专利名称：甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物及其作为抗菌药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物，该化合物的制备方法，以及该化合物作为抗菌药物的用途；特别地，该化合物作为抗细菌和抗真菌药物的用途；特别地，所述细菌为致人、畜感染的细菌，所述真菌为致人、畜感染的真菌，或植物病原真菌，本发明属于医药技术和农业技术领域。
背景技术：
苯并咪唑酮是咪唑环上2位碳原子的氧化衍生物，在染料工业中作为中间体具有非常广泛的用途(Jolanta S. et al. Dyes and pigments. 2001，15-27)。除此之外，苯并咪唑酮衍生物也具有明显的药理活性，作为临床用药普遍应用，如第二代抗组胺药物奥沙米特就属于苯并咪唑酮衍生物(Iwamoto K.，et al. Arzneimittel-forschung-drug Research. 2001,51 :971-976.)。最近欧洲专利公布了一个新型的磷酸二酯酶抑制剂，在临床上对多种心血管疾病具有很好的疗效，其有效成分就是苯并咪唑酮衍生物，其中N1位引入取代吡啶衍生物，N3位则引入烷基、芳基、杂环以及芳杂环等多种取代基(European patent. EP 1 958 947 Al)。英国科学家发现苯并咪唑酮在N3引入苯氧丙基哌啶后得到的一系列衍生物是新型阿片受体(NOP)激动剂，由于基于传统阿片受体的药物如吗啡等具有较大的副作用，因此该受体自1994年被发现后即引起了药物学家的极大兴趣，而这类苯并咪唑酮衍生物则表现出了开发成新型止痛药物的极大潜力(Ronald Palin et al. . Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2007，15 :1828-1847.)。意大利药物学家在苯并咪唑酮的m引入取代芳基以后发现其表现出了较好的抗艾滋活性，其主要作用机理是抑制非核苷逆转录酶的活性(Anna-Maria Monforte et al. Bioorganic Medicinal Chemistry. 2008，16 :7429-7435.)。但值得注意的是，有关苯并咪唑酮衍生物抗细菌活性方面的研究报道很少。申请人在抗菌活性化合物的筛选中发现，在苯并咪唑酮N3位引入甲基丙烯酰基后，所得衍生物表现出极高的抗细菌活性。这一发现提供了一种具有全新分子骨架的抗细菌化合物，可望开发成一类新型抗细菌药物。同时，有关苯并咪唑酮衍生物抗真菌活性方面的研究报道也较少，申请人在抗菌活性化合物的筛选中发现，本申请的化合物对部分医用或农用真菌表现出良好的抗菌活性。本发明公开了甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物、其制备方法及其作为抗菌药物的用途。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗细菌作用的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物、 其制备方法及其作为抗菌药物的用途；特别地，该化合物作为抗细菌和抗真菌药物的用途。本发明提供的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物具有如下通式(I)所示结构，
权利要求
1. 一种甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮化合物，其具有如下通式(I)所示结构，
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，在通式(I)中，R代表氢，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，2-氰乙基，苯甲基，2-氟乙基， 2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基，2-乙氧乙基，2-乙氧丙基， 2-乙氧异丙基，苯基，或由选自下列的1 3个取代基任选取代的苯基氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙烷基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯乙氧基，2-氯丙氧基，羧基，硝基，氰基；Y代表氢，或选自下列的1 4个取代基氟，氯，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基； 其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基； 或者Y代表
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，在通式(I)中，R代表氢，丙烯基，异丙烯基，苯甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基，2-乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧异丙基； Y代表
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，在通式(I)中，R代表氢，丙烯基，异丙烯基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基； Y代表
5.制备权利要求1化合物的方法，其特征在于，通式(I)化合物可以根据如下合成路线来进行制备合成路线一当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y为氢， 或选自下列的1 4个取代基卤素，C1 C8烷基，C3 C8环烷基，C1 C4卤代烷基，且其它基团如权利要求1的通式(I)所定义时，可以采用如下图所示的合成路线制备本申请所要保护的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物
6.权利要求1-4任一所述化合物抑制细菌的用途，其中所述细菌为革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌。
7.根据权利要求6的用途，所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌(Maphyloccocus aureus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、赌状芽孢杆菌(Bacillus cereus)；革兰氏阴性细菌为大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌 (Pseudomonas aeruginosa) >M^1J^JP^fllif (Salmonella 已rizonae)。
8.权利要求1-4任一所述化合物用于制备治疗和/或预防由下述细菌感染所造成的人/畜疾病药物的用途金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、枯草杆菌、蜡状芽孢杆菌；革兰氏阴性细菌为大肠杆菌、绿脓杆菌、亚利桑那沙门菌。
9.根据权利要求8的用途，所述化合物可以加工成粉针剂、片剂、胶囊剂或其它适宜剂型。
10.权利要求1-4任一所述化合物抑制真菌的用途，其中所述真菌为红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum)、白念珠菌(Monilia albican)、犬小抱子菌(Microsporum canis) 和马拉色菌属(Malassezia)。
11.权利要求1-4任一所述化合物用于制备治疗和/或预防由下述真菌感染所造成的人/畜皮肤病药物的用途红色毛癣菌、白念珠菌、犬小孢子菌和马拉色菌。
12.根据权利要求11的用途，所述化合物可以加工成软膏剂、乳剂、粉剂或其它适宜剂型。
13.权利要求1-4任一所述化合物用于防治由下列植物病原真菌所引起的植物病害的用途 灰霉病菌(Botrytis cinerea)，黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)，小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)，苹果炭疽病菌(Glomerella cingulata)，棉花枯萎病菌 (Fusarium oxysporium)禾口马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)。
14.根据权利要求13的用途，所述化合物可以加工成乳油、水乳剂、微乳剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、悬浮剂，或其它适宜剂型。
全文摘要
本发明公开了一类新的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物，该化合物的制备方法，以及该化合物作为抗菌药物的用途。该化合物具有如下通式(I)所示结构，式中R和Y具有如说明书所述的含义。
文档编号A61P31/10GK102503896SQ20111032673
公开日2012年6月20日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者吴文君, 姬志勤, 魏少鹏 申请人:西北农林科技大学