专利名称：N-取代苯基-n’-取代杂环脲类化合物及其作为抗癌药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作VEGFR-2等激酶抑制剂的N-取代苯基-N’ -取代杂环脲类化合物，以及它们用于制备治疗VEGFR-2等激酶所介导疾病的药物中的用途。
背景技术：
随着对肿瘤分子生物学的深入研究，通过对多种致癌蛋白激酶进行抑制的靶向治疗法已成为抗肿瘤治疗的重要组成部分，并已在各类肿瘤的治疗中获得了重大进展。在细胞中，蛋白激酶通过对上游蛋白、下游蛋白及自身的磷酸化来传达及放大信息，控制细胞的生长、分化和凋亡。目前已知，所有真核细胞中均存在Raf/MEK/ERK这一信号通路，其通过 Ras、Raf、MEK及ERK的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核内，大约30%的肿瘤细胞存在这一通路的上调。在Raf/MEK/ERK信号通路中，信号起始于表皮生长因子(EGF)与细胞膜上表皮生长因子受体(EGFR)的结合，EGFR在其磷酸化的位置SH2部位与衔接蛋白质 GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2)结合，招募鸟苷酸交换因子 SOS 蛋白与Ras结合在相邻的内细胞膜上，GTP替代与Ras结合的⑶P而激化Ras，Ras是关键的信号转导中心之一，参入多个上游和下游的信号转导。在研究得最多的通路中，激化后的Ras与细胞浆丝/苏氨酸激酶Raf结合，Raf再磷酸化MAPK激酶(MAPKK，又称MEK)，MEK激活ERK1/2 (extracellular signal regulated kinase, ERK)。ERK 被激活后，进入细胞核内并直接激活转录因子，启动细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程。一旦该通路发生过度的激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展(Kolch ff. Biochem J,2000，351:289-305 ；Gishizky ML. Annu. Rep. Med. Chem. 1995，30 :247-253)。需要指出的是，随环境因素的不同，信号通路级联反应中的信号蛋白都可能被不同的上游蛋白激活或抑制而形成一个极其复杂的网络调控结构。例如，Raf/MEK/ERK信号通路上的Raf和ERK也可通过不依赖Ras的方式发挥其信号转导调节作用；Ras的活性也可以通过肿瘤抑制基因NFl的突变而引起GTP水解的减少来提高。除了在Raf/MEK/ERK信号通路上的关键作用外，表皮生长因子受体(EGFR)还激活PI3K/AKT通道上的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，Ras和PI3K再一起调控分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用。mTOR是控制细胞生理作用的另一多功能细胞浆丝/苏氨酸激酶，作为下游的底物，S6 kinase (S6K)和4EBP1被mTOR憐酸化后启动核糖体蛋白的合成(Hay N, Sonenberg N(2004). Genes Dev18(16) :1926-45)。蛋白激酶基因共表达518多个蛋白激酶，其中受体激酶有20亚科分58类型，细胞浆激酶有10亚科分32类型；在已知的50多种致癌基因中，大部分是蛋白激酶基因(Manning et al. Sicence，2002，298，1912)。癌症基因通常处于被抑制的状态，但当它们发生突变或者被异常激活后，例如化学毒物、长期紫外光照或放射性物质的作用下，癌基因会过量地表达激酶，或表达持续活化的激酶，导致细胞生长、分化和凋亡等重要环节的失控而产生癌细胞(Croce CM. N Engl J Med. 2008，358 (5) :502-11)。针对细胞信号通路上失控的激酶或生长因子等作为药物靶点，研发小分子或大分子抑制剂，对抗癌细胞生长与转移已成为当今抗癌药物研发的重要方向(Novel anticancer agents, Academic Press, 2006,editors Alex A. Adijel ；John K. Buolamwini)。Raf/MEK/ERK信号通路上的Raf激酶在许多癌症细胞中被过量表达，超过60%的人类恶性黑色素瘤、12%的大肠癌、14%的卵巢癌中都发现B-raf的激活突变，这种突变还存在于甲状腺和肺部的肿瘤中；另一方面，在50%的肾癌和几乎100%的肝癌细胞中存在异常高的C-raf活性，虽然其中C-raf并没有发生突变(Brose，M. S. et al. CancerRes. 2000,63 :6997-7000 ；Davies, H. Nature,2002,417:949-954 ；Yuen, S.T. et al. CancerRes. 2002,62 :6451-6455)。B_raf突变后的激酶B_raf-V600E，其活性是野生型激酶的500倍，它能与C-raf形成异源二聚体，持续激活下游的ERK及蛋白激酶mTOR (Sr i dharSS, Hedley D, Siu LL. Mol. Cancer Ther. 2005,4(4) :677-85)。RAF 激酶存在三种亚型，包括A-raf、B-raf和C_raf (也称Raf-I)，它们高度同源，享有很高的序列相似性，所以小分子RAF激酶抑制剂通常会同时拮抗B-ref、C-raf及B_raf-V600E。由拜耳研发的索拉非尼(Sorafenib)是于2005年批准的首个治疗晚期肾癌的RAF激酶抑制剂，2007年又被批准为转移性肝癌的治疗药物。进一步的研究使拜耳的科学家们认为，索拉非尼实际 上能拮抗多重激酶，它通过同时拮抗RAF激酶以及几种血管生成细胞生长因子受体(例如VEGFR、PDGFR等)来抑制癌细胞的生长与转移(Keating GM, Santoro A. Drugs 2009，69(2) :223-240)。肾癌及肝癌均是转移性极强的癌症，其中肾癌的主要病理类型是透明细胞癌(clear cell carcinoma)，其发病机制与VHL抑癌基因的突变相关。一旦VHL基因发生突变，即便在正常非缺氧生理状态下，其编码的氨基酸蛋白(PVHL)也会导致缺氧诱导因子-I a (hypoxia-induc ible factor-1 a ,HIF-1 a )的异常激活;HIF_1 a 再刺激 VEGF 与PDGF-^等细胞生长因子的表达合成，参与肿瘤组织的新生血管生成。此外，大多数的肾癌具EGFR表达，且表达程度与预后相关，HIF-I a通过激活TGF-a产生自分泌作用与EGFR结合，从而促进细胞增殖与生存。无论何种生长因子与其受体的结合，通常均需通过Raf/MEK/ERK 通路发挥作用(Gunaratnam L, et al. J Biol Chem. 2003，278 :44966-44974)。早在1971年，Judah Folkman即提出血管生成理论(Angiogenesis)来解释肿瘤的增长与转移(metastasis)。他们的实验显示血管内皮细胞生长因子抑制剂，内皮抑素(endostatin)与人血管抑素(angiostatin)可以抑制小鼠上肿瘤的增长。他认为肿瘤细胞在自身分裂繁殖到一定程度后(1-2立方毫米)，必须借助新生的肿瘤血管提供养分与氧气来帮助其进一步增长与扩散(Folkman J, Klagsbrun M. Science 1987, 235 (4787)442-7)。在血管形成过程中，癌细胞分泌出血管内皮细胞生长因子(VEGF)与细胞摸上的受体(VEGFR)结合，刺激血管内皮细胞的生长、分裂、繁殖；同时细胞释放出蛋白水解酶(proteolytic enzymes)和基质金属蛋白酶(MMP)降解周围基质，细胞得以前移、增长、形成管道化血管环和新基底膜，最终形成新生血管。文献进一步显示，多种不同的生长因子同时参与新生肿瘤血管的形成；除VEGF外,还有血小板衍生生长因子(Platelet-derivedgrowth factor, F1DGF)和成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor, FGF)等。癌细胞分泌的I3DGF和FGF等生长因子通过招募和刺激纤维细胞、平滑肌细胞、外膜细胞的生长形成新的癌细胞血管基质，帮助新生血管的形成。与正常血管不同，这种新生肿瘤血管往往结构不规整，血管基质不完善，渗透性高，所以肿瘤细胞得以渗透到血液中，扩散并附着在身体的其它部位上生长繁殖形成癌症转移(metastasis)。临床研究证明，抑制这一过程能有效地阻止肿瘤的增长和转移，延长患者寿命(Folkman J. Scientific American1996,275(3) :150-4)。已知参与癌细胞新生血管形成的生长因子受体有VEGFR-I (Flt-I)，VEGFR-2 (KDR,或Flk-I)，血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFR- a及PDGFR- ^，和成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1-4等；另一方面，结构相似的VEGFR-3(Flt-4)受体主要参与新生淋巴管的形成(Lymphangiogenesis),在癌症通过淋巴系统转移的过程中扮演重要的角色，这些受体都可以作为对抗实质肿瘤增长与转移的靶点(Steven A. Stacker.Lymphangiogenesis in Cancer Metastasis, Springer.2009pp. 27-)。综上所述，最近二十年来人们对癌症的发生、生长、存活及转移在分子层面上的认识取得了非凡的进步，更重要的是，多个临床研究实例都证明了用小分子或大分子药物抑制激酶或生长因子来治疗癌症的疗效；研究血管生成(Angiogenesis)的不懈努力也终于证明了抑制血管内皮细胞生长因子或者受体的临床疗效，从阻抗癌细胞周围血管形成的角度来延缓癌症的增长与扩散，延长患者寿命。 2001年5月，美国FDA批准了第一个酪氨酸激酶小分子抑制剂伊马替尼(Imatinib)为慢性粒细胞白血病(慢性骨髓血癌，CML)的治疗用药(Gambacorti-Passerini C. Lancet Oncology 2008,9(600) :600),伊马替尼首次证明了激酶抑制剂治疗癌症的可行性，同时伊马替尼显示了相对于化学疗法较低的药物毒性，提高了患者的生活品质。在分子层面，伊马替尼通过拮抗白血病癌细胞中过度表达的bcr-abl激酶，抑制细胞的生长和分裂；它同时也拮抗c-kit激酶的活性，并在临床上显示其对胃肠道间质细胞瘤的疗效，被批准为胃肠道间质细胞瘤的治疗用药。几年后，百时美-施贵宝和诺华又分别于2006年和2007年开发了另外两个慢性骨髓血癌治疗用药-达沙替尼(Dasatinib)和尼罗替尼(Nilotinib),而且两者对抗伊马替尼的病患也有良好的疗效。由英国阿斯利康公司研发的吉非替尼(Gefitinib)于2002年8月批准在日本上市，作为非小细胞肺癌一线治疗药物吉非替尼尤其对亚洲吸烟男性非小细胞肺癌患者非常有效。2004年，基因泰克和OSI制药联合开发了厄洛替尼(erlotinib)，它的适用范围更加广泛，在全球七、八十个国家中被用作非小细胞肺癌一线治疗、维持治疗和序贯治疗的药物。吉非替尼和厄洛替尼均为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，拮抗细胞表面跨膜上EGFR受体与表皮生长因子(EGF)的结合而抑制EGFR转导的Raf/MEK/ERK等信号通道(RaymondE, Faivre S, Armand J. Drugs 2000,60Suppl I :15-23 ；discussion 41-2) 同样的原理，厄洛替尼也能有效地抑制胰腺肿瘤细胞的生长，成为FDA批准的第一个治疗胰腺癌的靶向药物。2006年,辉瑞与Sugene共同开发了舒尼替尼(Sunitinib)。作为治疗肾癌(RCC)的酪氨酸激酶小分子抑制剂，舒尼替尼通过拮抗血管内皮细胞生长因子受体(VGEFR)，抑制癌细胞新生血管的形成来延缓癌细胞的生长与转移。舒尼替尼同时也能抑制c-kit激酶的活性，被批准为抗伊马替尼胃肠道间质细胞瘤患者的治疗用药。由拜耳研发的索拉非尼(Sorafenib)通过同时拮抗RAF激酶、血管内皮细胞生长因子受体(VGEFR)及血小板衍生生长因子受体(H)GFR-P )等多重途径对抗癌症的生长与转移，被FDA批准为晚期肾癌及转移性肝癌的治疗药物。索拉非尼对转移性肝癌的疗效是肝癌治疗领域的重大突破，肝癌是公认最难治疗，转移性最强的癌症之一(Escudier B，etal. (January 2007). N. Engl. J. Med. 356(2) :125-34 ;Keating GM,Santoro A. Drugs 2009，69(2) :223-240)。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K/AKT信号通道中一个多功能丝/苏氨酸激酶，与癌细胞的生长、分裂、存活及转移都有直接的关联(Rubio-Viqueira，B，HidalgoM. Curr Opin. Investig. Drugs2006. 7 :501-512)。mTOR 激酶在肾癌转移中的作用尤其明显，失控的mTOR引起细胞内HIF-Ia浓度的提高，HIF-I a再诱发VGEF的合成，促进癌细胞血管形成；另一方面，许多肾癌细胞由于VHL肿瘤抑制基因的突变或失去引起HIF-I a分解的减少也提高 HIF-1 a 的浓度(Thomas GV. et al. Nature Medicine 2006,12:122-127)。第一个临床用mTOR抑制剂为美国惠氏制药研发的雷帕霉素衍生物西罗莫司(Temsirolimus)，2007年被FDA批准为肾癌的治疗用药。拉帕替尼(Lapatinib)是小分子酪氨酸激酶双重抑制剂,它能同时抑制表皮生长因子受体(EGFR)和ErbB2 (HER-2/neu)受体，大约有30 %左右的乳腺癌病患由于HER-2/neu原癌基因而产生过量的HER-2/neu受体。2007年，拉帕替尼被FDA批准为乳腺癌组合疗法用药，2010年又被批准为ER+/EGFR+/HER2+三重阳性乳腺癌患者的一线用药(Wood ER et al. Cancer research 2004,64 (18) :6652-9)。由于激酶的高度同源性及多样性，目前研发的小分子抗癌药物大多为多重激酶抑制剂，幸运的是与以前担心的不同，较低的激酶选择性并没有影响药物的疗效；相反，优选的多重激酶抑制剂可能更利于对抗成因复杂，形式多样的癌症，并可一药多用。与小分子激酶抑制剂多重性不同的是，大分子单克隆抗体通常是只针对细胞信号通道中单一靶点的特异抑制剂，多个临床实例也已证明了特异性单克隆抗体治疗癌症的疗效。1998年，曲妥珠单抗(Trastuzumab)获得美国FDA批准为乳腺癌治疗用药，适用于过量表达 HER-2/neu 的乳腺癌病患(Hudis, CA. N Engl J Med. 2007，357 (I) :39-51)。2004 年，FDA批准了贝伐单抗(Bevacizumab)与标准化疗药物结合治疗转移性大肠癌(mCRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。贝伐单抗特异性地结合血管内皮细胞生长因子(VGEF)，抑制癌新生血管的形成，并能促进化疗药物对癌症组织的渗透(Los M et al. The Oncologist 2007,12(4) :443-50)。继后，帕尼单抗(Panitumumab)和西妥昔单抗(cetuximab)也被批准为转移性大肠癌用药。与贝伐单抗不同，帕尼单抗和西妥昔单抗通过与表皮生长因子受体(EGFR)的结合来抑制癌细胞生长分裂的信号通道。西妥昔单抗(IgGl)与帕尼单抗(IgG2)分属于免疫球蛋白的不同亚型，它们在抗癌机理上存在细微的差别，除对大肠癌的疗效外，施贵宝公司生产的西妥昔单抗也可治疗头颈癌。上述临床实例全面证明了用激酶抑制剂拮抗癌细胞失控的信号通道，治疗不同癌症的可行性。然而，癌症是最复杂的疾病之一，身体各个器官都可能通过各种机理形成结构组织各异的癌症，很多癌症是由多个基因的同时突变造成，而且同类癌症也可由不同的癌变原因形成等。癌症成因机理的多元性，形式结构的多样性使它的治疗一直以来充满着各种挑战，癌症专家不得不普遍利用多种药物的不同组合来对抗肿瘤顽疾；另一方面，癌症也会对现有药物产生抗药性，所以有必要不断地开发结构新颖、功能各异、药效更好的新型靶向药物，根据信号通路和肿瘤遗传学信息进行药物的优选组合，提高癌症治疗的疗效。血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成过程中最重要的细胞生长因子，肿瘤血管对VEGF高度敏感，在很多肿瘤细胞中VEGF mRNA浓度显著地高于正常细胞，这些肿瘤包括肺癌(Mattern et al. Br. J Cancer 1996, 73,93,1),甲状腺癌(Viglietto etal. Oncogene 1995,11,1569),乳腺癌(Brown et al. Human Pathol. 1995，26，86)，胃腸癌(Brown et al. Cancer Res. 1993,53,4727 ；Suzuki et al.Cancer Res. 1996,56,3004),肾癌和膀胱癌(Brown et al. Am. JPalhol. 1993,143L 1255),卵巢癌(Olson et al. CancerRes. 1994，54，1255)，宫颈癌(Guidi et al. J Nat，I Cancer30 Inst. 1995，87，12137)、以及血管肉瘤(Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995,73,859)和多种卢页内肿瘤(Plate etal. Nature 1992,359,845 ;Phillips et al. Int. J Oncol. 1993,2,913 ；Berkman et al.JClin. Invest. ,1993,91 ;153)。所以继贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼作为血管形成抑制剂成功地应用于临床以来，研发新型血管形成抑制剂(如VEGFR-2及TOGFR-P抑制剂等)作为广谱抗癌药物已成为十分热门的领域，并已取得了新的、前景看好的临床试验结果。W0-2004007458公开了一组2-烷胺烟酰胺衍生物作为VEGFR、PDGFR and Kit抑制齐U，在临床三期试验中用于非鳞状非小细胞肺癌的治疗，其它适应症包括实质癌，胃腸癌，结肠直肠癌，内分泌癌，乳腺癌及肺癌。W0-2004113304公开了一组吲唑、苯并异唑及苯并噻唑衍生物作为CSFR-I、 PDGFR、Flt3、Kit、VEGFR-I、VEGFR-2、VEGFR-3抑制剂，在临床三期试验中用于治疗肝癌，二期临床用于非小细胞肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，其它适应症还包括肾癌，急性髓样白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。W0-2000043366公开了一组喹啉-脲衍生物作为Kit、PDGFR科受体、VEGFR-UVEGFR-2、VEGFR-3抑制剂，在临床三期试验中用于治疗肾癌，其它临床实验包括乳腺癌，结肠直肠癌，胃腸癌，非小细胞肺癌和肝癌等。 W0-200102369 公开了一组吲唑衍生物作为 CSFR-I、PDGF, VEGF-I、VEGF-2 及VEGF-3抑制剂，在临床三期试验中用于治疗肾癌，二期临床实验包括間皮癌，血管肉瘤，肾上腺皮质腺癌和肝癌等。W0-200232872 公开了一组新型喹啉-脲衍生物作为 VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR 1-4及RET抑制剂，在临床三期试验中用于甲状腺癌的治疗，二期临床实验包括肝癌，子宫内膜癌，黑素瘤，肾癌及神经胶质瘤。W0-2003082272公开了一组芳胺苯并咪唑类化合物作为Raf，VEGFR-2，PDGFR-3及Kit抑制剂用于治疗黑素瘤。中国专利CN101475513A，CN101260106A 和 CN101735215A 也公开了三种 raf 激酶
抑制剂双芳基脲类化合物在治疗癌症上的用途。
发明内容
本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及治疗患者的方法，该方法包括向患者施用抑制VEGFR-2激酶有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明涉及一种VEGFR-2激酶抑制剂的N-取代苯基_N’ -取代杂环脲类化合物，其为通式(I)所描述的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于卤素选自氟、氯、溴或碘。
3.下述化合物或其药学上可接受的盐 N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-)氧)嘧啶_2_)脲； N- (4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ - ((6- (2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-)氧)嘧啶_4_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((2-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-)氧)嘧啶_5_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((5-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-)氧)吡嗪_2_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((5-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-)氧)噻吩_2_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-((3-溴-5-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-)氧)噻吩-2-)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((3-氰基-5-(2-甲基氨基甲酰基吡啶_4_)氧)噻吩-2_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((5-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-)氧)噻唑_2_)脲。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，它是式(I)化合物药学上可接受的盐，选自 a)有机酸和无机酸的碱式盐，所述有机酸和无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸，磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、I-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸，三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸，苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；和 b)含阳离子的有机和无机碱的酸式盐，所述阳离子选自碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵离子、脂族取代的铵离子或芳族取代的铵离子。
5.用于治疗癌症的药物组合物，包含权利要求1-3任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和生理上合适的载体。
6.权利要求1-3任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造抑制VEGFR-2激酶介导的癌性细胞生长的药物的用途。
7.权利要求1-3任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症疾病药物上的用途。
8.权利要求7所述的用途，其中所述的癌症是实质癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、白血病、腺癌、黑素瘤、胃腸癌，结肠直肠癌、内分泌癌、肾癌、急性髓样白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、間皮癌、血管肉瘤、肾上腺皮质腺癌、子宫内膜癌及神经胶质瘤。
9.权利要求8所述的用途，其中所述癌症是肾癌、肝癌、肺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃肠癌、乳腺癌、胃肠癌及血管肉瘤。
全文摘要
本发明涉及N-取代苯基-N’-取代杂环脲类化合物及其作为抗癌药物的应用，特别是公开了一种用作VEGFR-2激酶抑制剂的式(I)N-取代苯基-N’-取代杂环脲类化合物，以及它们用于制备治疗VEGFR-2所介导疾病的药物中的用途。R1、R2和R3选自卤素、氰基、羟基、取代或未取代的C1-C6直链、C1-C6支链烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、一个或多个选自N、S、O原子的C6-C10杂芳基或C6-C10杂环基，取代基选自氨基、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、巯基、C1-C6烷硫基、卤素-C1-C6烷硫基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基或氨基甲酰基。A环为取代或非取代的嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，取代基选自卤素、氰基或羟基。
文档编号A61K31/497GK102775385SQ201110119500
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者宋述强, 张世喜, 谭玉婷 申请人:湖南有色凯铂生物药业有限公司