专利名称：一种喜树碱及其衍生物的多价peg修饰物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及喜树碱及其衍生物的多价PEG的耦合物，及其在制备抗肿瘤等相关作用药物中的用途。
背景技术：
喜树碱(Comptothecin, CPT)是从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中分离得到的一种天然产物，是唯一一类有选择性抑制DNA拓扑异构酶I (Topo I)作用的植物抗癌药物。自从Wal 1等在1966年报道了这个化合物之后，70年代初即由于其优异的抗癌活性被引入临床，但因其药物本身的特性使其临床应用受到极大限制。首先喜树碱水溶性和脂溶性都很差，上世纪70年代曾将其制成水溶性的钠盐，后因临床疗效低、毒性大而终止；其次，喜树碱及其衍生物的内酯环很不稳定，在体内容易开环分解为羧酸形式，与血浆白蛋白结合后进一步驱动开环，极大影响生物利用度。目前上市的喜树碱衍生物，如伊立替康(Irinotecan，CP-ll)、拓扑替康(Topotacan)和10_羟基喜树碱等也未能完全克服上述两方面问题。但由于抑制肿瘤细胞拓扑异构酶I的独特作用机制，因此喜树碱及其衍生物仍然是抗肿瘤药物开发的重点，尤其是水溶性好、代谢稳定的喜树碱衍生物引起了广泛的关注。聚乙二醇是一类生物相容性优良、水溶性极好，已成功应用于蛋白、多肽以及小分子药物修饰的人工合成共分子。偶联聚乙二醇的喜树碱或其衍生物，除水溶性以及内酯环稳定性得到极大改善外，更重要的是还达到一种称为“被动靶向”(Passive targeting)给药的目的。美国Nektar therapeutics公司发明的多臂PEG修饰伊立替康(NKTR-102，US 2009/0074704)证明了上述效果，目前已获得FDA批准为卵巢癌治疗的孤儿药。但目前PEG修饰的结构选择上，多采用单功能或双功能线性分子，实际上，这类传统的修饰剂适用于蛋白、多肽药物的修饰，而用于小分子药物的修饰时，明显的缺点在于有效载药小，无效分子的比例高。因此发展多价，即多功能PEG分子修饰喜树碱或其衍生物仍然存在必要。
发明内容
本发明人经研究现已发现喜树碱及其衍生物尤其是伊立替康经多价聚乙二醇共价修饰后，和现有技术相比活性保持相当，毒副作用降低，且显著增加其水溶性及稳定性， 延长了其在体内的半衰期。本发明的目的在于提供一类靶向好，高效、低毒的喜树碱及其衍生物的多价聚乙二醇修饰物。本发明的第二个目的在于提供上述修饰物的制备方法。本发明的第三个目的在于将这类修饰物方便地用于各种药物制剂的制造，更有效地应用于肿瘤患者的治疗。具体地说，本发明通过如下技术方案而实施
本发明提供了通式(I)的喜树碱及其衍生物的多价聚乙二醇修饰物
权利要求
1.通式(I)的喜树碱类化合物的多价聚乙二醇修饰物，
2.根据权利要求1所述聚乙二醇修饰物，其中X为胺基(-NH)；Y选自L-赖氨酸，L-鸟氨酸，2，3- 二胺基丙酸，2,4- 二胺基丁酸； η禾口 m选自1、2、或3 ； r和t选自1、2、或3。
3.根据权利要求1所述聚乙二醇修饰物，其中酯化位点为20位羟基。
4.根据权利要求1所述聚乙二醇修饰物，其中Y为L-赖氨酸。
5.根据权利要求1所述聚乙二醇修饰物，其中η和m为1或2。
6.根据权利要求1所述聚乙二醇修饰物，其中r和t为2或3。
7.根据权利要求1所述聚乙二醇修饰物，为通式(III)的化合物
8.根据权利要求7所述聚乙二醇修饰物，为通式(IV)的化合物
9.根据权利要求8所述聚乙二醇修饰物，选自以下化合物 化合物 1 :[ (Irinotecan-O-CO-CH2CH2-CO-) 2-Lys-]2-PEG20k ； 化合物 2 :[ (Camptothecin-O-CO-CH2CH2-CO-) 2-Lys-]2-PEG2(lk。
10.权利要求1所述聚乙二醇修饰物的制备方法，包括下述步骤(1)提供如式(II)所示母体化合物，其羟基与酸酐反应，通过连接臂引出游离羧基；提供多价聚乙二醇修饰剂；(2)将步骤(1)选好的两种物质置于惰性溶剂中，在偶联剂和有机碱催化作用下，羧基和胺基进行偶联反应。
11.权利要求1至9任一权利要求所述的聚乙二醇修饰物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的一种喜树碱及其衍生物的多价PEG修饰物及其用途，式中POLY表示聚乙二醇(PEG)残基，分子量为200至100000Da；X表示氨基或氧；Y表示含有双氨基的氨基酸结构化合物，其羧基与X成酰胺键或酯键，向远端引出多胺基功能基；n和m表示Y的聚合度，为1至12的任一整数，r和t表示连接臂亚甲基的个数，为1至12的任一整数，D为喜树碱类化合物被酯化后的残基。
文档编号A61K31/496GK102336904SQ20111030219
公开日2012年2月1日 申请日期2011年9月29日 优先权日2011年9月29日
发明者余晓军, 冯思良, 刘克良, 张祖兵, 李晋峰, 杨强, 梁远军, 贾启燕 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所, 成都一平医药科技发展有限公司