专利名称：4-氨基哌啶类化合物的新用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及4-氨基哌啶类化合物的新用途。具体地，涉及4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途、在制备抑制钾通道的药物或者试剂中的用途、在制备阻断钾通道钾通道电流的药物或者试剂中的用途、以及在制备抑制SH-SY5Y细胞的药物或者试剂中的用途。
背景技术：
公开号为CN1884262A的中国专利申请中公开了ー种4-氨基哌啶类化合物。该申请还公开了 4-氨基哌啶类化合物的制备方法以及其在预防和/或治疗疼痛和由阿片类等镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症的药物的用途。肿瘤是威胁人类生命健康的重要疾病。近年来的许多研究表明，肿瘤细胞的增殖对电压门控性钾通道具有明显的依赖性。钾通道可影响肿瘤细胞的膜电位和细胞体积，进而影响肿瘤细胞的存活和増殖，并且与肿瘤细胞的侵蚀能力有夫。研究发现，人类ether-0-go-go相关基因(HERG) (SEQ ID NO :1)编码的钾离子通道(一种电压门控性钾通道)存在于许多肿瘤的细胞中，如胃癌、结肠直肠癌、子宮癌、急性髓样细胞白血病等肿瘤的细胞中高表达(Chen, S. Z. , et al. , HERG K+channel expression-relatedchemosensitivity in cancercells and its modulation by erythromycin.しancerChemotherPharmacol，2005. 56(2) :ρ· 212-20 ;Li，H.，et al. ,HERG K+channel expressionin CD34+/CD38-/CD123(high)cells andprimary leukemia cells and analysis of itsregulation inleukemia cells. Int J Hematol, 2008. 87 (4) p. 387-92. ；Dolderer, J. H.,et al.，HERGl gene expression as a specinc tumor markerin colorectal tissues.Eur J Surg Oncol, 2010. 36 (I) p. 72-7. ;Smith，G. A.，et al. ,Functional up-regulationof HERG K+channels in neoplastic hematopoietic cells. J Biol Chem,2002. 277 (21)p. 18528-34.)。HERG有望成为某些肿瘤诊断和治疗的新靶标(Ganapathi, S. B.，et al.，btate-dependent Dlock of HERbpotassium channels by R-roscovitme !implicationsfor cancertherapy. Am J Physiol Cell Physiol,2009. 296(4) :p. C701-10· ；Arcangeli,A.，et al.，Targeting ion channels in cancer a novelfrontier in antineoplastictherapy. Curr Med Chem, 2009. 16(1) :p. 66-93. ；Wang, H.，et al.，HERG K+ channel，a regulator oftumor cell apoptosis and proliferation. Cancer Res,2002. 62 (17)p.4843-8. ;Lastraioli， E. ， et al. ， hergl gene and HERGlprotein are overexpressedin colorectal cancers and regulatecell invasion of tumor cells. Cancer Res，2004. 64(2) p. 606-11.)。阻断或者抑制HERG钾通道电流，能够阻断或者抑制HERG钾通道(Ho，W. K.，etal.，Blockade of Hi^RG channels expressed inXenopus laevis oocytes by externa丄divalent cations. BiophysJ，1999. 76 (4) p. 1959-71.)。目前阻断 HERG 钾通道电流或者HERG钾通道，以及临床上辅助治疗高表达HERG钾通道肿瘤的的常用药物是红霉素(Chen,S.Z., et al. , HERG K+channel expression-relatedchemosensitivity in cancercells and its modulation byerythromycin. Cancer Chemother Pharmacol,2005. 56(2)p. 212_20)。
发明内容
本发明采用非洲爪蟾卵母细胞异源性地表达HERG钾通道，使用双电极电压钳技术记录HERG钾通道电流，并且惊奇 地发现，4-氨基哌啶类化合物可浓度依赖性地阻断HERG钾通道电流，因此可浓度依赖性地抑制HERG钾通道。其中化合物70阻断或抑制作用显著，其半数抑制浓度为19.8±1.45μΜ。体外抗肿瘤实验结果表明，化合物70和71等4-氨基哌啶类化合物对SH-SY5Y细胞的抗肿瘤作用，优于目前临床用于治疗高表达HERG钾通道肿瘤的辅助治疗药物红霉素。由此提供了下述发明本发明的ー个方面涉及式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备治疗或辅助治疗肿瘤的药物中的用途，
权利要求
1.式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备治疗或辅助治疗肿瘤的药物中的用途，
2.根据权利要求I所述的用途,其中，所述肿瘤为ffiRG高表达肿瘤。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述HERG高表达肿瘤为选自胃癌、结肠癌、直肠癌、子宮癌、人神经母细胞瘤、以及急性髓样细胞白血病中的ー种或多种。
4.式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备抑制或阻断钾通道的药物或者试剂、或者作为钾通道拮抗剂的用途，
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述钾通道为电压门控性钾通道；具体地，为HERG钾通道。
6.式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备抑制或阻断钾通道电流的药物或者试剂中的用途，
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述钾通道为电压门控性钾通道；具体地，为HERG钾通道。
8.式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备抑制SH-SY5Y细胞的药物或者试剂中的用途，
9.根据权利要求I至8中任一项所述的用途，其中，式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐为选自如下的化合物或其可药用盐
10.根据权利要求I至8中任一项所述的用途，其中，式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐为选自如下的化合物或其可药用盐 N- (3-甲基-I- 丁基)-N- (4-苄氧基苄基)-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-苄基-N- (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-2-丁 -烯-I-基-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N-[2-甲基-3-(3，4-亚甲ニ氧基苯基)_1_丙基]-1-(4-ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-2-丁烯-I-基)-1-苄基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基丁基)-N-[2-(3，4- ニ甲氧基-苯基)こ基]-1-(4- ニ甲氨基苄基)-哌唆~4~月安； N-(3-甲基丁基)-N-[(3，4 ニ氯-2-羟基)苄基]-1-苄基-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N- (4- ニ甲氨基苄基)-I-(4-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺； N-(I-辛基)-N- (4-苄氧基苄基)-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-(2-甲氧基こ基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-(2-甲氧基こ基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(3，5_ ニ叔丁基-4-羟基苄基)-哌唆~4~月安； N-(2-甲氧基こ基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-[3，5-ニ(三氟甲基)苄基]-哌啶-4-胺； N- (2-甲氧基こ基)-N- (4-苄氧基苄基)-I-(4-叔丁基苄基)-哌啶-4-胺； N- [3- (5-甲基呋喃-2-基)-3-甲基丙基]-N- (3，4- ニ甲氧基苯こ基)-1_ (4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-(I-己基)-N- (4-氟苄基)-I-[3-硝基-4-(1-哌啶基)-苄基]-哌啶-4-胺；N-[I-(2，3- ニ甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-I-基]-1-(4-氟苄基)-哌啶-4-胺； N-环己基-N- (I-辛基)-I-(4-硝基苄基)-哌啶-4-胺； N-(2-甲氧基こ基)-N-(5-甲基-噻吩甲基)-1-(4-ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；N-[l- (2，3- ニ甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-I-基]-1-[ (5-溴呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N- (4-甲氧基苄基)-I-苄基-哌啶-4-胺； N-(2-こ基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-(4-ニこ氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-(2-こ基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯こ基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯こ基-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N- [4- (3，5- ニ甲基-4-苄氧基)苄基]-I-(4- ニ甲氨基节基)-哌唆~4~月安； N-(3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N-(3-苄氧基苄基)-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；N- (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N- (2-苄氧基苄基)-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-I-基)-N-(4-异丙氧基苄基)-1-(4-ニ甲氨基苄基)-哌唆~4~月安； N-(I-甲基-3-苯基-丙基)-1-(4-ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-(环己基)-N- (4-苄氧基苄基)-I-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-1- 丁基)-N- (2-苄氧基苄基)-I-(3-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-2-丁烯-I-基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺； N-(I-辛基)-N- (4-苄氧基苄基)-I-(4- ニこ氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-(I-辛基)-N- (4-苄氧基苄基)-I-(4- 丁氧基苄基)-哌啶-4-胺； N-(I-辛基)-N- (4-苄氧基苄基)-I-(4-こ基苄基)-哌啶-4-胺； N-(I-辛基)-N- (4-苄氧基苄基)-I-(4-氰基苄基)-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-2-丁烯-I-基)-N-(3，4-ニ甲氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N-(2-氯-5-硝基-苄基)-1-(4-己氧基苄基)-哌唆~4~月安； N-[l-(2，3- ニ甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-I-基]-1-(4_ ニ甲氨基苄基)-哌唆~4~月安； N- (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N- [2- ((4’ -氯-苯基)巯基)-苄基]-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N- (2-芴甲基)-I-(4- ニ甲氨基苯基)-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-N- [ (5-苯基-呋喃-2-基)-甲基]-1- (4- ニ甲氨基苯基)-哌啶-4-胺； N-(2-甲氧基こ基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-ニ甲氨基苄基)-哌唆~4~月安； N- [I- (4-苄氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-I-基]-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N- (2-甲氧基こ基)-N- (4- 丁氧基苄基)-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；N- (2-甲氧基こ基)-N- [2-甲基-(3，4-亚甲ニ氧基苯基)-丙基]-I-(4- ニ甲氨基苄基)-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1-苯こ基-哌啶-4-胺；N-[l-(4，5-亚甲ニ氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-I-基]-1-苯こ基-哌唆~4~月安； N-[l-(4，5-亚甲ニ氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-I-基]-1-苯丙基-哌唆~4~月安； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯こ基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亚甲ニ氧基-2-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯こ基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亚甲ニ氧基-2-溴-苄基)-1-苯こ基-哌啶-4-胺；N-[l-(4，5-亚甲ニ氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-I-基]-1-[(5_溴-呋喃)-2-基-甲基]-哌啶-4-胺； N-[l-(4，5-亚甲ニ氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-I-基]-1-(3，5- ニ叔丁基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-ニ甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯こ基-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-1- 丁基)-N- (2-羟基-5-溴-苄基)-I-苯こ基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯こ基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-ニ甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺； N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羟基-5-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-I- 丁基)-N- (3-甲氧基-4-羟基-苄基)-I-苯丙基-哌啶-4-胺； N- (3-甲基-丁 -2-烯基)-N-苄氧基苯基-I- [2- (3，5- ニ叔丁基_4_羟基苯基)-I，3-噻唑烷-4-酮]丙基-哌啶-4-胺； N-[l_((5-溴呋喃-2-基)-甲基)-哌啶-4-基]-1-(2，3_ ニ甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-I-戍胺 (4-氟节基)-[1-(4_ ニこ胺基节基)-哌卩定-4-基]-(2_こ基丁基)-胺； N-[l_((5-溴呋喃-2-基)-甲基)-哌啶-4-基]-1-(2，3-ニ甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-I-戍胺ニ盐酸盐；和 (4-氟节基)-[1-(4_ ニこ胺基节基)-哌唳-4-基]-(2_こ基丁基)-胺ニ盐酸盐。
全文摘要
本发明属于医药领域，涉及4-氨基哌啶类化合物的新用途。具体地，涉及式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备治疗或辅助治疗肿瘤的药物中的用途、在制备阻断或抑制钾通道的药物或者试剂中的用途、在制备阻断或抑制钾通道钾通道电流的药物或者试剂中的用途、以及在制备抑制SH-SY5Y细胞的药物或者试剂中的用途。
文档编号A61K31/454GK102648912SQ20111004436
公开日2012年8月29日 申请日期2011年2月24日 优先权日2011年2月24日
发明者华南, 孙洪良, 张城, 张树卓, 郑建全, 魏晓莉 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所