专利名称：胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的免疫调节剂，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为预防和治疗由T淋巴细胞介导的疾病的免疫调节药物的用途，属于医药技术领域。
背景技术：
机体的免疫反应是抗体排除外来物质如细菌，病毒和移植物等的重要防御机制，也是防止自身细胞变异而致病的重要自稳机制。通过影响机体免疫功能，达到预防和治疗疾病的手段称为免疫治疗或免疫疗法。
免疫调节是指在免疫反应中，各种免疫细胞及其亚群间，细胞与各种细胞因子间存在着的刺激与抑制，或正相与负相两方面作用构成的相互制约的调节网络，完成对抗原的识别与反应。免疫调节剂是指作用于免疫反应的不同环节，发挥其调节作用，使机体的免疫反应处于所需要的范围之内，达到预防或治疗疾病的目的。用药物促进低下的免疫功能恢复正常或防止免疫功能降低，达到防治目的，称免疫增强治疗。用药物抑制与免疫有关细胞的增殖和功能，减低机体免疫反应的疗法，称为免疫抑制治疗。所使用的药物分别称为免疫增强剂和免疫抑制剂，总称免疫调节剂。免疫抑制剂在临床上主要用于器官移植后的排斥反应以及自身免疫病。但是，目前临床使用的免疫抑制剂也有较多的不良反应。糖皮质激素的副作用为股骨头坏死、白内障、浮肿、妇女多毛症、高血糖、高血脂、高血压、伤口治愈不良、肌病、骨质疏松、消化性溃疡、人格改变及肥胖；环孢菌素的副作用为腹泻、牙龈增生、头痛、溶血性尿毒性综合征、妇女多毛症、高血钾、高血脂、高血压、高尿酸、低血镁、恶心、肾毒性、胰腺炎、麻痹、搔痒、震颤及静脉血栓；他克莫司的副作用为心脏肥大、低胆固醇、腹泻、头痛、高血糖、高血钾、高血压、低血镁、肾毒性、神经毒性、恶心、搔痒及震颤；硫唑嘌呤的副作用为癌症、肝毒性、白细胞减少症、恶心、胰腺炎及呕吐；麦考酚酸酯的副作用为腹泻、浮肿、头痛、高血压、骨髓抑制、恶心、肾毒性及震颤；雷帕米星的副作用为口腔溃疡、关节痛、深静脉血栓、水肿、头痛、高血脂、高血压、间质性肺疾病及凡科尼综合征(全血细胞减少症)等。综上所述，研究开发高效低毒副作用的免疫调节药物是十分必要的。1990年，日本的Fujita等人从冬虫夏草棒囊孢菌的培养基中分离得到化合物ISP-I，发现此分子具有较高的免疫抑制活性。化合物ISP-I曾经作为抗真菌剂也分别从两种真菌Myrioccocum albomyces和Mycelia sterilia的培养基中分离得到，分别称为Myriocin和Thermozymocidin。大鼠异源淋巴腺效应引发的淋巴细胞增殖实验(MLR)和大鼠体内同源效应细胞毒素T淋巴细胞的产生实验(CTL)表明，ISP-I的活性比环孢菌素高10-100 倍。在对ISP-I的结构改造的研究中，Fujita等人又发现FTY720具有比较理想的免疫抑制活性，目前已有很多FTY720的衍生物在文献中被报道，文献见TetsuroFujita等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters) ,5,847(1995) ；Tetsuro Fujita 等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters), 5,1857 (1995) ；Ryoji Hirose 等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters),6,2647 (1996) ；MasatoshiKiuchi 等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters), 8,101 (1998)；Tetsuro Fujita 等人，药物化学杂志(J. Med. Chem.), 39,4451 (1996) ；Masatoshi Kiuchi等人，药物化学杂志(J. Med. Chem. ),43, 2946 (2000)。但是所有上述文献报道的FTY720衍生物均不同于本发明中所涉及的化合物。
发明内容
本发明经过长期研究·已发现后面详述的新的FTY720衍生物具有优良的免疫调节活性，特别是在免疫抑制活性方面表现出优良的药用性质。本发明在以上发现的基础上得以完成。本发明一个方面提供了优良疗效且毒性低的免疫调节剂，如通式(I)化合物及其立体异构体。本发明再一个方面涉及的是药物组合物，其中包括作为活性成分的通式(I)化合物和/或其立体异构体。本发明再一方面涉及的是通式(I)化合物或含有它的药物组合物在预防和/或治疗免疫调节方面的用途。本发明再一方面涉及的是预防和/或治疗免疫系统疾病的方法，其包括将通式(I)化合物或含有它的药物组合物给药于需预防和/或治疗的宿主。本发明涉及的化合物是如通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯
R2
HN"" R3 R4
R0-iW^x^Y'z
R1~~
I其中R选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基、磺酸酯基、_P( = 0) (OR，)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基；R1选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰
基、氣基、横酸酷基；R2选自氢、取代或非取代的C1-8烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；R3选自氢或羟基；M选自O至4的整数；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基，C1-6烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6的酰基、，C1-6酰氧基，C1-6酰胺基，C1-6齒代烷基，C2-6的烯烃；X选自氧原子、硫原子或单键，当X为单键时表示苯基和苯基直接相连；当X选自氧原子、硫原子时；Y选自C0-8的烷基、C1-8的烷氧基，C2_8烯烃、五元或六元的芳基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有I个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，0，S ;当Y选自CO的烷基时，表示Y缺失，即Z直接和苯环相连；当X选自单键时；￥选自五元或六元的芳基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有I个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，0，S ;当Y选自CO的烷基时，表示X缺失，即Y直接和苯环相连；
Z选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，C1-6烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6的酰基、，C1-6酰氧基，C1-6酰胺基，C1-6齒代烷基，C2-6的烯烃。优选的五元芳基选自
权利要求
1.如通式I所示的化合物及其药效学上可接受的盐和酯
2.根据权利要求I的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如通式IA所示
3.根据权利要求I的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如通式IB所示
4.根据权利要求I的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如通式IC所示
5.根据权利要求I的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
6.根据权利要求5的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
7.根据权利要求5的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
8.根据权利要求5的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
9.根据权利要求5的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
10.根据权利要求3的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
11.根据权利要求10的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
12.根据权利要求4的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所
13.根据权利要求12的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
14.根据权利要求12的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，所述的化合物选自如下群组
16.一种药物组合物，其特在在于，含有权利要求1-15中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备免疫调节剂中的应用。
18.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备治疗免疫紊乱、免疫力低下免疫抑制、器官移植后排斥反应和/或自身免疫疾病药物中的应用。
全文摘要
胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途。本发明公开了一类新的如通式(I)所示的免疫调节剂，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为免疫调节药物的用途。这类具有优良疗效且毒性低的化合物，可用于免疫紊乱、免疫抑制方面；并且可用于治疗和/或免疫力低下、器官移植后排斥反应以及自身免疫疾病。
文档编号A61K31/426GK102863345SQ20111018825
公开日2013年1月9日 申请日期2011年7月6日 优先权日2011年7月6日
发明者韩伟娟, 张海婧, 汪小涧, 金晶, 李刚, 张翼, 肖琼, 周婉琪, 陈晓光, 尹大力 申请人:中国医学科学院药物研究所