专利名称：一种细辛脑药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种细辛脑的药物组合物，进一步的公开了一种细辛脑药物组合物 的口服制剂，属于药物领域。
背景技术：
细辛脑，提取自石菖蒲的挥发油，也可由化工方法合成。研究发现细辛脑具有止 咳、祛痰、平喘、镇静、解痉、抗惊厥等效果，也能抑制肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆 菌的生长。细辛脑在水中的溶解度很低，根据温度的不同，其溶解度在0. 1-lmg/ml之间，在 常见的有机溶剂如乙醇、甲醇中溶解度也仅能达到1. 87mg/ml、l. 76mg/ml,由此可见采用水 或者常见的有机溶剂不能解决细辛脑的溶解问题。为了使细辛脑易溶于水，已经有多种细辛脑组合物形式被广泛研究，主要的研究 方向是将细辛脑制备成液体制剂如乳液、微乳等液体形式或者制备成滴丸、软胶囊等口服 制剂。中国专利申请200610092307. 7公开了一种亚微乳制剂，以细辛脑为活性成分，采 用油相、水相、乳化剂、助乳化剂等药物辅料作为载体。如上所述，由于使用了植物油等油类 组分，所制备的微乳粒径不低于IOOnm(根据其说明书内容)。另外该微乳使用的药物辅料 种类很多，在实际生产中质量难于控制，其药物制剂长期存放的稳定性会受到影响。中国专利申请2009100599248公开了一种细辛脑的注射剂，是一种胶束溶液，初 步解决了常见细辛脑制剂粒径较大的问题。但是该方案依旧存在以下几个问题(1)原料 利用率低。该方案采用离心获得细辛脑胶束薄膜的方法获得注射液，在离心过程中会形成 明显的细辛脑损失。( 载药量低，采用该发明技术方案制备的细辛脑注射液载药量仅在 7%左右，在大剂量应用时实用性不高。(3)制备方法比较复杂，在制备时需要应用超声波离 心的方法无法应用于大规模工业生产。中国专利申请2005100887069公开了一种细辛脑滴丸，采用细辛脑和适当的基质 经由滴丸制备工艺获得。该发明提供的滴丸其生物利用度在70-80%左右，并没有显著改善 细辛脑的溶出。中国专利申请200610020247公开了一种细辛脑软胶囊制剂，需要使用植物油等 大分子物质，还需要使用吐温等在药剂中有副作用的辅料，由于其大量使用了大分子油类 溶出不佳。综上所述，现有技术在改善细辛脑的溶出方面效果依旧不尽人意，存在诸多问题。 本发明提供的细辛脑药物组合物在改善细辛脑的溶出和稳定性问题上取得了长足进步。
发明内容
本发明公开了一种细辛脑药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水 溶性多元醇；进一步的，本发明公开了一种细辛脑口服药物制剂，含有本发明所述的细辛脑药物组合物。与现有技术相比，本发明的药物组合物不使用吐温等常见的有副作用的药物辅 料，有效提高了安全性；本发明药物组合物不含有植物油等大分子油脂类成分，在溶液状态 下粒径不高于20nm，能够有效延长药物活性成分在人体内作用时间；本发明药物组合物制 备方法简单，不需使用超声、离心等复杂设备，更适于工业生产。进一步的，本发明公开了含有上述药物组合物的口服药物制剂，可以是滴丸、软胶 囊等本领域公知的口服制剂类型。在本发明药物组合物中，细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、多元醇质量比可以是 1 1-200 1-500 1-500 ；优选的，细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、多元醇质量比可以 是1 1-100 1-200 1-200;更优选的，细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、多元醇质量 比可以是 1 2-50 2-100 2-100。本发明所用的磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆 磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、 二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、二棕 榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇 胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二 亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种或一种以上的混合物，优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷 脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、 磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇中的一种或一种以上的混合物，最优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂 酰胆碱、磷脂酰乙醇胺中的一种或一种以上的混合物。单独的将细辛脑溶解于磷脂并不能有效地改善细辛脑的溶解性。在此基础上申请 人发现加入胆汁酸和/或其盐和水溶性多元醇可以获得澄清透明的粘稠状半固体药物组 合物。本发明所用的胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或其混合物，游离胆酸包括胆 酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸等，优选为胆酸、去氧胆酸、鹅 去氧胆酸、猪去氧胆酸；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧基与甘氨酸(H2NCH2C00H)或 牛磺酸(H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的产物，优选为 甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛 磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸；胆汁酸盐是胆汁酸成盐后的产物，包括但不限于钾盐、钠 盐、钙盐、镁盐、锌盐、硒盐、铁盐等，优选的是其钾盐、钠盐或者其混合物。在上述加入磷脂和胆汁酸或胆汁酸盐的细辛脑组合物长期稳定性和溶于水后的 澄清度不佳。在此基础上，申请人发现向其中加入适量的水溶性多元醇可以显著改善其稳 定性，明显降低其在水溶液状态下的粒径，从而具有更好的技术效果。本发明所用的多元醇是一类水溶性多元醇，尤其是小分子的水溶性多元醇，包括 但不限于丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇，优选丙二醇；所述的聚乙二醇可以是药学上可 用的水溶性的聚乙二醇，包括但不限于PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800中的一种 或一种以上的混合物。在理解本发明内涵的基础上，本领域技术人员可以根据需要调节加入的水溶性多 元醇的量，优选的多元醇用量为细辛脑质量的0.1-10倍。
在上述基础上，本发明药物组合物中还可以加入常见的辅料如稳定剂、抗氧剂等。
所述的稳定剂包括但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔 丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半 胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的 一种或一种以上的混合物，优选亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或 其混合物，最优选亚硫酸氢钠。所述的抗氧剂包括但不限于无水亚硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、 硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚，优选无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，最优选无 水亚硫酸钠。本发明提供了细辛脑药物组合物的制备方法，包括将细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或 其盐、水溶性多元醇制备成药物组合物的步骤。具体的包括下述步骤将细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水溶性多元醇溶解于有机溶剂中搅拌，形成 澄清溶液，除去有机溶剂即得到本发明的药物组合物。在上述制备方法中，所述的有机溶剂泛指可以溶解细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其 盐、水溶性多元醇的有机溶剂，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙醚中的一种和/或一种以 上的混合物。细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水溶性多元醇可以以任意顺序加入到有机 溶剂中，在本步骤中也可以加入辅料。根据已有的研究，细辛脑可以广泛使用于治疗呼吸道感染、气管炎和支气管炎、哮 喘、急慢性胆囊炎、胆石症、癫痫发作等疾病，因此显然的，本申请提供了本发明的细辛脑药 物组合物制备治疗上述疾病细辛脑药物中的用途。本发明药物组合物应用于上述用途时，可以是将其制备为注射剂、也可以制备成 口服药物制剂。出于方便临床应用的目的，优选的将本发明制备为滴丸、软胶囊等口服药物 制剂。然而本发明并不限制细辛脑药物组合物仅为口服药物制剂。任何一种注射剂，例如 注射液、冻干粉针等均属于本领域技术人员根据本发明精神可以知道的，被本发明涵盖。对 于本领域技术人员而言，将本发明药物组合物溶解于注射用水中采用常用的注射液制备方 法即可制成注射液、将本发明药物组合物加入冻干赋形剂采用常用的冻干剂型制备方法即 可制成冻干粉针。对于本领域技术人员而言，将本发明药物组合物制备为口服药物制剂的方法是显 而易见的。例如可以把药物组合物加入到PEG、硬脂酸聚烃氧40酯、环糊精、波洛沙姆、明胶 等表面活性剂中加热到熔融、混悬等状态置于滴丸机然后加入冷凝剂成型即可制备得到滴 丸；可以以明胶、甘油、水作为胶壳液制备得到软胶囊。
具体实施例方式下面将通过实施例来说明实现本发明的技术方案，这些实施方式并不对本发明构 成进一步限定。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应改进，属于本 发明的范围。在下列实施例中，申请人提供了将本发明药物组合物制备成滴丸、软胶囊的方 法，仅作为本发明药物组合物应用的一个实施方法，并不限制本发明药物组合物仅用此制 备方法或者用于制备此剂型。实施例权利要求
1.一种细辛脑药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水溶性多元醇。
2.根据权利要求1的药物组合物，细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水溶性多元醇质量 比是 1 1-200 1-500 1-500。
3.根据权利要求1的药物组合物，细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水溶性多元醇质量 比是 1 1-100 1-200 1-200。
4.根据权利要求1的药物组合物，细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水溶性多元醇质量 比是 1 2-50 2-100 2-100。
5.根据权利要求1的药物组合物，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋 黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂 酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈 磷脂酰甘油脂、二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二 肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油 脂磷脂酰乙醇胺、二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油中的一种或一种以上的混合物。
6.根据权利要求1的药物组合物，所述胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的 混合物，所述胆汁酸盐是胆汁酸成盐后的产物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中的游离胆汁酸为胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去 氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧基与甘 氨酸或牛磺酸中的氨基形成酰胺键后的产物或这些产物的混合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中的游离胆汁酸为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、 熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；其中的结合胆汁酸为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨 鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、甘氨猪去氧胆酸中的一种或一种以上的混合物。
9.根据权利要求6的药物组合物，其中的胆汁酸盐为胆汁酸的钾盐、钠盐或其混合物。
10.根据权利要求1的药物组合物，所述多元醇为丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇中 的一种或一种以上的混合物。
11.权利要求1的药物组合物的制备方法，包括下述步骤将细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水溶性多元醇溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清 溶液，除去有机溶剂。
12.一种滴丸，含有权利要求1-10任一权利要求的药物组合物。
13.一种软胶囊，含有权利要求1-10任一权利要求的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种细辛脑的药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水溶性多元醇，进一步的本发明公开了该药物组合物的制备方法。本发明还提供了基于该药物组合物制备的口服制剂。
文档编号A61K31/09GK102085374SQ20111000926
公开日2011年6月8日 申请日期2011年1月17日 优先权日2011年1月17日
发明者郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司