专利名称：负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束组合物、冻干制剂的制备及应用的制作方法
负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束组合物、 冻干制剂的制备及应用技术领域
本发明属于药物剂型和纳米药物制备技术领域，特别是涉及一种负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束组合物、冻干制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
天然产物埃坡霉素A-FGpothilones A-F)及其衍生物为具有细胞毒作用的十六元环大环内酯类化合物，最早是从Sorangium Cellulosum Stain 90菌株中分离得到。研究表明，埃坡霉素类化合物及其衍生物对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用。其抑制肿瘤多药耐药性方面具有较强的作用，其抗肿瘤作用机制与紫杉醇非常相似，都是作用于细胞有丝分裂中形成的微管，通过与微管结合，稳定微管，抑制其解聚，使细胞分裂中止于G2/M期， 导致最终细胞凋亡。虽然作用位点相似，但它们与微管的结合方式有很多差别。更为重要的是，与紫杉醇相比，埃坡霉素类化合物及其衍生物对于多种机制引起的肿瘤耐药有很好的抑制作用。
临床上，在将埃坡霉素类化合物及其衍生物用于治疗患者疾病之前，必须将其配制成可给予患者的制剂形式。目前，国外多采用主药和可药用溶剂制成注射液或冻干制剂， 其中国专利CN99803672对此有详细描述，或将其制成脂质体如中国专利CN1813721A，或采用则公口服给药形式的口服药用剂型如中国专利CN02806992。
本品药物多属于脂溶性化合物，难溶于水，目前临床上开发此类药物的静脉给药制剂仍多采用Taxol的方式,如Ixabepilone采用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的混合溶液, 或者采用吐温80和乙醇组成的溶液，但是Cremphor EL、吐温80和乙醇在临床上已证明具有强烈的副反应，如超敏反应、溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡。且随剂量增加，毒副作用有增大的趋势。因此极大限制了埃坡霉素类化合物和其衍生物的临床应用。
因此，如何能够解决坡霉素类化合物或其衍生物在水中溶解度，使其在临床应用时方便、安全、有效，引起许多人的注意。例如，CN1969827A, CN19657916A, CN1969816A, CN1969817A, CN1969819A, CN1969820A, CN101040844A, CN101396340A, CN101396342A, CN101433520A列举了多个缓释制剂的制备方法，尤其其中也利用了两亲嵌段共聚物做为载体，但其疏水嵌段如聚乳酸分子量峰值为10000-30000，30000-60000, 60000-100000或100000-150000 ;聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为 50-95 50-50，分子量峰值为 10000-30000、30000-60000，60000-100000 或 100000-150000 ;其载体材料由于分子量太大，水溶性很差，即便其通过各种其所列工艺制备出的微球粒径仍在10-300um，其制备过程用到毒性较大的有机溶媒二氯甲烷，制备工艺繁琐，而制备出的产品效果较差，无法实现静脉给药，其实用性及临床安全性都有很大问题。
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种负载埃坡霉素类化合物或及其衍生物聚合物胶束型组合物的新剂型，用于降低毒副作用；并提高其在靶器官的药物浓度，以期更好的发挥疗效。
本发明用于负载埃坡霉素类化合物及其衍生物聚合物胶束组合物为缓释纳米胶束制剂，它是由生物可降解的高分子材料与埃坡霉素类化合物或及其衍生物制成的缓释纳米胶束制剂。该制剂系统可有效地控制药物缓慢释放，而其中生物可降解的高分子材料则可自行降解，所形成的纳米胶束粒径在10nm-600nm之间，根据EPR效应，埃坡霉素类化合物及其衍生物类抗肿瘤药物可以有效穿透肿瘤缺损的内皮细胞进入肿瘤组织，并由于清除障碍而高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果。
根据本发明的一个方面，提供一种可负载埃坡霉素类化合物或及其衍生物的聚合物胶束组合物，其包括可生物降解的亲水性聚乙二醇组份和疏水性可生物降解组份的嵌段共聚物组成的聚合物胶束药物载体、以及被物理性地捕集在所述聚合物胶束药物载体中的坡霉素类化合物或其衍生物，其中所述疏水性组份是选自以下组中的可生物降解的聚合物聚乳酸、聚(ε-己内酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸_乙醇酸)、以及它们的混合物。其中所述埃坡霉素类化合物及其衍生物的主体结构均含有如下十六元环
权利要求
1.一种可负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束型组合物，其包括由具有亲水性组份和疏水性可生物降解组份的嵌段共聚物组成的聚合物胶束药物载体，其中所述亲水性组份是聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，疏水性组份是选自以下组中的可生物降解的聚合物聚乳酸、聚(ε -己内酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸_乙醇酸)、以及它们的混合物。
2.权利要求I所述的负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束型组合物，其中所述埃坡霉素类化合物或其衍生物的主体结构均含有如下十六元环结构
3.权利要求2所述的埃坡霉素A-F及其相关衍生物，其中优选埃坡霉素Α、埃坡霉素B(patupilone)、埃坡霉素B半合成类似物(Ixabepilone)、K0S-1584、沙戈匹隆 (sagopilone)等。
4.权利要求I所述的负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束型组合物，其中所述含有亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)的两亲嵌段共聚物是A-B、A-B-A或B-A-B型嵌段共聚物，两亲嵌段共聚物的亲水性组份和疏水性组份的重均分子量分别是2000-3400道尔顿和500-4000道尔顿。
5.如权利要求I所述的聚合物胶束型药物组合物，其中所述水溶性两亲嵌段共聚物的疏水性组份是聚乳酸、聚(ε -己内酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸_乙醇酸)、以及它们的混合物， 优选聚乳酸和聚(ε-己内酯)。
6.如权利要求I所述的负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束型组合物，其中所述水溶性两亲嵌段共聚物的亲水性组份和疏水性组份的重均分子量之比在 I O. 25-1 I. 5 的范围内。
7.如权利要求I所述的负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束型组合物，其中所述共聚物胶束组合物是进一步采用冻干技术制成的冻干组合物。
8.权利要求I所述的负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束型组合物，其特征在于它是可由下述方法的任何一种制备方法一a、将聚合物和埃坡霉素类化合物或其衍生物溶于有机溶剂，得到澄清溶液A；b、除去澄清溶液A的有机溶剂，得到凝胶B;C、往凝胶B注入水，使其呈澄清透明状，过滤，即得胶束C ；d、将胶束溶液C进行预冻，然后按照冷冻干燥处理方法制成冻干制剂D ；方法二、a、将聚合物和埃坡霉素类化合物或其衍生物溶于叔丁醇或与其它溶剂的混合物，得到澄清溶液E ；b、将溶液E进行预冻，然后按照冷冻干燥处理方法制成冻干制剂F；
9.根据权利要求1-9所述的负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束型组合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇、丙二醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮、三氟乙醇或六氟异丙醇中的一种或几种的混合溶剂；有机溶剂优选叔丁醇以及制药上许可使用的乙醇。
10.权利要求1-10任一项所述的负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束型组合物在制备治疗癌症、肿瘤、卡波西肉瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的失调的组织或细胞增生以及任何其他对埃坡霉素类化合物反应的疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种负载埃坡霉素类化合物或其衍生物的聚合物胶束组合物、冻干制剂及其制备方法和应用。其中所述的埃坡霉素类化合物或其衍生物为具有细胞毒作用的十六元大环内酯类化合物，其中所述亲水嵌段选自聚乙二醇；疏水性嵌段选自聚乳酸、聚(ε-己内酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、以及它们的混合物。通过简单方法，埃坡霉素类化合物或其衍生物可容易包裹到该聚合物胶束中，得到更具有治疗效果的药物组合物。
文档编号A61K31/427GK102935062SQ20111023410
公开日2013年2月20日 申请日期2011年8月16日 优先权日2011年8月16日
发明者王成 申请人:王成