专利名称：异黄酮类肿瘤多药耐药逆转剂的制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类异黄酮类化合物(I)，它们的制备方法， 含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途。
背景技术：
肿瘤是困扰现代人健康的一大顽疾，它发病率高、死亡率高、复发率高、治疗困难。 化学治疗在肿瘤治疗中占有的位置越来越重要，但在人们看到希望的同时，新的问题随之出现肿瘤细胞的多药耐药性(multidrug resistance，MDR)。肿瘤细胞多药耐药性的产生是肿瘤治疗中最常见和最棘手的问题，目前已成为肿瘤化学治疗失败的一个主要原因。所谓多药耐药性是指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药的现象。据美国癌症协会估计，90%以上的肿瘤患者死于不同程度的耐药，因而肿瘤细胞耐药性的研究已成为近年来药物研究的热点。多药耐药性现象可以以原发性和继发性两种形式出现。原发性耐药是肿瘤细胞固有的对化疗药物不敏感，所以首次使用化疗药物就产生耐药；继发性耐药也称获得性耐药， 则是肿瘤细胞初始对化疗敏感，但经过几个疗程化疗之后，对化疗药物产生了耐药，也称之为化疗药物诱导产生的耐药性。多药耐药性形成的机制相当复杂，大体可以分为药理学机制和细胞机制。药理学因素包括药物的剂量、给药时间、药物的代谢及给药途径等。细胞机制具体包括①细胞膜 P-糖蛋白(P-gp)的过度表达，又称经典MDR;②谷胱甘肽S-转移酶的活性增强；③DNA拓扑异构酶II的含量减少或性质改变；④DNA损伤修复能力的异常；⑤蛋白激酶C(H(C)活性的增强；⑥多药耐药相关蛋白的表达增加；⑦细胞凋亡相关基因对MDR基因表达的调节等。自从Tsimco等首次报告维拉帕米能逆转P388/VCR细胞对长春新碱的耐药性以来，MDR逆转剂的发展非常迅速，其中有一些已处于临床试验阶段。从结构上看，多药耐药性逆转剂的研究大致可分为苯烷基胺类衍生物、黄酮类衍生物、喹啉和异喹啉类衍生物、 二酮哌嗪类衍生物及邻氨基苯甲酸衍生物等。目前，多药耐药性逆转剂的研究主要包括三代第一代多药耐药性逆转剂主要包括钙离子通道阻滞剂(维拉帕米)，钙调蛋白阻滞剂(氯丙嗪等)，免疫抑制剂(环孢素A)及抗激素类药物(他莫昔芬等)。维拉帕米和环抱素A是其中的代表。尽管诸多因素限制了第一代逆转剂的进一步发展，但是，这毕竟为肿瘤药物化疗疗效的提高带来了希望。第二代多药耐药性逆转剂的结构与第一代逆转剂类似，但与第一代逆转剂相比， 具有较低的细胞毒性和副作用，而逆转多药耐药性的活性却明显增强，尽管其在体内能够达到体外有效逆转多药耐药性所需要的浓度，但限制其临床应用的主要障碍是当其与抗肿瘤药物合用时干扰了抗肿瘤药物的药代动力学。
第二代逆转剂主要包括右旋维拉帕米、右尼古地平、伐司朴达(valspodar， PSC833)和比立考达(biricodar，VX-710)等。其中比较具有代表性的是伐司朴达和比立考达。第三代多药耐药性逆转剂主要特点是克服了第二代的缺陷，在与抗肿瘤药物合用时，不影响它们的药代动力学。第三代多药耐药性逆转剂包括S9788、GF120918、Zosuquidar(LY335979)、 Lanquidar (R101933)、粉防己碱、0NT-093 (0C144-093)、XR9576 以及 FG0203^ 等。现有的
试验结果表明第三代多药耐药性逆转剂具有非常好的开发前景。黄酮类衍生物具有逆转MDR的作用。Jacques等对槲皮素进行了结构改造，引进带有N-苄基哌嗪的侧链，以增加亲脂性，合成了一系列黄酮类衍生物，体外试验证明这类衍生物可以直接抑制P-gp的外排作用，增加阿霉素等化疗药物在细胞内的蓄积，具有良好的逆转MDR活性。部分衍生物的逆转强度达到维拉帕米的2 3倍，与S9788相当。Guz等合成了另一类黄酮衍生物，发现它们对金葡菌的NorA MDR泵有抑制作用。生物测定表明，这类衍生物本身并不具备独立的活性，但其中大多数化合物在与较低浓度的小檗碱合用时， 具有良好的协同作用。其中有一些化合物具有较强的逆转MDR活性。实验表明，异黄酮类化合物金雀异黄素具有一定的逆转MDR的作用。
发明内容
本发明在研究了大量具有多药耐药逆转活性的小分子抑制剂的基础上，以异黄酮类化合物大豆苷元和金雀异黄素为先导化合物，根据药效基团拼合原理，在其4’位及8位引进碱性边链，设计了一系列全新结构的化合物。初步药理实验结果表明所设计的大多数化合物具有多药耐药逆转活性，其中部分化合物多药耐药逆转活性较高。本发明的化合物通式(I)如下
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q表示氢、羟基、氯、溴、碘、氨基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物或其药学上可接受的盐·7-甲氧甲氧基-4'-羟基异黄酮Qa)；·7-甲氧甲氧基_5，4’ - 二羟基异黄酮Qb)；·7-甲氧甲氧基-4’ -(3-溴丙氧基)异黄酮(3a)；·7-甲氧甲氧基-4’ -(4-溴丁氧基)异黄酮(3b)；·7-甲氧甲氧基-4’ -(3-溴丙氧基)-5-羟基异黄酮(3c)；·7-甲氧甲氧基-4’ -(4-溴丁氧基)-5-羟基异黄酮(3d)；·7-乙酰氧基-4，-(3-溴丙氧基)-5-羟基异黄酮(3e)；·7-羟基-4’ --(3-溴丙氧基)异黄酮Ga)；·7-羟基-4’ --(4-溴丁氧基)异黄酮Gb)；·5，7- 二羟基-4，-(3-溴丙氧基)异黄酮(4c)；·5，7- 二羟基-4，-(4-溴丁氧基)异黄酮(4d)；·7-羟基-4’ --[3-(吗啉-4-基)丙氧基]异黄酮(5a)；·7-羟基-4’ --[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]异黄酮(5b)；·7-羟基-4’ --[3-(4-羟乙基哌嗪-1-基)丙氧基]异黄酮(5c)；·7-羟基-4’ --(3-二乙氨基丙氧基)异黄酮(5d)；·7-羟基-4’ --[4-(吗啉-4-基)丁氧基]异黄酮(5e)；·7-羟基-4’ --[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]异黄酮(5f)；·7-羟基-4’ --[4-(4-羟乙基哌嗪-1-基)丁氧基]异黄酮(5g)；·7-羟基-4’ --[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁氧基]异黄酮(5h)；·7-羟基-4’ --(4-异丙氨基丁氧基)异黄酮(5i)；·5，7- 二羟基-4，-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]异黄酮(5 j)；·5，7- 二羟基-4，-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]异黄酮(5k)；·5，7- 二羟基-4，-[3-(4-羟乙基哌嗪-1-基)丙氧基]异黄酮(51)·5，7- 二羟基-4，-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙氧基]异黄酮(5m)；·5，7- 二羟基-4，-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]异黄酮(5η)；.5,7-二羟基_4’-[3-(N，N-二 β-羟乙基氨基)丙氧基]异黄酮.5,7-二羟基_4’-[4-(4-羟乙基哌嗪-1-基)丁氧基]异黄酮(5ρ.5,7-二羟基_4’-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁氧基]异黄酮(5q).7，4，-二羟基-8吗啉-4-基)亚甲基]异黄酮(6a)；.7，4，-二羟基-84-甲基哌嗪-1-基)亚甲基]异黄酮(6b)；.7，4，-二羟基-84-乙基哌嗪-1-基)亚甲基]异黄酮(6c)；.7，4，-二羟基-84-苄基哌嗪-1-基)亚甲基]异黄酮(6d)；.7，4，-二羟基-84-羟乙基哌嗪-1-基)亚甲基]异黄酮(6e).7，4，-二羟基-8-[N-(I-苯基乙基)-氨基亚甲基]异黄酮(6f)；.7，4，-二羟基-8-[N-(2-苯基乙基)氨基亚甲基]异黄酮(6g)；.5,7,4’ -三羟基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基]异黄酮(6h).5,7,4’ -三羟基-8-[(4-苄基哌嗪-1-基)亚甲基]异黄酮(6i).5,7,4’ -三羟基-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)亚甲基]异黄酮(6j).5,7,4’ -三羟基-8-[N-(1-苯基乙基)-氨基亚甲基]异黄酮(6k).5,7,4’ -三羟基-8-[N-(2-苯基乙基)氨基亚甲基]异黄酮(61).5,7,4’ -三羟基-8-(吡咯烷"I"基)亚甲基异黄酮(6m)。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I) 化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸或苯磺酸。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于与肿瘤多药耐药逆转剂有关的疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中与肿瘤多药耐药逆转剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、 乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类异黄酮类化合物(I)，它们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途。
文档编号A61P35/00GK102161647SQ201110052770
公开日2011年8月24日 申请日期2011年3月7日 优先权日2011年3月7日
发明者李运曼, 杨煜, 芦金荣, 黄文龙 申请人:中国药科大学