专利名称：含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明属于治疗糖尿病脑病新药合成领域，特别涉及具有苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物及其合成方法。
背景技术：
糖尿病脑病是糖尿病慢性并发症之一，累及患者认知和记忆等重要功能，严重影响患者生存质量，近年越来越受到人们的关注。糖尿病脑病的发病机制较为复杂，糖尿病本身带来的脑功能损害和老年性脑病损害交织在一起，另外尚有一些未阐明的发病机制，因而糖尿病性脑病的治疗也非常复杂。糖尿病脑病治疗方法主要是在控制血糖的基础上，辅以改善脑细胞功能的药物。改善血液流变状态，控制血糖、降低血脂、改善血管壁通透性，营养神经，清除自由基及管理血压是糖尿病脑病的预防治疗手段。积极治疗糖尿病是防治糖尿病性脑病的根本。使用胰岛素控制血糖是预防糖尿病性脑病发生唯一有效的方法，但还没有一个药物能够有效治疗已经发生的糖尿病性脑病。临床用于改善学习记忆的药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、石杉碱甲；常用药物还有吡拉西坦、回拉西坦、二氢麦角碱等。改善脑血管药物(Mansehot SM, Biessels GJ, Cameron NE. Brain Res, 2003，966 :274.)如尼莫地平(Biessels GJ, Laak M P, Kamal A. Brain Res, 2005,1035(1) :86-93.)、依那普利等药物在临床广泛应用，具有肯定的疗效。部分药物如蛋白或多肽类药物(Ramakrishnan R， Sheeladevl R, Suthanthararajan N. Brain Res Bull,2004,64 (2) 189-194.Wang Pff, Lu S, Lei YP. Chin J Clin Rehabil, 2006,10(44) :202-203.)由于受到血脑屏障的限制， 目前仅处于动物实验研究阶段，尚未应用于临床。另外，神经营养药物(Anna E V，Silvia F, Alberto E P, Alice R, Paola S, Mariapia C. European Journal of Pharmacology, 2011,650(2-3) :694-702. Lupien SB, Bluhm EJ, Ishii DN. Neurobiol Dis 2006,21(3) 487-495.) MM^itM^ (Czapski GA, Cakala M, Kopezuk D, et al. Neurosci Lett, 2004, 356(1) :45-48. Ates 0,Cayli SR,Yucel N.J Clin Neurosci,2007,14(3) :256-260. Prince PSM, Kamalakkannan N, Menon VP. J Ethnopharmacol，2003，84 (2-3) :205-209.)等还在进一步研究中。在糖尿病小鼠的模型上，已开发了一系列噻唑烷二酮(TZD)类化合物作为胰岛素增敏剂，TS)类化合物是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-Y)特异性的高亲和力的配体，通过提高细胞对葡萄糖的吸收和降低肝糖的输出，来提高细胞对胰岛素的敏感性，阻止组织对葡萄糖的拮抗。TS)类化合物对脂肪细胞的影响包括促进脂肪细胞的分化、减少脂肪细胞中游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和抵抗素(Resistin)的生成，而这三种物质已被证明是导致胰岛素拮抗的重要原因。这类噻唑烷二酮类药物突出的优点是能够阻止糖尿病及其相关并发症的进程，可改善组织对胰岛素的抵抗，增加人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用，降低血糖，减少肝糖产生，从而改善肝脏对胰岛素的敏感性而增加肝对糖的摄取，也能改善胰岛素介导的周围糖清除作用。
权利要求
1.具有如下结构通式(I)的含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物
2.根据权利要求1所述的含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物，其特征在于=R1或/和 R2为甲基，η是1至3的正整数。
3.权利要求1所述的含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物的合成方法，其特征是合成步骤如下(1)中间产物取代苯并咪唑缩合化合物的合成取代邻氨基苯与1-氯直链羧酸在酸性条件下缩合得到取代苯并咪唑缩合产物；(2)中间产物5-(4-羟基苯亚甲基)噻唑烷_2，4-二酮的合成4-羟基苯甲醛与2，4-噻唑二酮反应生成5-(4-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮；(3)中间产物5-(4-羟基苯甲基)噻唑烷_2，4-二酮的合成5-(4-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮经硼氢化钠还原得到5-(4-羟基苯亚甲基) 噻唑烷_2，4-二酮；(4)含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物的合成取代苯并咪唑缩合产物与5-(4-羟基苯亚甲基)噻唑烷_2，4-二酮在碱性条件下反应得到含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征是所述的取代邻氨基苯具有如下结构
5.如权利要求3中所述的合成方法，其特征是，步骤(1)在盐酸或磷酸的酸性条件下进行。
6.如权利要求3中所述的合成方法，其特征是，步骤( 在醋酸或苯甲酸及哌啶条件下进行。
7.如权利要求3所述的合成方法，其特征是步骤( 得到的5-(4-羟基苯亚甲基)B塞唑烷-2，4-二酮化合物不纯化直接进行步骤C3)反应合成5-(4-羟基苯甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
8.如权利要求3中所述的合成方法，其特征是，步骤(3)中，还原体系为硼氢化钠/氯化亚铜。
9.如权利要求3中所述的合成方法，其特征是，步骤中，含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物通过色谱柱进一步纯化，色谱柱所用流动相溶剂为三氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂，固定相为53-75 μ m的柱层析硅胶。
10.权利要求1所述含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物用于治疗糖尿病引起的多种神经性病变以及神经保护。
全文摘要
本发明涉及一种含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物及其合成方法。该化合物具有通式(I)所示结构，其中R1、R2选自甲基、乙基、苄基、烷基或氢，n为1至5的正整数。本发明提供的含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)特异性的高亲和力的配体，通过提高细胞对葡萄糖的吸收和降低肝糖的输出，增加细胞对胰岛素的敏感性，阻止组织对葡萄糖的拮抗；此类化合物相较于现有的噻唑二酮类PPAR-γ激动剂，脂溶性强、更容易通过血脑屏障，提高脑中胰岛素的敏感性，可以用于治疗糖尿病引起的多种神经性病变以及神经保护。
文档编号A61P3/10GK102250082SQ201110114830
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月5日 优先权日2011年5月5日
发明者刘水冰, 吴玉梅, 张俊, 招明高, 李小强, 韩洁 申请人:中国人民解放军第四军医大学