专利名称：艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药领域，更具体是涉及一种具有抗肿瘤作用，尤其是应用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等的新型植入给药的艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液转化成凝胶的过程。其中不同高分子材料对原位凝胶的形成有直接的影响。由于原位凝胶的形成特点，使其具有制备简单、滞留时间长、与给药部位的组织亲和力强等优点，广泛应用于缓控释制剂的制备。植入剂是一类经手术切开植入或采用特制注射器导入皮下或其他靶向部位的给药系统。可用于抗肿瘤药、胰岛素给药、心血管疾病的治疗、眼部用药等方面。具有延长药物作用时间、药物恒释、避免首过效应、生物活性强、患者依从性强并且减少给药造成的刺激和疼痛等特点。随着中药注射剂在临床上的广泛使用，中药注射剂的不良反应越来越引起公众的重视。其解决途径之一是寻找可替代中药注射剂的中药新剂型，使其在发挥注射剂速释作用的同时，达到长效缓释的目的，也能够降低毒性，减少不良发应的发生。艾迪注射液是由人参、斑蝥、刺五加、黄芪制备而成，主要含有人参皂苷、黄芪皂苷、黄芪多糖、刺五加多糖、去甲斑蝥素。其中人参皂苷是免疫增强剂、免疫调节剂，可直接作用于癌细胞，通过诱导其凋亡而抑制肿瘤的生长，它还具有恢复骨髓造血功能和升高血红蛋白的作用，通过影响代谢和调节免疫功能，增强机体对疾病的抵抗能力。黄芪皂苷具有加强心肌细胞的代谢及补偿能力的作用，具有提高红细胞钠泵活性的作用，能明显降低凝血因子VIII促凝活性，调节机体免疫功能，可作为一线辅助用药，治疗肿瘤和免疫系统疾病。黄芪多糖能诱导机体产生干扰素，调节机体免疫功能，促进抗体形成，并具有应激作用。刺五加多糖具有免疫调节作用，能特异性地增强细胞免疫功能，通过调节机体的免疫功能而抑制肿瘤的生长，它还具有促诱生干扰素的作用，是理想的干扰素诱生剂。去甲斑蝥素对癌症细胞株的形态及增殖有破坏和抑制的作用，对正常的骨髓细胞无抑制作用。因此艾迪具有较强的抗肿瘤活性，用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。目前艾迪广泛应用于临床，局部注射后，药物分布于全身，然而到达治疗靶区的药物量仅为给药量的一小部分，并且对泌尿系统有刺激性，例如斑蝥素溶解性差，体内吸收较难达到有效的血药浓度，且产生较大的副作用，可引起刺激性炎症、血栓性静脉炎等。针对以上艾迪制剂的特点，本专利以植入给药为途径，以原位凝胶为手段，制备了艾迪温度/PH敏感型原位凝胶制剂。该制剂安全有效、生物利用度高、性能稳定、质量可控、制备简单、给药方便、黏附性强、易于清洁、患者依从性强，尤其适用于不能频繁给药或频繁给药困难的患者。经查阅文献和专利，未检索到艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂的资料。
发明内容
本发明的目的在于针对艾迪注射给药不良反应严重或生物利用度低等不足之处，特提供一种疗效确切、质量稳定、植被简单、使用方便、患者依从性强、无毒副作用和不良反应、生物利用度高的中药新剂型——艾迪温度/pH敏感型原位凝胶及其制备方法。该药物具有清热解毒，消瘀散结之功效，用于治疗原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。本发明通过下述技术方案予以实施I.本发明的处方I)本发明的处方由艾迪提取物、原位凝胶基质、其它药剂学必要的辅料及蒸馏水组成。其中艾迪提取物占本发明重量百分比的0.01% 20%，优选5% 10%。
2)本发明中原位凝胶基质可以是温度敏感型及pH值敏感型材料的一种或几种联用，其中温度敏感型原位凝胶基质包括泊洛沙姆、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或几种；pH值敏感型原位凝胶基质包括聚丙烯酸类、壳聚糖及壳聚糖衍生物、醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯酰胺中的一种或几种。3)本发明中其它药剂学必要辅料包括二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或盐酸等酸类的一种或几种的PH调节剂，优选氢氧化钠。2.本发明制备方法为按处方比例取艾迪提取物置部分蒸馏水中，调节pH值使溶解，得艾迪水液；另按处方比例取药用辅料置艾迪水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸馏水补足处方量，混合均匀；或按处方比例取药用辅料置部分蒸馏水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后与前述艾迪水液及余量蒸馏水混合均匀，得浅棕色澄明胶液，灌装，即得。3.本发明制备的产品以胶凝温度为主要的制剂学质量控制指标，其胶凝温度范围为33 37°C，优选33 34°C ;胶凝温度的测定方法有粘度计测定法和流变仪测定法。4.本发明制备的产品在室温或低温条件下为浅棕色、澄明均一的溶液，性质稳定，质量可控；进入体内后转变为澄明的半固体凝胶。5.本发明制备的产品具有清热解毒，消瘀散结之功效，可用于病变部位的局部给药，适用于治疗原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。本发明为植入给药制剂，克服了艾迪注射液的不良反应问题、不易给药和储存问题、给药后因遗漏而造成污染衣物或给药剂量不准确问题、患者顺应性差等问题，具有起效迅速、生物利用度高、延长释药周期、降低给药剂量和药物不良反应，避免植入剂开刀植入时对患者造成的痛苦等优点。
图I含壳聚糖的艾迪温度/pH敏感型原位凝胶的体外释放曲线
具体实施例方式下面的实施例用于进一步说明本发明，但它们并非试图在任何方面限制本发明的范围。实施例I艾迪提取物的制备
取人参片，用50%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次I. 5小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，药液备用；药渣与其余斑蝥等三味加水煎煮三次，第一次3小时，第二次I. 5小时，第三次I小时，合并煎液，滤过，滤液与人参提取液合并，浓缩至I : 1.5(药材药液)，再加乙醇使含醇量达80%，静置过夜，过滤，浓缩，浓缩液进行真空干燥，即得。实施例2艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂的制备处方艾迪提取物2. 0g，泊洛沙姆407 14. 0g，卡波姆980NF 0. 2g，壳聚糖0. lg，氢氧化钠适量，蒸馏水补足至100g。 制备方法取处方量艾迪提取物置适量蒸馏水中，调节pH值至6. 5左右使溶解，得艾迪水液；另取处方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、壳聚糖置艾迪提取物水液中，先于室温下搅拌使其分散均匀后，置4°C冰箱中冷藏48h以上使完全溶解，再以蒸馏水补足至100g，混合均匀，得浅棕色澄明溶液，灌装，即得。实施例3艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂的制备处方同实施例2制备方法取处方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、壳聚糖置适量蒸馏水中，室温下搅拌使其分散均匀，置4°C冰箱中冷藏24h，得透明胶液后加入处方量艾迪提取物，搅拌使其混合均匀，氢氧化钠适量调节PH值至6. 5左右，补水至100g，灌装，即得。实施例4艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂的制备处方艾迪提取物I. 0g，泊洛沙姆407 14.(^，卡波姆980即0. 2g，壳聚糖0. lg，氢氧化钠适量，蒸馏水补足至100g。制备方法取处方量艾迪提取物置适量蒸馏水中，调节pH值至6. 5左右使溶解，得艾迪水液；另取处方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、壳聚糖置艾迪提取物水液中，先于室温下搅拌使其分散均匀后，置4°C冰箱中冷藏48h以上使完全溶解，再以蒸馏水补足至100g，混合均匀，得浅棕色澄明溶液，灌装，即得。实施例5艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂的制备 处方同实施例4制备方法取处方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、壳聚糖置适量蒸馏水中，室温下搅拌使其分散均匀，置4°C冰箱中冷藏24h，得透明胶液后加入处方量艾迪提取物，搅拌使其混合均匀，氢氧化钠适量调节PH值至6. 5左右，补水至100g，灌装，即得。实施例6艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂的体外释放特性按照实施例2方法制备艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂，进行体外释放研究，本实验基于本发明处方中含壳聚糖的药物累计释放率的对比研究，目的是为了进一步说明本发明，但不限制本发明的保护范围。含壳聚糖的艾迪原位凝胶在48h基本溶蚀，达到缓释效果，其释药规律符合Weibull方程，释放曲线的拟合方程及相关系数结果见表I。表I释放曲线的拟合方程及相关系数结果
权利要求
1.一种艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂，其特征在于IOOg所述原位凝胶的处方为艾迪提取物0. Ol-IOg,药用辅料l_30g，蒸馏水补足余量。
2.权利要求I所指艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂的胶凝pH值范围优选5-8。
3.权利要求I所指药用辅料包括温度敏感型原位凝胶基质，PH值敏感型原位凝胶基质，以及其它药剂学上必要的辅料。
4.权利要求2中艾迪提取物为自制艾迪提取物，其特征指人参药材经提取精制所得人参提取物和斑蝥药材、刺五加药材与黄芪药材经提取精制所得提取物按一定比例混合，或者是由人参药材、斑蝥药材、刺五加药材与黄芪药材按一定比例混合后经提取精制所得提取物，艾迪提取物中人参皂苷Re的含量为0. 1448%。
5.权利要求3所指温度敏感型原位凝胶基质包括泊洛沙姆、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或几种。
6.权利要求3所指pH敏感型原位凝胶基质包括聚丙烯酸类、壳聚糖及壳聚糖衍生物、醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯酰胺中的一种或几种。
7.权利要求3所述的其它药剂学上必要的辅料包括 1)增稠剂为甲基纤维素，及羟丙基甲基纤维素等纤维素类及纤维素衍生物的一种或几种。
2)抗氧剂为亚硫酸盐类、硫代甘油、硫代山梨酸、巯基醋酸、盐酸半胱氨酸、抗坏血酸、依地酸二钠的一种或几种。
3)增塑剂包括聚乙二醇类、甘油、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油及药剂学其它常用增塑剂的一种或几种。
4)增溶剂包括羟丙基-P环糊精、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇中的一种或几种。
5)防腐剂羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯铵、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞以及季铵盐类化合物的一种或几种。
6)等渗、等张调节剂包括甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或几种。
7)pH调节剂二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或盐酸等酸类的一种或几种。
8.权利要求I中一种艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于按下述方法制成 (a)提取纯化方法参考WS3-B-3809-98标准中艾迪注射液的制法得到人参、斑蝥、刺五加、黄芪提取物； (b)按处方比例取艾迪提取物置部分蒸馏水中，调节PH值使溶解，得艾迪水液； (c)按处方比例取药用辅料置艾迪水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸馏水补足处方量，混合均匀；或按处方比例取药用辅料置部分蒸馏水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后与(b)步骤所得艾迪水液及余量蒸馏水混合均匀，得浅棕色澄明胶液，灌装，即得。
9.权利要求I所述艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂应用于植入给药，在室温及低温条件下为浅棕色、澄明均一的溶液，性质稳定，质量可控；进入体内后转变为澄明的半固体凝胶，并以胶凝温度为主要的制剂学质量控制指标，其胶凝温度范围为33 34°C ;胶凝温度的测定方法有粘度计测定法和流变仪测定法。
全文摘要
本发明属中药制剂领域，涉及一种艾迪温度/pH敏感型原位凝胶制剂及其制备方法。本发明由艾迪提取物与本领域公认的原位凝胶基质及其它药剂学必要辅料制成，并阐明了制备方法。本发明在室温下为自由流动的液体，患者用药后因温度/pH变化形成半固体凝胶，具有疗效确切、性能稳定、制备简单、给药方便、患者顺应性强、无毒副作用和不良反应、生物利用度高等优点。本发明具有清热解毒，消瘀散结之功效，适用于治疗原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。
文档编号A61K47/32GK102727565SQ20111008631
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月7日 优先权日2011年4月7日
发明者杨洪军, 熊欣, 程夏倩, 陈燕军, 顼佳音 申请人:中国中医科学院中药研究所