专利名称：阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种阿齐沙坦固体分散体、其制备方法以及包含它的药物组合物，及其在制备抗高血压药物中的用途。。
背景技术：
药物产品需要具有有效性和安全性。为了确保药物产品的有效性和安全性，不仅药效成分本身的有效性和安全性，而且来自制备药剂方面的性质，比如药效成分在制剂中的稳定性、药物从制剂中的溶出特性等都是非常重要的。例如，即使制剂在刚制备后满足一定水平的质量，如果在制剂中的药效成分随时间分解，那么根据药物产品的有效性和安全性该制剂是有问题的。对于药物从制剂中的溶出特性，当药物从制剂中溶出太慢时，该药物 在血液中可能不能达到有效浓度且可能不能实现所期望的效果。阿齐沙坦(英文名称Azilsartan)是一种正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌ATl受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。CN 101528262A提供了一种旨在提高药物溶出速度的固体药物组合物，但该固体组合物的溶出速度仍不甚理想，其溶解度具有特殊的PH依赖性，在不同的pH介质中变化较大。这对药物有效成分在体内的吸收和生物利用度有着不良的影响。
发明内容
本发明旨在提供一种具有更好阿齐沙坦溶解度和溶出度，可压性、流动性好的固体分散体，减弱其溶解度的PH依赖性。本发明旨在提供一种阿齐沙坦的固体分散体，其中含有作为活性成分的阿齐沙坦与载体材料。所述载体材料选自聚维酮、波洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯等。优选聚维酮和羟丙基纤维素，更优选聚维酮。所述聚维酮选自聚维酮K-17、聚维酮K-25、聚维酮K-30、聚维酮K-90 ;羟丙基纤维素选自例如商品名为Klucel LF、Klucel JF、Klucel _EF、Klucel -EXF 等。本发明中活性成分阿齐沙坦与载体材料的质量配比范围为I : 0.5-1 20，优选为 I : 0.75-1 15，更优选为 I : 1-1 10，最优选为 I : 2-1 5。本发明的另一目的在于提供一种制备上述阿齐沙坦固体分散体的方法，包括溶剂法、熔融法和研磨法，优选为溶剂法。其中溶剂法包括以下步骤I.将活性成分和载体材料溶于有机溶剂中；2.将有机溶剂除去。其中，在步骤I中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷的一种或几种，优选甲醇。作为活性成分的阿齐沙坦和载体的重量和与有机溶剂的质量比为1:5-1: 50，优选为 I : 10-1 30。在步骤2中除去有机溶剂的方法选自减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干，优选减压干燥或喷雾干燥。本发明的另一目的在于提供一种包括所述阿齐沙坦固体分散体和药学上可接受、适宜的药用辅料的药物组合物。所述药物组合物可以制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂，优选为片剂本发明的另一目的还在于提供所述阿齐沙坦固体分散体及含有该固体分散体的药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。通过本发明制备的阿齐沙坦固体分散体与现有技术相比具有以下优点 I.本发明显著提高了阿齐沙坦的溶解度，减弱了阿齐沙坦溶解度的pH依赖性。2.本发明制备的阿齐沙坦固体分散体使阿齐沙坦在不同pH介质中均有理想的溶出。其在pH4. 5醋酸盐缓冲介质中的溶出明显高于现有技术(CN 101528262A)。3. X-射线衍射的结果说明阿齐沙坦与载体形成固体分散体后，阿齐沙坦的结晶衍射峰消失，固体分散体以无定形或分子状态存在。4.制得的阿齐沙坦固体分散体粉末可压性、流动性好。
图I是本发明实施例16和专利CN 101528262A实施例2在pH 6. 8中的溶出比较。图2是本发明实施例16和专利CN 101528262A实施例2在pH 4. 5中的溶出比较。图3是阿齐沙坦原料药的X-射线衍射图。图4是阿齐沙坦-PVP固体分散体的X-射线衍射图。图5是PVP载体的X-射线衍射图。
具体实施例方式本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并非要用其以任何方式来对发明进行限制。其中实施例1-11为固体分散体的制备；实施例12-17为固体分散体药物组合物的制备。实施例I称取5g的阿齐沙坦与IOg的聚维酮PVP-K30，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体。实施例2称取5g的阿齐沙坦与15g的聚维酮PVP-K30，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体。实施例3称取5g的阿齐沙坦与17. 5g的聚维酮PVP-K30，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体。实施例4称取5g的阿齐沙坦与20g的聚维酮PVP-K30，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体。实施例5称取5g的阿齐沙坦与25g的聚维酮PVP-K30，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体。实施例6
称取5g的阿齐沙坦与15g的PVP-K25，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体。实施例7称取5g的阿齐沙坦与15g的PVP-K90，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体。实施例8称取5g的阿齐沙坦与15g的HPC-EF，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体。实施例9称取5g的阿齐沙坦与25g的波洛沙姆188，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体实施例10称取5g的阿齐沙坦与25g的聚乙二醇PEG4000，加入400mL甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40°C，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体。实施例11称取5g的阿齐沙坦与20g的聚维酮PVP-K30，加入400mL甲醇搅拌至溶解。将该溶液进行喷雾干燥。喷雾干燥其的入口和出口温度分别维持在90°C和50°C，收集样品即得阿齐沙坦固体分散体。实施例12
阿齐沙坦-聚维酮PVP-K30固体分散体(I: 3.5)2.88 g 甘露醇 200SD0.91 g 微晶纤维素PH1020.91 g
交联竣甲基纤维素钠0.25 g
硬脂酸镁0.05 g制备方法称处方量的固体分散体与除硬脂酸镁外的辅料。混合均匀后，过30目筛，再次混合后加入处方量硬脂酸镁。混合均匀后采用8. 5mm冲模，以重量250mg，压力7 9kg，将混合物压片。实施例13
阿齐沙坦-羟丙基纤维素HPC-EF固体分散体2.56 g (I 3) 甘露醇 200SD1-07 g 微晶纤维素PH1021.07 g 交联 PVP0.25 g 硬脂酸镁0.05 g制备方法称处方量的固体分散体与除硬脂酸镁外的辅料。混合均匀后，过30目筛，再次混合后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀后采用8. 5mm冲模，以重量250mg，压力7 9kg，将混合物压片。 实施例14
阿齐沙坦-聚维酮PVP-K30固体分散体(I:8.0 g4)甘露醇 200SD1-875 g微晶纤维素PH1021-875 g交联 PVP0.625 g硬脂酸镁0.125 g制备方法称处方量的固体分散体与除硬脂酸镁外的辅料。混合均匀后，过30目筛，再次混合后加入处方量硬脂酸镁(用前过60目筛)。混合均匀后采用8. 5mm冲模，以重量250mg，压力7 9kg，将混合物压片。实施例15
阿齐沙坦-聚维酮PVP-K30固体分散体(I:8.0 g4)甘露醇 200SD1-875 g微晶纤维素PH1021-875 g交联 PVP0.625 g硬脂酸镁0.125 g制备方法称处方量的固体分散体与除硬脂酸镁外的辅料。混合均匀后，过30目筛，再次混合后加入处方量硬脂酸镁。混合均匀后采用10. 5mm冲模，以重量500mg，压力7 9kg，将混合物压片。实施例16
阿齐沙坦-聚维酮PVP-K30固体分散体(I:3.2 g
4)
甘露醇 200SD1-69 g 微晶纤维素PH1021.69 g 交联 PVP0.35 g 硬脂酸镁0.07 g制备方法称处方量的固体分散体与除硬脂酸镁外的辅料。混合均匀后，过30目筛，再次混合后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀后采用9. 5mm冲模，以重量350mg，压力7 9kg，将混合物压片。 实施例17
阿齐沙坦-聚维酮PVP-K30固体分散体(I:8.0 g
4)
甘露醇2.500 g
羟丙基纤维素HPC-SSL1 000 g
微晶纤维素PHlOl0.250 g 交联 PVP0.625 g 硬脂酸镁0.125 g制备方法I :按以上配方，将前四种固体粉末混匀过30目筛。用5%的羟丙基纤维素水溶液作为粘合剂制粒。湿颗粒过20目筛后，放置于40°C烘箱中烘干。烘干后取出颗粒，过20目筛。然后加入处方量交联PVP和硬脂酸镁，混合均匀。采用8. 5mm冲模，以重量250mg，压力7 9kg，将混合物压片。制备方法2 :将上述处方中的阿齐沙坦-聚维酮PVP-K30固体分散体、甘露醇、微晶纤维素，混合均匀后过30目筛，进行干法制粒。再加入处方量交联PVP和硬脂酸镁，混合均匀后，采用8. 5mm冲模，以重量250mg，压力7 9kg，将混合物压片。测试例I :溶出度试验分别对本发明实施例16和专利CN 101528262A实施例2进行不同溶出介质的溶出度比较。图I是本发明实施例16和专利CN 101528262A实施例2在pH6. 8中的溶出。图2.是本发明实施例16和专利CN 101528262A实施例2在pH4. 5中的溶出。由图可见，本发明实施例16和专利CN 101528262A实施例2在pH 6. 8中均有理想的溶出。但是在PH4. 5中专利CN 101528262A实施例2仅溶出了 10%左右，而本发明仍然保持理想的溶出。由于阿齐沙坦在pH 6. 8中具有较高的溶解度(893. 6 u g/mL)，而在pH4. 5中的溶解度很低(49. 45 u g/mL)。这导致了 CN 101528262A实施例2在不同介质中溶出度的差别。而本发明将阿齐沙坦与载体结合形成固体分散体，从而减弱了阿齐沙坦溶解度的PH依赖性，使阿齐沙坦在不同介质中均保持良好的溶出。这对促进阿齐沙坦在体内的吸收和提高阿齐沙坦的生物利用度有着重要的意义。测试例2 :粉末X-射线衍射试验(PXRD)图3是阿齐沙坦原料药的X-射线衍射图。图4是阿齐沙坦-PVP固体分散体的X-射线衍射图。图5 是PVP载体X-射线衍射图。 由图可见，阿齐沙坦与载体形成了固体分散体后，阿齐沙坦的结晶衍射峰消失，固体分散体以无定形或分子状态存在。
权利要求
1.一种阿齐沙坦的固体分散体，含有作为活性成分的阿齐沙坦与载体材料。
2.如权利要求I所述的固体分散体，其特征在于，所述载体材料选自聚维酮、波洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯中的一种或几种。
3.如权利要求I所述的固体分散体，其特征在于，所述载体材料选自聚维酮K-17、聚维酮K-25、聚维酮K-30、聚维酮K-90、波洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、Klucel LF.Klucel JF、Klucel EF、Klucel EXF、PE0-N80 中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的固体分散体，其特征在于，所述载体材料选自聚维酮K-17、聚维酮K-25、聚维酮K30、聚维酮K-90的一种或几种。
5.如权利要求4所述的固体分散体，其特征在于，所述载体材料为聚维酮K-30。
6.如权利要求1-5任意一项所述的固体分散体，其特征在于，所述阿齐沙坦与载体材料的质量配比范围为I : 0.5-1 20，优选为I : 0.75-1 15，更优选为I : 1-1 10，最优选为I : 2-1 : 5。
7.一种制备如权利1-6任一所述的阿齐沙坦固体分散体的方法,该方法选自溶剂法、熔融法、研磨法，优选溶剂法。
8.如权利要求7所述的阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 (1)将阿齐沙坦和载体溶于溶剂中，搅拌均匀至阿齐沙坦与载体全部溶解； (2)除去溶剂并干燥、粉碎得到固体分散体。
9.如权利要求8所述的阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷的一种或几种，优选甲醇。
10.如权利要求8-9任一所述的阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其特征在于，阿齐沙坦与载体的重量和与溶剂的重量比为I : 5-1 50，优选为I : 10-1 30。
11.如权利要求8-10任一所述的阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其特征在于，除去溶剂的方法选自减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干的一种或几种，优选为减压干燥或喷雾干燥。
12.—种药物组合物，它包括权利1-6任一所述的阿齐沙坦固体分散体和药学上可接受、适宜的药用辅料。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，该组合物可以制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂，优选为片剂。
14.如权利要求1-6任意一项所述的固体分散体或权利要求12-13任意一项所述的药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及阿齐沙坦固体分散体、制备方法及其药物组合物。采用阿齐沙坦与其药学上可接受的载体材料制成固体分散体系统。克服了阿齐沙坦水溶性差的难题，减弱了阿齐沙坦溶解度的pH依赖性。使阿齐沙坦在不同pH介质中均达到理想的溶出效果。
文档编号A61K9/48GK102793680SQ20111013446
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月23日 优先权日2011年5月23日
发明者徐坚, 师帅, 郭晓峰, 杨闯, 石晓磊 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司