专利名称：一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明提供了包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，特别是一种抗血栓用阿司匹林奥美拉唑复方制剂，属于医药生物技术领域。
背景技术：
阿司匹林于1853年被首次合成，1899年3月6日被介绍到临床，其应用广泛，是医药史上的三大经典药物之一。同时阿司匹林是临床上应用最早的抗血小板聚集药物。其抗栓作用主要基于对血小板环氧化酶的不可逆性抑制，使血小板内花生四烯酸无法转化为前列腺素内过氧化物，进而抑制血小板的血栓素A2生成，最终抑制血小板聚集，从而达到抗栓的目的。但阿司匹林在预防治疗血栓性疾病过程中经常产生以下副作用，如恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应，长期服用会导致胃、十二指肠黏膜的损害。质子泵又称胃酸泵，其实质为H+-K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+-K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。其中奥美拉唑，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂。因阿司匹林长期使用会诱发胃溃疡等胃肠道疾病，而奥美拉唑能有效预防和减少阿司匹林引起的胃肠道疾病，所以临床上在服用阿司匹林后常加服奥美拉唑。市场上有阿司匹林片、阿司匹林胶囊和阿司匹林肠溶片；奥美拉唑有肠溶片、胶囊剂和注射剂；阿司匹林与其它药物联用的制剂有单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释片、硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片、阿司匹林维生素C泡腾片、阿司匹林磷酸川芎嗪缓释片、复方阿司匹林/双嘧达莫缓释片、阿司匹林铝碳酸镁片、阿司匹林可待因片等。在预防治疗血栓性疾病阿司匹林奥美拉唑协同作用时，临床常用的为阿司匹林肠溶片和奥美拉唑肠溶片。以色列的Assaf-Harofeh医疗中心2007 2010年做过阿司匹林肠溶片和奥美拉唑肠溶片联合用药的I期临床试验，临床批件编号NCT01061034，给药途径为口服，试验证明两药联用的安全性较好，两者联用与单用阿司匹林药效相当且胃溃疡发生率减少。虽然美国POZEN公司有阿司匹林奥美拉唑复方制剂正在III期临床中，但是目前还没有阿司匹林奥美拉唑的复方制剂上市，也没有两者联用的相关专利。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种新的阿司匹林复方制剂包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，该制剂具有良好的抗血栓效能，同时能显著地减少和降低阿司匹林对消化道的毒副作用。本发明是通过以下技术方案实现的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，包括活性成分阿司匹林和质子泵抑制剂奥美拉唑，以及药学上可接受的辅料；复方制剂中，含阿司匹林50 400mg，奥美拉唑 20 40mg。所述质子泵抑制剂还可以是兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、右兰索拉唑或替那拉唑。所述复方制剂的剂型可以为双层片、颗粒剂、胶囊，优选肠溶微丸胶囊。所述肠溶微丸胶囊由空心胶囊、阿司匹林微丸和奥美拉唑微丸组成；当胶囊的胶囊壳为肠溶空心胶囊时，其中微丸的组成成分如下(1)阿司匹微丸各组分按质量百分比
阿司匹林40% 80%
稳定剂4% 8%
填充剂10% 40%
崩解剂2% 5%
普通包衣材料2% 4%
粘合剂余量；(2)奥美拉唑微丸各组分按质量百分比奥美拉唑40% 80%空白丸芯15% 55%普通包衣层材料2% 5%;当胶囊的胶囊壳为胃溶空心胶囊时，其中微丸的组成成分如下(1)阿司匹林微丸各组分按质量百分比
阿司匹林稳定剂躺齐 U
崩解剂
隔离层包衣材料肠溶层包衣材料增塑剂(2)奥美拉唑微丸各组分按质量百分比
奥美拉唑空白丸芯隔离层包衣材料肠溶层包衣材料增塑剂
40% 80% 2% 6% 7% 30% 2% 4% 2% 4% 5% 10% 2% 6%;
40% 80% 10% 40% 2% 4% 5% 10%
2% 6% ο
所述填充剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种以上的组合。所述崩解剂选自L-HPC、CMS-Na、PVPP、CCNa中的一种或两种以上的组合。所述粘合剂选自蒸馏水、乙醇-水溶液、淀粉浆、HPMC或PVP等纤维素衍生物溶液。所述稳定剂选自酒石酸或枸橼酸。所述增塑剂选自甘油、蓖麻油、液体石蜡、丙二醇、聚乙二醇类、甘油单醋酸酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯中的一种或两种以上的混合物。所述普通包衣材料和隔离层包衣材料选自HPMC的乙醇溶液、10%邻苯二甲酸醋酸纤维素乙醇溶液、10 %的玉米朊乙醇溶液、15 20 %的虫胶乙醇溶液或10 15 %的明胶浆。所述肠溶层包衣材料选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、纤维素及其衍生物中的一种或几种的混合物。所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂的制备方法，其特征在于 制备过程分为制备微丸和灌制胶囊两步，具体如下1)当胶囊的胶囊壳为肠溶空心胶囊时，其制备过程如下(1)将阿司匹林、填充剂、崩解剂、稳定剂连同粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成丸芯；(2)采用普通包衣材料利用流化床包衣机对丸芯进行包衣；(3)制备空白丸芯；(4)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上奥美拉唑药物层；(5)采用普通包衣材料利用流化床包衣机在奥美拉唑药物层外再包衣；(6)将包衣后的阿司匹林微丸和奥美拉唑微丸按照处方量灌装到肠溶胶囊中，即制备成阿司匹林奥美拉唑复方肠溶微丸胶囊；2)当胶囊壳为胃溶空心胶囊时，其制备过程如下(1)将阿司匹林、填充剂、崩解剂、稳定剂连同粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成丸芯；(2)采用隔离层包衣材料利用流化床包衣机对丸芯进行包衣；(3)采用肠溶材料及增塑剂制成的包衣液对(2)中包衣后的微丸进行包衣；(4)制备空白丸芯；(5)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上奥美拉唑药物层；(6)采用隔离层包衣材料利用流化床包衣机在奥美拉唑药物层外再包衣；(7)采用肠溶材料及增塑剂制成的包衣液对(6)中包衣后的微丸进行包衣；(8)将制备好的阿司匹林肠溶微丸和奥美拉唑肠溶微丸按照处方量灌装到胃溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林奥美拉唑肠溶微丸胶囊。所述复方制剂可以用于预防或治疗因血小板凝集诱导的病症，所述病症主要包括血栓性疾病及由其诱导的心血管疾病。本发明的复方制剂以阿司匹林、质子泵抑制剂为活性成分，主要是肠溶微丸灌制的胶囊，其中阿司匹林发挥抗血栓活性的功能，质子泵抑制剂预防和治疗阿司匹林可能引起的胃肠道毒副作用。
本发明的复方制剂的制备方法中，阿司匹林微丸可采用挤出滚圆法和离心造丸法，质子泵抑制剂微丸采用溶液上药法。本发明的创新点是将阿司匹林和质子泵抑制剂联合制备成药用制剂，患者在使用本制剂的时候不仅能够使用阿司匹林治疗血栓性疾病，同时还能预防和治疗阿司匹林引起的胃肠道毒副作用。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于以下实施例。实施例1含有阿司匹林325mg和奥美拉唑40mg的肠溶微丸胶囊处方分
胃溶空心胶囊95mg
阿司匹林325mg
微晶纤维素80mg
CMS-Na15mg
酒石酸30mg
水适量
2%HPMC 水溶液0.7ml
Eudragh L30D-5567.5mg
PEG600013.5mg
80%的乙醇溶液0.75ml
微晶纤维素58mg
CMS-Na17mg
水适量 10%奥美拉唑的80%乙醇溶液 0.4ml
2%HPMC 水溶液0.18ml
Eudragh L30D-5567.5mg
PEG600013.5mg
80%的乙醇溶液0.75ml
阿司匹林奥美拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法(1)将粉碎过100目筛后的阿司匹林、微晶纤维素、CMS-Na、酒石酸混合均勻后，以水为粘合剂利用挤出-滚圆机或离心造粒机制备成含药丸芯。(2)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机对丸芯进行包衣。(3)采用Eudragh L30D-55及PEG6000配制成的包衣液对O)中包衣后的微丸进行包衣。(4)将微晶纤维素、CMS-Na混合均勻后，以水为粘合剂制备空白丸芯。(5)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上10%奥美拉唑的 80%乙醇溶液作为药物层。(6)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机在奥美拉唑药物层外再包隔离层。(7)采用Eudragh L30D-55及PEG6000制成的包衣液对(6)中包衣后的微丸进行包衣。(8)将制备好的阿司匹林肠溶微丸和奥美拉唑肠溶微丸按照处方量灌装到胃溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林奥美拉唑肠溶微丸胶囊。实施例2含有阿司匹林IOOmg和奥美拉唑20mg的肠溶微丸胶囊处方
组成肠溶空心胶囊阿司匹林微晶纤维素 CMS-Na 酒石酸水
2%HPMC水溶液
处方量 95mg IOOmg 35mg 3mg 6mg 适量 0.23ml
微晶纤维素58mg
CMS-Na17mg 水适量 10%奥美拉唑的80%乙醇溶液 0.2ml
2%HPMC 水溶液0.14ml阿司匹林奥美拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法(1)将粉碎过80目筛后的阿司匹林、微晶纤维素、CMS-Na、酒石酸混合均勻后，以水为粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成含药丸芯。(2)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机对丸芯进行包衣。
(3)将微晶纤维素、CMS-Na混合均勻后，以水为粘合剂制备空白丸芯。(4)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上10%奥美拉唑的 80%乙醇溶液作为药物层。(5)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机在奥美拉唑药物层外再包衣。(6)将制备好的阿司匹林肠溶微丸和奥美拉唑肠溶微丸按照处方量灌装到肠溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林奥美拉唑肠溶微丸胶囊。实施例3含有阿司匹林325mg和奥美拉唑40mg的肠溶微丸胶囊处方
组分处方量
肠溶空心胶囊95mg
阿司匹林325mg
微晶纤维素80mg
CMS-Na15mg
酒石酸30mg
水适量
2%HPMC 水溶液0.7ml
微晶纤维素58mg
CMS-Na17mg
水适量
10%奥美拉唑的80%乙醇溶液0.4ml
2%HPMC 水溶液0.18ml阿司匹林奥美拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法(1)将粉碎过80目筛后的阿司匹林、微晶纤维素、CMS-Na、酒石酸混合均勻后，以水为粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成含药丸芯。(2)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机对丸芯进行包衣。(3)将微晶纤维素、CMS-Na混合均勻后，以水为粘合剂制备空白丸芯。(4)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上10%奥美拉唑的 80%乙醇溶液作为药物层。(5)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机在奥美拉唑药物层外再包衣。(6)将制备好的阿司匹林微丸和奥美拉唑微丸按照处方量灌装到肠溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林奥美拉唑肠溶微丸胶囊。实施例4预防或治疗血栓性疾病该制剂可用于预防或治疗血栓性疾病及由其引起的其它疾病，尤其适用于具有以下特点的血栓性疾病患者具有消化性溃疡病史或近年具有上消化道出血病史的患者；幽门螺杆菌阳性的慢性胃炎、憩室病患者；60岁以上老年患者；服用糖皮质激素超过5日的患者；需要双重应用抗血小板聚集药，如合用阿司匹林与氯吡格雷的患者。
权利要求
1.一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，其特征在于包括活性成分阿司匹林和质子泵抑制剂奥美拉唑，以及药学上可接受的辅料；复方制剂中，含阿司匹林50 400mg,奥美拉唑20 40mg。
2.根据权利要求1所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，其特征在于所述复方制剂的剂型为肠溶微丸胶囊，由空心胶囊、阿司匹林微丸和奥美拉唑微丸组成；当胶囊的胶囊壳为肠溶空心胶囊时，其中微丸的组成成分如下 (1)阿司匹微丸各组分按质量百分比阿司匹林40%- 80%稳定剂4% ,8%填充剂10%- 40%崩解剂2% ,5%普通包衣材料2%--4%粘合剂余量；(2)奥美拉唑微丸奥美拉唑40% 80%空白丸芯15% 55%普通包衣材料2% 5%;当胶囊的胶囊壳为胃溶空心胶囊时，其中微丸的组成成分如下(1)阿司匹林微丸(2)奥美拉唑微丸阿司匹林40%--80%稳定剂2% ,6%填充剂7% ,30%崩解剂2% ,4%隔离层包衣材料2%--4%肠溶层包衣材料5%--10%增塑剂2%- 6%;奥美拉唑40%- 80%空白丸芯10%- 40%隔离层包衣材料2%--4%肠溶层包衣材料5%--10%增塑剂2% 6% ο
3.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，其特征在于所述填充剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，其特征在于所述崩解剂选自L-HPC、CMS-Na、PVPP、CCNa中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，其特征在于所述粘合剂选自蒸馏水、乙醇-水溶液、淀粉浆、HPMC或PVP。
6.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，其特征在于所述稳定剂选自酒石酸或枸橼酸。
7.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，其特征在于所述增塑剂选自甘油、蓖麻油、液体石蜡、丙二醇、聚乙二醇、甘油单醋酸酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，其特征在于所述普通包衣材料和隔离层包衣材料选自HPMC的乙醇溶液、10%邻苯二甲酸醋酸纤维素乙醇溶液、10%的玉米朊乙醇溶液、15 20%的虫胶乙醇溶液或10 15%的明胶浆。
9.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，其特征在于所述肠溶层包衣材料选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物中的一种或几种的混合物。
10.权利要求1 9中任一项所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂的制备方法，其特征在于制备过程分为制备微丸和灌制胶囊两步，具体如下1)当胶囊的胶囊壳为肠溶空心胶囊时，其制备过程如下(1)将阿司匹林、填充剂、崩解剂、稳定剂连同粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成丸芯；(2)采用普通包衣材料利用流化床包衣机对丸芯进行包衣；(3)制备空白丸芯；(4)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上奥美拉唑药物层；(5)采用普通包衣材料利用流化床包衣机在奥美拉唑药物层外再包衣；(6)将包衣后的阿司匹林微丸和奥美拉唑微丸按照处方量灌装到肠溶胶囊中，即制备成阿司匹林奥美拉唑复方肠溶微丸胶囊；2)当胶囊壳为胃溶空心胶囊时，其制备过程如下(1)将阿司匹林、填充剂、崩解剂、稳定剂连同粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成丸芯；(2)采用隔离层包衣材料利用流化床包衣机对丸芯进行包衣；(3)采用肠溶材料及增塑剂制成的包衣液对O)中包衣后的微丸进行包衣；(4)制备空白丸芯；(5)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上奥美拉唑药物层；(6)采用隔离层包衣材料利用流化床包衣机在奥美拉唑药物层外再包衣；(7)采用肠溶材料及增塑剂制成的包衣液对(6)中包衣后的微丸进行包衣；(8)将制备好的阿司匹林肠溶微丸和奥美拉唑肠溶微丸按照处方量灌装到胃溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林奥美拉唑肠溶微丸胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，包括活性成分阿司匹林和质子泵抑制剂奥美拉唑，以及药学上可接受的辅料；复方制剂中，含阿司匹林50～400mg，奥美拉唑20～40mg。所述复方制剂的剂型可以为双层片、颗粒剂、胶囊，优选肠溶微丸胶囊。所述复方制剂可以用于预防或治疗因血小板凝集诱导的病症，所述病症主要包括血栓性疾病及由其诱导的心血管疾病。本发明将阿司匹林和质子泵抑制剂联合制备成药用制剂，患者在使用本制剂的时候不仅能够使用阿司匹林治疗血栓性疾病，同时还能预防和治疗阿司匹林引起的胃肠道毒副作用。
文档编号A61K31/4439GK102225202SQ20111016960
公开日2011年10月26日 申请日期2011年6月22日 优先权日2011年6月22日
发明者张志岳, 杨怀志, 黄桂华 申请人:山东大学