专利名称：与GLP-1和肠促胰岛素类似物(exendin)有关的发明的制作方法
与GLP-1和肠促胰岛素类似物(exendin)有关的发明本申请是2005年8月沈日提交的申请号为200580(^9760. 4，发明名称为“与 GLP-I和肠促胰岛素类似物(exendin)有关的发明”申请的分案申请。发明领域描述及简介在定位胃肠胰腺神经内分泌肿瘤时，生长激素释放抑制因子受体闪烁照相法 (SRS)是除了超声之外最重要的诊断方法。其原理是在被肿瘤细胞吸收的放射性标记的肽的帮助下，对肿瘤进行特异性描绘。然后在伽马射线照相机的帮助下，肿瘤组织中放射性的积累可以被目视证实。当一种类型的肿瘤具有一种用于SRS、例如用于生长激素释放抑制因子类似物octreotide 的必需受体时，这些肿瘤的证实是没有问题的。但是，如果相应的受体不表达，它们就避开了闪烁照相法的证实。除了定位诊断之外，放射性标记的肽也可以用于治疗肿瘤的方法，其中人们可以通过用适当的放射性核素(a-or β-粒子发射体)标记生长激素释放抑制因子类似物例如octreotide ,来执行特异性的受体指导的放射性肽疗法。由于相应的放射性核素被肽结合的方式(例如通过与以前结合到该肽上的金属螯合剂形成复合物)使得它们事实上被肿瘤细胞吸收而且不再能够被释放，因此在肿瘤组织中导致了高特异性的积累。但是，一系列的神经内分泌肿瘤(NET)、其中包括胰岛瘤和小细胞支气管癌，不能表达使用生长激素释放抑制因子类似物octreotide 进行SRS或放射性肽疗法所必需的生长激素释放抑制因子受体亚型。具体来说，有显著比例的胰岛瘤不能通过闪烁照相法诊断来检测。在小细胞支气管癌中SRS也不算适合的方法，因为尽管原发的肿瘤通常可以被看到，但肿瘤的转移由于失去了受体的表达而不能被显示。因此，对于放射性肽疗法这种代表了一种有趣的附加或替代疗法的方法来说，治疗这些肿瘤是难以达成的。因此就需要适合的肽，它们能够被上述的肿瘤吸收。肠促胰岛素激素类胰高血糖素肽-1 (GLP-I)以及其类似物exendin-3和 exendin-4 (来自美洲大毒蜥蜴 Heloderma horridum 禾口 Heloderma suspectum 的唾液),是胰岛瘤和小细胞支气管癌以及许多其它种类的肿瘤为其表达受体的肽。胰岛瘤起源于胰腺的Langerhans岛中产生胰岛素的β-细胞，其中GLP-1以及exendin-3和exendin-4引发饭后的胰岛素分泌。现有技术状态为了在闪烁照相法中使用类胰高血糖素肽-1 (GLP-I)，需要对肽进行标记。其方法以及用放射性核素标记蛋白的方法对于本技术领域的专业人员来说是熟知的，在大量的专利申请(例如DE 69018226T2)和科学出版物中有记录。那里描述的用于诊断成像和在病理组织中交换治疗有效分子的肽通常通过肽中的氨基插入到N末端。同时，考虑到稳定性必须对肽进行进一步修饰。例如，用在US 2003/023276IAl中的GLP-1及其衍生物GLP-I (7-37)在N末端用一个氨基修饰。因此，GLP-I的N末端不再能够与GLP-I受体键合，所以这些肽中的受体结合和内化都不够充分。因此后者不适合用于胰岛瘤和小细胞支气管癌的放射性肽疗法。正如经验所示，突变、例如GLP-I以及exendin-3或exendin-4的肽序列中氨基酸的取代、以及它们通过治疗分子或信号分子进行的可能修饰，经常引起肽结构的损坏，阻碍了与受体的任何进一步键合。目前尚不知道其它修饰GLP-I而不影响N末端的方法。此外，尚不知道适合用于胰岛瘤和小细胞支气管癌的放射性疗法的GLP-I衍生物，无论是标记的还是未标记的。任务因此，目前本发明的任务是消除现有技术状态中的缺陷，制造可以被标记并在带有该标记时仍能够与GLP-I受体键合的肽，该肽可以用于生产诊断和治疗疾病的药剂，在所述疾病中GLP-I受体的表达发挥作用的。任务的解决方案该任务基于本发明的权利要求、通过GLP-1、exendin-3和exendin-4的肽衍生物得到了解决，这些衍生物在C末端被氨基修饰，并通过GLP-I受体的N末端成键，以及GLP-I 与exendin-3和exendin-4的嵌合肽。这些肽衍生物以及嵌合肽将是未标记的或标记的，以便用于生产良性或恶性疾病的诊断和治疗的药剂，用于其中GLP-I受体的表达发挥作用。通过这些GLP-I、exendin-3 和 exendin-4 的衍生物以及 GLP-1、exendin-3 或 exendin-4的嵌合肽，产生了用于闪烁照相法应用的手段，它将被用于表达GLP-I受体的肿瘤的诊断和治疗，包括NET (特别是胰岛瘤)和小细胞支气管癌。由于基于本发明的肽衍生物是在C末端被氨基修饰，因此这可能是第一次使得其 N末端可以与GLP-I受体键合。通过将基于本发明的肽衍生物、例如放射性标记的GLP-I、exendin-3和 exendin-4的嵌合肽与GLP-I受体键合，使得表达GLP-I受体的肿瘤的描绘成为可能，因此为病人的医疗护理提供了相当大的改善。NET、尤其是胃肠胰腺NET，例如胰岛瘤，目前对于它尚没有足够灵敏的非侵入性方法可用，另外如位于肺部区域的小细胞支气管癌，也不可能通过非侵入性的方法对发炎过程和肿瘤或转移之间进行特异性区分。此外，利用基于本发明的肽衍生物和嵌合肽，胰腺中产生的产胰岛素细胞的密度以及体内和体外GLP-I受体的表达被可视化。例如在糖尿病的情况下，表达GLP-I受体的细胞的描绘是体内描绘，因为这些细胞也分泌胰岛素。在患有糖尿病的病人用药物治疗期间或之后的情况下，胰腺中GLP-I受体密度的描绘是特别重要的。此外，GLP-I受体在恶性和良性组织中的分布被描绘。因此这个明确表示的问题既具有临床意义也具有科学意义，因为迄今为止关于GLP-I受体在人类中的分布情况尚没有完整的数据可用。因此，本发明的优点是GLP-I (类胰高血糖素肽-1)、exendin-3和exendin-4的肽衍生物以及GLP-1、exendin-3和exendin-4的嵌合肽可用于生产药剂，特别是用于受体定向的特异性描绘和治疗，特别是NET、尤其特别的是胰岛瘤和小细胞支气管癌的描绘和治疗。GLP-I受体闪烁照相法特别适用于小细胞支气管癌的诊断，这第一次允许了对淋巴结中的转移进行特异性检测(区分淋巴结由于炎症发生变化与淋巴结受到肿瘤转移的袭击发生的变化)。使用本发明的来自GLP-I (类胰高血糖素肽-1)、exendin-3和exendin-4的肽衍生物以及来自GLP-I、exendin-3和exendin-4的嵌合肽，最终为所有GLP-I受体的表达在其中发挥作用的恶性和良性疾病留下了诊断和治疗药剂，具体如下在磁共振成像(MRI) 中作为造影剂；在闪烁照相术(SPECT，单光子发射计算机断层照相)以及放射性肽疗法、 PET(正电子发射断层照相)、受体介导的化学疗法以及光学诊断中用作放射活性试剂。这里的光学诊断是指通过特定的波长激发荧光分子，诱导出不同波长的连续的光发射。被检测的是发射出的波长。专业人员可以根据所需的应用容易地选择来自GLP-I (类胰高血糖素肽-1)、 exendin-3和exendin-4的肽衍生物以及来自GLP-l、exendin_3和exendin-4的嵌合肽的 C末端的标记种类例如对于闪烁照相术或放疗选择放射性核素；对于磁共振成像(MRI)中的造影剂选择钆；对于内窥镜检查或科学检查选择荧光色素。根据本发明，恶性疾病是指那些与健康组织相比，被影响的组织显示出分化水平上的变化、侵入性的生长或将其组织扩散到血流或淋巴系统中的疾病。所有的神经内分泌肿瘤都归于这个范畴，特别是那些胃肠道的肿瘤，特别是胰岛瘤、支气管癌、胰腺癌以及所有其它与GLP-I受体的过量表达相关的恶性疾病。根据本发明，良性疾病是指那些其特征为被影响的组织没有明显地失去其分化水平、不显示出侵入性生长、没有任何组织转移到血流或淋巴系统中的疾病。这包括例如糖尿病以及饮食紊乱或精神紊乱。肽衍生物和嵌合肽的特征来自GLP-I、exendin-3 禾Π exendin-4 的肽衍生物以及来自 GLP-1、exendin-3 或exendin-4的嵌合肽的发现是令人吃惊的，它们在C末端通过氨基被修饰，在N末端与 GLP-I受体键合。它们甚至显示出与GLP-I受体的高度亲和性，如同天然的肽一样。使用荷瘤的无毛小鼠进行的实验显示出在阳性肿瘤组织的GLP-I受体中有特异性吸收。本发明的肽衍生物以及嵌合肽可以是未标记的，也可以在C末端的氨基通过螯合剂被标记为用于良性和恶性疾病的诊断和治疗的药剂，GLP-I受体的表达在其上述疾病中发挥作用。这里标记的类型主要包括放射性金属、MRI造影剂、荧光发色团或化疗剂。标记的过程和方法对于专业人员来说是熟知的(例如DE 69018226T2)，它可以通过例如结合放射性核素、无磁性的金属和其它MRI造影剂或荧光染料来进行；这意味着本发明的肽衍生物以及嵌合肽与受体的键合或内化没有受到损坏，与GLP-I受体键合的N末端保持游离(未连接)。原始的肽的氨基酸序列GLP-I H-His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-OH 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37Exendin-3 H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37Pro-Ser-NH2 38 39Exendin-4 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Pro-Ser-NH2
38 39根据本发明，产生了下列的GLP-I (1-37)、exendin-3和exendin-4肽衍生物GLP-I (x-y) A卜37Exendin-3 (z-k) A1"40Exendin-4 (z-k) A 卜40其中χ表示GLP-I氨基酸序列的1-36位氨基酸y表示GLP-I氨基酸序列的2-37位氨基酸ζ表示exendin-3或exendin-4氨基酸序列的1_38位氨基酸k表示exendin-3或exendin-4氨基酸序列的2_39位氨基酸A表示由一个或多个氨基酸或其衍生物组成的连接基团，作为信号分子或与信号分子键合或稳定它们。对于A来说，优选位于C末端，氨基酸优选为赖氨酸或另一个具有游离氨基的氨基酸例如鸟氨酸、或者是具有游离氨基的有机基团，其上结合有螯合剂，用于用放射性核素或MRI造影剂、荧光色素或化疗剂进行标记。可以使用的螯合剂包括DTPA( 二亚乙基三胺五乙酸)、或N，N-双[双(羧甲基)氨基]-乙基)甘氨酸)、或D0TA(1，4，7，10-四氮杂环十二烷_1，4，7，10-四乙酸)、 HYNIC (6-吡啶胼-3-碳酸)、MAG3(巯基乙酰基-甘氨酰甘氨酰甘氨酸)、N4 (1，4，8，11-四氮杂十一烷)以及上述螯合剂的所有已知的衍生物。指数表示在氨基酸序列中连接基团可以被发现的可选位置。GLP-I (x-y) A卜37这里包含了不同长度的GLP-I衍生物，其中χ可以取1到36的数目，y可以取2 到37的数目，χ总是小于y。A是可以放在任何位置的连接基团，但是优选位于C末端并比 y前1位。优选情况下，连接基团是氨基赖氨酸。Exendin-3 (z_k) A1-40这里包含了不同长度的exendin-3衍生物，其中ζ可以取1到38的数目，k可以取2到39的数目，ζ总是小于k。A是可以放在任何位置的连接基团，但是优选位于C末端并比k前1位。优选情况下，连接基团是氨基赖氨酸。Exendin-4 (z-k) A 卜40这里包含了不同长度的exendin-4衍生物，其中ζ可以取1到38的数目，k可以取2到39的数目，ζ总是小于k。A是可以放在任何位置的连接基团，但是优选位于C末端并比k前1位。优选情况下，连接基团是氨基赖氨酸。
下列的肽衍生物是特别优选的1.MC 10 (DTPA-Lys37)GLPl (7-36)酰胺2. MC 13 (DTPA-Lys40) exendin-3 酰胺3. MC 11: (DTPA-Lys40) exendin-4 酰胺合成是在例如 P印tide Specialty Laboratories GmbH 公司按照 Merrifield 的方法进行的，并通过HPLC纯化。MC 10 (DTPA-Lys37) GLPl (7-36)酰胺由 GLP-1 的 7-36 位氨基酸，在 C 末端带有具有游离氨基的氨基酸、优选为37位的赖氨酸以及螯合剂DTPA组成。MC 13 (DTPA-Lys40) exendin-3酰胺由exendin-3完整的氨基酸，在C末端带有具有游离氨基的氨基酸、优选为40位的赖氨酸以及螯合剂DTPA组成。MC 11 (DTPA-Lys4。) exendin-4酰胺由exendin-4完整的氨基酸，在C末端带有具有游离氨基的氨基酸、优选为40位的赖氨酸以及螯合剂DTPA组成。按照本发明产生了下列来自GLP-I (1-37)和exendin-3或exendin-4的嵌合肽GLP-I (x-y) exendin-3 (z_k) A1-75GLP-I (x-y) exendin-4 (z_k) A1-75Exendin-3 (z_k) GLP-I (χ-y) A1-75Exendin-4 (z_k) GLP-I (χ-y) A1-75说明如下 χ表示GLP-I氨基酸序列的1-36位氨基酸y表示GLP-I氨基酸序列的2_37位氨基酸ζ表示exendin-3或exendin-4氨基酸序列的1_38位氨基酸k表示exendin-3或exendin-4氨基酸序列的2_39位氨基酸A表示由一个或多个氨基酸或其衍生物组成的连接基团，作为信号分子或与信号分子键合或稳定它们。对于A来说，优选位于C末端，氨基酸优选为赖氨酸或另一个具有游离氨基的氨基酸例如鸟氨酸、或者是具有游离氨基的有机基团，其上结合有螯合剂，用于用放射性核素或MRI造影剂、荧光染料或化疗剂进行标记。可以使用的螯合剂包括DTPA( 二亚乙基三胺五乙酸)、或N，N-双[双(羧甲基)氨基]-乙基)甘氨酸)、或D0TA(1，4，7，10-四氮杂环十二烷_1，4，7，10-四乙酸)、 HYNIC (6-吡啶胼-3-碳酸)、MAG3(巯基乙酰基-甘氨酰甘氨酰甘氨酸)、N4 (1，4，8，11-四氮杂十一烷)以及上述螯合剂的所有已知的衍生物。指数表示在氨基酸序列中连接基团可以被发现的可选位置。GLP-I (x-y) exendin-3 (z_k) A1-75这里包含了来自GLP-I和exendin-3的嵌合肽，其中1_36位氨基酸来自GLP-1，其后的氨基酸来自exendin-3的1_39位氨基酸。A是可以放在任何位置的连接基团，但是优选位于C末端并比来自GLP-I和exendin-3的氨基酸数目靠前1位，优选情况下，连接基团
是氨基赖氨酸。GLP-I (x-y) exendin-4 (z_k) A1-75这里包含了来自GLP-I和exendin-4的嵌合肽，其中1_36位氨基酸来自GLP-1，其后的氨基酸来自exendin-4的1_39位氨基酸。A是可以放在任何位置的连接基团，但是优选位于C末端并比来自GLP-I和exendin-4的氨基酸数目前1位，优选情况下，连接基团是
氨基赖氨酸。Exendin-3 (z_k) GLP-I (χ-y) A1-75这里包含了来自exendin-3和GLP-I的嵌合肽，其中ζ可以取1-38的数目，k可以取2-39的数目，而ζ总是小于k。A是可以放在任何位置的连接基团，但是优选位于C末端并比y前1位。优选情况下，连接基团是氨基赖氨酸。Exendin-4 (z_k) GLP-I (χ-y) A1-75这里包含了来自exendin-4和GLP-I的嵌合肽，其中ζ可以取1-38的数目，k可以取2-39的数目，而ζ总是小于k。A是可以放在任何位置的连接基团，但是优选位于C末端并比y前1位。优选情况下，连接基团是氨基赖氨酸。嵌合的GLP-I (χ-y) exendin-3 (z-k) A卜75 或 GLP-1 (χ-y) exendin-4 (z_k) A卜75 肽的例子是 MC12,由 GLP-I (7-36) exendin (33-39) Lys 酰胺(由 P印tide Specialty Laboratories GmbH公司按照Merrifield的方法进行合成，并通过HPLC纯化。)组成。MC 12 (Ser37, Gly38, Ala39, Pro40, Pro41，Pro42，Ser43, DTPA-Lys44 酰胺)GLPl (7-36)MC12由GLP-I (7-36)完整的氨基酸序列，在C末端带有一个氨基，优选在44位带有赖氨酸以及螯合剂DTPA，以及来自exendin (33-39) Lys酰胺的7个氨基酸的链组成。因此产生了嵌合肽 GLP-I (7-36) exendin (33-39) Lys 酰胺。对于专业技术人员来说，显然存在不同长度的来自GLP-1、exendin-3和 exendin-4的肽衍生物，以及不同长度的来自GLP-l、exendin_3和exendin-4的嵌合肽，它们含有它们所基于的GLP-I、exendin-3和exendin-4的氨基酸序列的各种不同组合。基于本发明的、在C末端被氨基所修饰并通过N末端键合在GLP-I受体上的、来自 GLP-I、exendin-3 和 exendin-4 的肽衍生物以及来自 GLP-l、exendin_3 和 exendin-4 的嵌合肽，也包括在一个或多个位置上可以与上述的肽GLP-I、exendin-3和exendin-4区分开的、并与这些序列具有高度同源性的分子。此处的同源性是指至少40%的序列一致性、特别是60%的序列一致性、优选超过80%、特别优选超过90%的序列一致性。与上述氨基酸序列的偏差可能通过删除、取代和/或插入产生。 此外，本发明的来自GLP-I、exendin-3或exendin-4的嵌合肽也可以被生产成在 C末端没有任何修饰。它们被特别用于生产治疗糖尿病的药剂。GLP-I (χ-y) exendin-3 (z_k)GLP-I (χ-y) exendin-4 (z_k)Exendin-3(z_k)GLP-I(χ-y)Exendin-4 (z_k) GLP-I (x-y)MC 20 (Ser33, Gly34, Ala35, Pro36, Pro37, Pro38, Ser39) exendin GLPl (7-36)MC20由GLP-I (7-36)完整的氨基酸序列，在C末端带有来自exendin (33-39)的7 个氨基酸的链组成。因此产生了未修饰的嵌合肽GLP-I (7-36) exendin (33-39)。肽衍生物和嵌合肽的标记将本发明的肽衍生物以及嵌合肽溶解在适当的稳定缓冲液中以稳定金属，例如优选以大约IO3M的浓度溶解在pH 5.4的0. 5M乙酸钠中。此外，为了稳定荧光色素优选使用乙酸铵缓冲液；为了稳定化疗剂和造影剂优选使用生理缓冲液。
标记发生在连接基团A上，通过结合放射性核素、MRI造影剂、荧光色素或化疗剂来进行。根据应用是体内的还是体外的来使用不同的方法。下面是用于共价或复合结合的放射性核素
权利要求
1.exendin-3的肽衍生物，其中在C末端有氨基修饰，并且其中在N端与GLP-I受体键口 O
2.权利要求1中的exendin-3的肽衍生物，与以下的肽exendin-3的氨基酸序列有 80%以上的序列同一性H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17A Ia-Val-Arg-Leu-Phe-IIe-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-GIy-GIy-Pro-Ser-Ser-GIy-Al a-18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35Pro-Pro-Pro-Ser-NH236 37 38 39。
3.权利要求2的exendin-3的肽衍生物，其中的肽衍生物含有连接基团A或其衍生物， 所述连接基团A位于C末端并且包含具有游离氨基的氨基酸。
4.权利要求1中的exendin-3的肽衍生物，其中它们基于exendin-3(z_k) A14q 其中χ ζ表示exendin-3氨基酸序列的1_38位氨基酸， k表示exendin-3氨基酸序列的2_39位氨基酸，A表示包含一个或多个氨基酸或其衍生物的连接基团，作为信号分子或与信号分子键合或稳定它们，其中幂表示在氨基酸序列中连接基团可以被发现的位置。
5.权利要求4中的exendin-3的肽衍生物，其中连接基团A优选位于C末端并代表氨基。
6.权利要求3到5中的exendin-3的肽衍生物，其中连接基团A优选为赖氨酸。
7.权利要求3到6中的exendin-3的肽衍生物，其中连接基团A是氨基酸例如鸟氨酸， 或具有游离胺的有机基团。
8.权利要求3到7中的exendin-3的肽衍生物，其中螯合剂与连接基团A结合，以便用放射性核素或MRI造影剂、荧光色素或化疗剂标记。
9.上面提到的权利要求中的exendin-3的肽衍生物，其中螯合剂是N，N-双[双 (羧甲基)氨基]-乙基)甘氨酸)、0(^(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸)、 HYNIC (6-吡啶胼-3-碳酸)、MAG3(巯基乙酰基-甘氨酰甘氨酰甘氨酸)、N4 (1，4，8，11-四氮杂十一烷)以及所有已知的衍生物，优选为DTPA( 二亚乙基三胺五乙酸)。
10.上面提到的权利要求中的exendin-3的肽衍生物，其中标记是结合核素、MRI造影剂、荧光色素和/或化疗剂。
11.上面提到的权利要求中的exendin-3的肽衍生物，其中所选的荧光色素具体来说来自荧光素、罗丹明、香豆素、B0DIPY、嵌二萘(级联蓝)、荧光黄、藻胆蛋白、花青苷、 AlexaFluoro、俄勒R绿、德克萨斯红及其衍生物。
12.上面提到的权利要求中的exendin-3的肽衍生物，其中所选的核素具体来说来自 F-18、Cu-64、Cu-67、Ga_67、Ga_68、Y—86、Y—90、Tc_99m、In—Ill、1—123、1—124、1—131、 Lu-177、Re-186、Re-188、Pt_193m、Pt_195m、Ac-225、At-211、Bi-213、Sm-153 或 Er-169。
13.上面提到的权利要求中的来自exendin-3的肽衍生物，其中所选的MRI造影剂具体来说来自钆、锰、铁、铕、铜、镍、铬、镨、镝或钬或其化合物或全氟化碳、或F-19、H-1、P-31、 Na-19。
14.上面提到的权利要求中的来自exendin-3的肽衍生物，其中所选的化疗剂具体来说来自烷基化试剂、乙基亚胺、亚硝化单胞菌素(N.ureae)、氮芥子气衍生物、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物、鬼臼素衍生物、紫杉烷(taxane)、vincaalcaloide、蒽环霉素 (anthracycline)、其它抑制细胞的抗生素、钼化合物、喜树碱(campthotecin)衍生物、激素、生长因子、干扰素或白介素或细胞抑制物质或细胞毒性物质。
15.上面提到的权利要求中的exendin-3的肽衍生物，其中经由结合核素为体外应用而标记是通过用nInCL3饱和键合位点来进行的。
16.上面的权利要求中提到的exendin-3的肽衍生物在生产诊断和治疗良性和恶性疾病的药剂中的应用，所述疾病中GLP-I受体的表达发挥作用。
17.权利要求1到15中的exendin-3的肽衍生物在确定组织中产胰岛素细胞的密度中的应用。
18.权利要求1到15中的来自exendin-3的肽衍生物在确定GLP-I受体的表达或它们的密度中的应用。
19.用于良性和恶性疾病的诊断和治疗的药剂，所述疾病中GLP-I受体的表达发挥作用，其特征是其中含有标记的权利要求1的exendin-3的肽衍生物。
20.用于良性和恶性疾病的诊断和治疗的药剂，所述疾病中GLP-I受体的表达发挥作用，其中其含有未标记的权利要求1的exendin-3的肽衍生物。
21.权利要求19的药剂，其中标记包括结合核素、MRI造影剂、荧光色素和/或化疗剂。
22.权利要求19和20中的药剂用于体外良性和恶性疾病的诊断和治疗的应用，所述疾病中GLP-I受体的表达发挥作用。
23.权利要求19和20中的药剂用于体外神经内分泌肿瘤(NET)、特别是胰岛瘤和小细胞支气管癌的诊断和治疗的应用。
24.权利要求19中的药剂用于体外闪烁照相术、PET、SPECT,MRI、光学诊断、受体介导的化学疗法、受体介导的细胞抑制或细胞毒性疗法和放射性肽疗法的应用。
全文摘要
本发明涉及与GLP-1和肠促胰岛素类似物(exendin)有关的发明。具体而言，本发明涉及衍生自GLP-1(类胰高血糖素肽1)和exendin-3和/或exendin-4的肽，其结合GLP-1受体并可以在标记或未标记的情况下用于生产恶性和致命疾病的诊断和治疗装置，在上述疾病中GLP-1受体的表达起着作用。
文档编号A61P35/00GK102358752SQ20111011484
公开日2012年2月22日 申请日期2005年8月26日 优先权日2004年9月3日
发明者布克哈德·J·戈克, 托马斯·贝尔, 马丁·戈特哈特, 马丁·贝埃 申请人:菲利普斯大学马尔堡