专利名称：喜树碱衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及新的喜树碱衍生物、其制备方法和用途。
背景技术：
喜树碱(Camptothecin，CPT)是从我国特有植物喜树中提取得到的生物碱。在早期的体外活性筛选中，喜树碱表现出较强的抗肿瘤活性，对多种实体肿瘤和白血病具有明显的抑制作用，但喜树碱水溶性差、毒性强，因此限制了它在肿瘤治疗上的应用。1985年Hsiang Y.H.等发现喜树碱是通过抑制拓扑异构酶I发挥细胞毒活性，又重新引起了人们的关注。许多研究者开始投入于喜树碱化学结构的修饰与改良，致カ于改善其在人体内的吸收状况和增强治疗效果。目前为止，美国食品药品管理局已批准Topotecan和 Irinotecan两种喜树碱衍生物上市用于治疗复发性卵巣癌、直肠/结肠癌。另有多种衍生物如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、CKD-602、DX_9815f、GI-147211正在进行不同阶段的临床研究。喜树碱E环结构中闭合的a-羟基内酯环是其保持抗肿瘤活性的必需结构，但此a -羟基内酯环在人体内易水解开环形成羧酸盐结构，这种开环形式易与人血清蛋白结合而使其丧失抗肿瘤活性。更为严重的是，开环形式的钠盐经肾脏代谢后对泌尿系统和消化系统有极大的毒副作用。喜树碱衍生物的制备方法研究较多，以下给出部分文献作为參考。美国专利104894，1990-3-1 号PCT 专利申请 2OOlOO9I39, 2001-2-8 号PCT 专利申请 9602546，1996-7-12 号J Biol Chem,1985,260,14873-14878J Med Chem,1991，34(I)，98-107J Med Chem,1998，41(I)，31-37Bioorg Med Chem Lett,2002，12(9)，1241-1244Bioorg Med Chem Lett, 2003，13(21)，3739-3741Bioorg Med Chem，2004，12(15)，4003-4008Bioorg Med Chem,2004，12(13)，3657-3662Chem Pharm Bull,1991,39,3183-3188Cancer Res,1993,53,1577-1582Cancer Res,1995,55,753-760N Y Acada Sci，1996，803，231-246Arch Pharm Res,1998,21, 581-590J Med Chem, 1995,38(3) ,395-401
发明内容
本发明的ー个目的是提供高效低毒的稳定E环a-羟基内酯结构的新的喜树喊-20-0-酯化衍生物。本发明的另ー个目的是提供该类喜树碱衍生物的制备方法。本发明的再ー个目的是提供该类喜树碱衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应用。为了实现上述目的，本发明提供的是具有通式⑴的喜树碱衍生物。
权利要求
1.具有通式(I)的喜树碱衍生物
2.按照权利要求I所述的喜树碱衍生物，其特征在于R选自
3.按照权利要求I或2所述的喜树碱衍生物，其特征在于R选自
4.按照权利要求I或2所述的喜树碱衍生物，其特征在于R是
5.按照权利要求I或2所述的喜树碱衍生物，其特征在于R选自
6.制备权利要求1-5所述的喜树碱衍生物的方法，包括如下步骤 (I)在干燥的有机溶剂中，喜树碱与叔丁氧羰基甘氨酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酷化反应，得到具有式(2)结构的中间体II ；
7.按照权利要求6所述的喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是ニ甲基亚砜和N，N- ニ甲基甲酰胺；所述的偶联剂是N，N- ニ环己基碳ニ亚胺(DCC)、N，N-羰基ニ咪唑(⑶I)和1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亚胺盐酸盐(EDC.HC1);所述的催化剂是吡啶和4- ニ甲氨基吡啶(DMAP)。
8.—种药物组合物，含有权利要求1-5所述的任一化合物，以及药效学上可接受的载体。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸齐U、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
10.权利要求1-5所述的任一化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明提供式(1)所示的喜树碱衍生物，式中，R选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、芳基取代C1-C6烷基、磷酸基取代C1-C6基、氨基取代C1-C6烷基、羧基取代C1-C6烷基、羟基取代C1-C6烷基、酰胺基取代C1-C6烷基。本发明还提供了该类衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的用途。
文档编号A61P35/00GK102649810SQ20111012957
公开日2012年8月29日 申请日期2011年5月19日 优先权日2011年5月19日
发明者丁为民, 于涛, 井立佳, 国静, 庞秋颖, 王洋, 阎秀峰 申请人:东北林业大学