专利名称：取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种以3，4，5_三取代吲哚为特征的多取代吲哚并内酰胺衍生物的制备方法及其作为抗疟疾剂研发中的用途。本发明属于生物医药领域。
背景技术：
疟疾是一种由疟原虫引起的，通过疟蚊传播的全球性急性寄生虫传染病。感染人类的疟原虫有4种，即恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫。其中，恶性疟原虫是非洲撒哈拉沙漠以南地区流行疟疾的主要病原体，也是造成患者死亡率最高的疟原虫。疟原虫的生活史很复杂，孢子期的疟原虫通过蚊虫叮咬进入人体，首先侵入肝脏，在肝細胞内发育成熟为裂殖体，随着肝細胞的胀破，释出的裂殖子进入血流后很快侵入并破坏红細胞。如果不加治疗，将引起发热、贫血、脑型疟甚至死亡。据估计，全世界毎年出现临床症状的疟疾病例高达2. 5亿，死于该病者超过10万，特別是在贫困地区，情况更为严重。 在最新绘制的全球疟疾分布图显示，全球有接近一半的人有感染疟疾的风险。虽然在我国大部分地区疟疾已经得到有效控制，但是在我国云南、广西、广东、海南等西南地区仍有众多感染者，2005-2008年，我国报告疟疾发病趋势变化明显，总体呈下降趋势，但是随着近年我国对外劳务输出増加和对外贸易活跃，非洲和东南亚等恶性疟高流行区输入的恶性疟病例，导致我国近年来恶性疟报告病例比例上升。目前抗疟药的使用往往受多因素的限制，包括耐药性、有效性低、安全问题、依从性差及费用昂贵等，特别是在落后地区，这种情况更加严重。常用的抗疟药包括杀灭红细胞内裂殖体的药物，如氯喹；针对叶酸代谢的药物，如磺胺多辛、乙胺嘧啶、氯胍；抑制线粒体电子传递的药物，如阿托伐醌；青蒿素，如蒿甲醚、青蒿琥酯。其中以青蒿素为基本结构的抗疟疾无疑是这一系列中最有效的药物，但是由于这些传统药物的无节制使用，尤其是青蒿素的使用，目前部分地区已经导致了对青蒿素耐药性的存在，在世界卫生组织发布的抗疟疾治疗的最新指南中，建议去除ロ服青蒿素单ー疗法，而采用联合疗法，即将不同作用机制的药物联合，以减少耐药发生的风险。为此世界各制药巨头都投入了相当的财力，物カ发展新的抗疟疾药物，比如辉瑞、葛兰素史克以及赛诺菲安万持，乃至ー些大学科研机构，如牛津大学。因此寻找新的作用机理不同于青蒿素的药物，具有极大的理论与实际意义，因此其成为当前抗疟疾药物研发的重点，热点领域。吲哚类生物碱是生物碱中最大最复杂的ー类化合物，其结构复杂多祥，大多具有重要的生理活性和药用价值。尽管吲哚的合成现在已经发展到很多方法，但是由于吲哚结构的富电性，容易氧化，尤其是多取代吲哚的合成一直是吲哚类生物碱合成的难点。3，4， 5-三取代吲哚并内酰胺环类结构最早于1986年从红花中分离得到(Agric. Biol. Chem.， 1985，49，2969-2974)，随后2002年从爬树龙中分离得到类似结构(Pharm. Biol. 2002，40， 221-224)。由于该结构新颖，由于吲哚环上的多取代并环结构，合成难度大，步骤长(需要 20 步化学反应)，故产率很低(Eur. J. Org. Chem. 2007，237-240，J. Am. Chem. Soc. 2008，130， 16854-16855)，因此不能有效得到类似物，从而更深入的进行相关结构与活性关系及作用机理的研究。因此寻求高效的合成方法得到类似物是进行进ー步结构活性关系与机理研究的关键。
发明内容
为了解决制备这种具有多取代吲哚并内酰胺结构的化合物，进行可能的抗疟疾药物活性的筛选，本发明提供了一种高效的合成方法，通过4步化学反应既可以得到一系列类似化合物结构，从而为应用到抗疟疾及相关生理活性的药物研究与应用中提供了最有效的化合物基础。本发明是通过以下技术方案解决这些缺陷的制备这类化合物结构通式
权利要求
1.制备这类化合物的结构通式(1)
2.制备这类化合物的合成路线 路线1 :
3.按照权利要求2所述合成路线条件a中，其特征还在于除此条件中可用的三氯乙酸钠外，还可以用三氯乙酸钟；相转移催化剂除了四丁基溴化铵外，还可以用四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢氨或其他相转移催化剂；所用溶剂除了四氢呋喃外，还可以用四氯化碳、ニ氯甲烷、乙醚以及本身溴化物作为溶剂，温度为45-100°C范围，进ー步优化可为60°C。
4.按照权利要求2所述合成路线条件b中，其特征还在于水解条件所用碱可以为氢氧化钠，强氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钙，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢化钠；所用溶剂为水和有机溶剂的混合物，有机溶剂可为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酷、丙酮、ニ 氯甲烷以及N，N- ニ甲基甲酰胺等；反应温度范围可以0°C-100°C，通常温度为室温25°C，反应时间1-12小吋，可以通过薄层检测得到。
5.按照权利要求2所述合成路线条件c中，其特征还在于縮合试剂包括1-羟基苯并三氮唑、苯并三氮唑_N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酷、N， N' -ニ环己基碳化ニ亚胺、4-ニ甲氨基吡啶、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸酷、1-(3- ニ甲氨基丙基)-3-乙基碳ニ亚胺等及其结构类似化合物； 所用碱为三乙胺、ニ异丙基胺、吡啶及其他有机碱； 所用溶剂为ニ氯甲烷、四氢呋喃、N，N-ニ甲基甲酰胺及其混合物； 反应在0°C _60°C条件下进行，时间3- 小吋。
6.按照权利要求2所述合成路线条件d中，其特征还在于反应条件为光照，所用光源为高压汞灯(紫外灯)，功率为30-1000瓦，或者其他光源， 波长范围为210-500纳米，优化波长300-400纳米之间；所用反应瓶为石英材料制备或可透过紫外波长的材料制备； 所用溶剂为乙腈、水、四氢呋喃、丙酮、甲醇、氯仿、ニ氯乙烷及ニ氯甲烷； 所用碱(或无机盐)可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸锂、醋酸钾、氯化钠、氯化钾、氯化锂、溴化锂、溴化钠、溴化钾、三乙胺、吡啶、ニ异丙基乙基胺或不加；所用温度为0°C -60°C下进行，反应时间为30分钟到12小吋，根据实际情况有所不同。
7.按照权利要求2所述合成路线条件e中，其特征还在于所用溶剂为丙酮、ニ氧六环、甲苯、苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酷、ニ氯甲烷、氯仿、乙醚等；所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锂等，或者不加；可用氧化剂为空气中的氧、醋酸铜、氯化铁、碳酸银、硝酸银、铁氰化钾、2，3-ニ氯-5， 6-ニ氰基苯醌、双氧水、间氯过氧苯甲酸等过氧化合物、ニ氯化钯以及卤素单质与碱的混合物等有机或者无机氧化剂；根据化合物官能团的区別，可分别得到单键或双键的产物；经条件d反应后可得到关环消除成双键的中间体，可进ー步反应得到关环产物，如果得到消除成双键的产物，可通过条件e得到进ー步关环的产物。
8.权利要求上述化合物作为抗疟疾药物的应用。
全文摘要
本发明设计一种高效制备通式(I)化合物的合成方法，及其衍生物在抗疟疾活性药物研发中的应用。包括将反应物溶解在适当溶剂中，在高压汞灯(紫外灯)照射条件下反应。本发明方法是在光照条件下，以一锅法高效合成一系列以3，4，5-三取代吲哚为基本骨架的多取代吲哚并内酰胺类化合物，解决了现有技术条件下合成该类化合物步骤繁琐，操作困难，总收率低的缺陷，本反明仅仅通过4步反应既可以得到含有不同取代官能团的衍生物，并且这类化合物具有潜在的抗疟疾活性，从而为大量类似物活性筛选、作用机理及构效关系的研究提供了必要的物质基础，因此这类化合物很有可能成为潜在的新一类抗疟疾候选药物。通式(I)
文档编号A61K31/407GK102584842SQ201110009088
公开日2012年7月18日 申请日期2011年1月17日 优先权日2011年1月17日
发明者覃华, 贾彦兴 申请人:北京大学