，第一活性成分包括约550mg拉米夫定，以及第二活性成分包括约3mg至约8mg阿德福韦酯。
7.根据权利要求6的药物组合物，第二活性成分包括约3mg阿德福韦酯。
8.根据权利要求6的药物组合物，第二活性成分包括约4mg阿德福韦酯。
9.根据权利要求6的药物组合物，第二活性成分包括约5mg阿德福韦酯。
10.根据权利要求6的药物组合物，第二活性成分包括约6mg阿德福韦酯。
11.根据权利要求6的药物组合物，第二活性成分包括约7mg阿德福韦酯。
12.根据权利要求6的药物组合物，第二活性成分包括约Smg阿德福韦酯。
13.根据权利要求2的药物组合物，第一活性成分包括约600mg拉米夫定，以及第二活性成分包括约3mg至约8mg阿德福韦酯。
14.根据权利要求13的药物组合物，第二活性成分包括约3mg阿德福韦酯。
15.根据权利要求13的药物组合物，第二活性成分包括约4mg阿德福韦酯。
16.根据权利要求13的药物组合物，第二活性成分包括约5mg阿德福韦酯。
17.根据权利要求13的药物组合物，第二活性成分包括约6mg阿德福韦酯。
18.根据权利要求13的药物组合物，第二活性成分包括约7mg阿德福韦酯。
19.根据权利要求13的药物组合物，第二活性成分包括约8mg阿德福韦酯。
20.根据权利要求2的药物组合物，第一活性成分包括约650mg拉米夫定，以及第二活性成分包括约3mg至约5mg阿德福韦酯。
21.根据权利要求20的药物组合物，第二活性成分包括约3mg阿德福韦酯。
22.根据权利要求20的药物组合物，第二活性成分包括约4mg阿德福韦酯。
23.根据权利要求20的药物组合物，第二活性成分包括约5mg阿德福韦酯。
24.根据权利要求I的药物组合物，其制剂为片剂或胶囊剂。
25.根据权利要求I的药物组合物，其制剂型为片剂。
26.根据权利要求I的药物组合物，其制剂型为胶囊剂。
27.根据权利要求I的药物组合物，其制剂型为适合于口服给药的溶液或混悬液。
28.根据权利要求I的药物组合物，其制剂型为适合于肠外给药的溶液或混悬液。
29.一种治疗人类乙肝病毒感染的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用超过400mg至约1500mg拉米夫定即(2R-顺式)-4-氨基-I-(2-轻甲基-I, 3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约Img至约IOmg阿德福韦酯即9-[2_[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]-腺嘌呤，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
30.根据权利要求29的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用大于400mg至约600mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约5mg至约Smg阿德 福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
31.根据权利要求29的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约600mg至约900mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约2mg至约5mg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
32.根据权利要求29的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约490mg至约650mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约2mg至约Smg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
33.根据权利要求32的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约550mg拉米夫定，以及约3mg至约8mg阿德福韦酯。
34.根据权利要求33的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为3mg。
35.根据权利要求33的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为4mg。
36.根据权利要求33的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为5mg。
37.根据权利要求33的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为6mg。
38.根据权利要求33的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为7mg。
39.根据权利要求33的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为8mg。
40.根据权利要求32的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约600mg拉米夫定，以及约3mg至约8mg阿德福韦酯。
41.根据权利要求40的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为3mg。
42.根据权利要求40的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为4mg。
43.根据权利要求40的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为5mg。
44.根据权利要求40的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为6mg。
45.根据权利要求40的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为7mg。
46.根据权利要求40的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为8mg。
47.根据权利要求32的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约650mg拉米夫定，以及约3mg至约5mg阿德福韦酯。
48.根据权利要求47的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为3mg。
49.根据权利要求47的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为4mg。
50.根据权利要求47的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为5mg。
51.根据权利要求29的方法，以服用含有每天联合剂量的片剂的方式给药。
52.根据权利要求29的方法，以服用含有每天联合剂量的胶囊剂的方式给药。
53.一种减少在使用拉米夫定治疗乙肝病毒时产生的耐药性的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约2mg至约Smg阿德福韦酯即9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]-腺嘌呤，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及超过400mg至约1500mg拉米夫定即(2R-顺式)-4-氨基-I-(2-轻甲基-I, 3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
54.根据权利要求53的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约3mg至约5mg阿德福韦酯，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
55.根据权利要求53的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约3mg阿德福韦酯。
56.根据权利要求53的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约4mg阿德福韦酯。
57.根据权利要求53的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约5mg阿德福韦酯。
58.根据权利要求53的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约6mg阿德福韦酯。
59.根据权利要求53的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约7mg阿德福韦酯。
60.根据权利要求53的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约8mg阿德福韦酯。
61.根据权利要求53的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用600mg拉米夫定即(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-I，3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
62.一种快速恢复患者的肝功能同时在最大限度上减低病毒突破或ALT突发风险或阻止其发生的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用超过400mg至约1500mg拉米夫定即(2R-顺式)-4-氨基-I- (2-羟甲基-I，3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约Img至约IOmg阿德福韦酯即9-[2_[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]-腺嘌呤，或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
63.根据权利要求62的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用超过400mg至约.600mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约5mg至约Smg阿德福韦酯或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
64.根据权利要求62的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约600mg至约.900mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约2mg至约5mg阿德福韦酯即或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
65.根据权利要求62的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约490mg至约.650mg拉米夫定或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量，以及约2mg至约Smg阿德福韦酯即或具有等同疗效的其药学上可接受的盐或酯的量。
66.根据权利要求65的方法，它包括给所需要的对象每天联合服用约600mg拉米夫定，以及约3mg至约8mg阿德福韦酯。
67.根据权利要求66的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为3mg。
68.根据权利要求66的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为4mg。
69.根据权利要求66的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为5mg。
70.根据权利要求66的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为6mg。
71.根据权利要求65的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为7mg。
72.根据权利要求65的方法，其中阿德福韦酯每天剂量约为8mg。
全文摘要
本发明总体上涉及用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物及方法。本发明尤其涉及使用独特的和有协和作用的拉米夫定和阿德福韦的药物组合物治疗人类乙型肝炎病毒感染以及相关的病情，以获得最大有益疗效且在最大限度上减少或阻止产生在单独使用拉米夫定或阿德福韦时普遍存在病毒耐药性，并且减低阿德福韦副作用。
文档编号A61K31/506GK102740861SQ201080060304
公开日2012年10月17日 申请日期2010年12月30日 优先权日2009年12月31日
发明者周晓剑 申请人:周晓剑