3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物合成方法，尤其涉及一种3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮 的合成方法。
【背景技术】
[0002]阿瑞吡坦（Apr印itant)，化学名为 5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-二（三氟甲 基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2, 4-三唑-3-酮， 是美国Merck&Co公司研究开发的神经激肽-1 (NK-1)受体拮抗剂，2003年经美国FDA批准 上市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物（包括大剂量顺钼治疗方案）所致的急性和迟发 性恶心、呕吐。阿瑞吡坦可透过血脑屏障，与脑部NK-1受体选择性结合发挥止吐作用[黄 东林.2003年美国批准的新药[J].上海医药，2004, 25 (9):418-422]，[聂映，毕小玲，尤 启冬.阿瑞吡坦[J].中国新药杂志，2006, 15 (3):238-239]。
[0003] 1，2, 4-三唑啉-5-酮衍生物是一类十分重要的医药中间体，可用来合成多种药物 有效成分（API)。特别的，3-氯甲基_1，2, 4-三唑啉-5-酮(化合物I)是止吐药阿瑞吡坦的 关键中间体之一，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本。以3-氯甲基-1，2, 4-三 唑啉-5-酮作为中间体直接合成阿瑞吡坦是目前已开发工艺中最简单快捷、效果最好的方 法，因此具有较好的市场前景。
[0004]MERCKSHARP&和DOHMELTD公司在他们的专利中公开了 3-氯 甲基-1，2,4-三唑啉-5-酮的一种合成方法〇)〇111叩，仄11.;町18〇11，1?. D. ;Hands,D. ;Cottrell,I.F.;Chemicalsynthesisofmorpholine derivs. .W09965900A1, 1999 ；Cowden,C.J.;Processforthepreparation ofl,2,4-triazolin-5-〇nederivs.W00196315, 1999 ；C0TTRELLI.F. ;D0LLING U.H.;HANDSD.;WILSONR.D.Chemicalsynthesisofmorpholinederivatives. US20020019524A1, 2002]，具体路线如下所示：
【主权项】
1. 一种3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的合成方法，其包括以下步骤： (1) 氯乙腈、醇和溶剂A混合，在0~5°C的条件下边搅拌边通入HC1气体，通气完毕后 反应10~20小时，纯化后得亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐； (2) 将溶剂B升温至45°C，加入所述亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐，反应2. 5~6小时后 降温至-5~0°C，过滤取滤液，该滤液再升温至20~40°C，加入氨基脲盐酸盐，反应35~ 72小时，得3-氯甲基-1,2, 4-三唑啉-5-酮； 其中，所述醇为含1~6个碳原子的烷基的单羟基醇； 所述醇的制剂的水分含量为〇. 5%以下； 所述溶剂A为甲基叔丁基醚或二氯甲烷； 所述溶剂B为甲醇或乙醇； 所述氯乙腈、醇、HC1和氨基脲盐酸盐的投料摩尔比为1 :1~1.05 :1. 025~1. 1 : 0.175 ~0. 20175。
2. 如权利要求1所述的3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所 述醇为甲醇或乙醇。
3. 如权利要求1所述的3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所 述醇制剂的水分含量为〇. 1 %以下。
4. 如权利要求1所述的3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所 述氯乙腈与溶剂A的投料质量比为1 :6. 62~10. 93。
5. 如权利要求1所述的3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所 述亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐与溶剂B的投料质量比为1 :0. 34~2. 34。
6. 如权利要求1所述的3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的合成方法，其特征在于， 所述3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的纯化包括以下步骤：所述步骤（2)得到的3-氯甲 基-1，2, 4-三唑啉-5-酮过滤后取滤液a，所述滤液a于50°C减压蒸馏，所得固体加入溶剂 C，加热搅拌回流30min，趁热过滤取滤液b，所述滤液b冷却析晶，过滤后得滤渣c，所述滤 渣c进行真空干燥得白色粉末状的3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮；其中，所述溶剂C为 异丙醇或丙酮。
7. 如权利要求6所述的3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所 述氨基脲盐酸盐与溶剂C的投料质量比为1 :7. 22~10。
8. 如权利要求6所述的3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所 述冷却析晶的温度为-10~30°C。
9. 如权利要求6所述的3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所 述真空干燥的温度为30~60°C。
【专利摘要】本发明公开一种3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，其以氯乙腈、醇、HCl为原料合成亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐，然后与氨基脲盐酸盐在醇类溶剂中直接反应合成3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮。该工艺具有合成路线短、操作简单、原料易得、成本低廉的优点。
【IPC分类】C07D249-12
【公开号】CN104628663
【申请号】CN201310552813
【发明人】杨尉, 徐亮, 默罕默德·马卡, 克里斯蒂安·A·山多夫, 黄承焕
【申请人】中山奕安泰医药科技有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年11月8日